WPŁYW FITOESTROGENÓW POKARMOWYCH NA ORGANIZM CZŁOWIEKA

Transkrypt

1 BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. XLI, 2008, 4, str Anna Prescha, Jadwiga Biernat WPŁYW FITOESTROGENÓW POKARMOWYCH NA ORGANIZM CZŁOWIEKA CZ. II. PRZECIWDZIAŁANIE SKUTKOM MENOPAUZY ORAZ DZIAŁANIE PRZECIWNOWOTWOROWE Katedra i Zakład Bromatologii i Dietetyki Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: prof. dr hab. J. Biernat Hasła kluczowe: fitoestrogeny, menopauza, osteoporoza, chemoprewencja. Key words: phytoestrogens, menopause, osteoporosis, chemoprevention. Dzięki słabej aktywności estrogenowej i antyestrogenowej, fitoestrogeny mogą odgrywać korzystną rolę w łagodzeniu objawów menopauzy i w prewencji nowotworów hormonozależnych. Związki te, są również inhibitorami enzymów syntezy estrogenów: aromatazy, 5-α-reduktazy i dehydrogenazy 17-β-hydroksysteroidowej, a ponadto mogą stymulować syntezę białka wiążącego hormony płciowe (SHBG), które w połączeniu z estrogenem pozbawia go aktywności biologicznej (1). Fitoestrogeny mają wpływ na aktywność wielu innych białek zaangażowanych w różne procesy życiowe. Ważne dla biologicznego efektu fitoestrogenów jest także ich działanie przeciwutleniające (2). SKUTECZNOŚĆ FITOESTROGENÓW W ŁAGODZENIU OBJAWÓW MENOPAUZY Opublikowano dotychczas wiele doniesień na temat korzyści, jakie może przynosić stosowanie preparatów fitoestrogenowych w łagodzeniu neurowegetatywnych objawów menopauzy. Uderzenia gorąca są najczęściej występującą dolegliwością okresu około menopauzalnego. Występują u 70 85% kobiet w Europie i Ameryce, natomiast wśród Azjatek mniej niż 20% uskarża się na te objawy (3). Badania prospektywne Nagata i współpr. (4) potwierdziły ujemną korelację pomiędzy spożyciem produktów sojowych, a występowaniem uderzeń gorąca w populacji Japonek w okresie pomenopauzalnym. Sugeruje się, że u podstaw działania zmniejszającego objawy naczynioruchowe leży wiązanie się fitoestrogenów z receptorami estrogenowymi beta neuronów podwzgórza i hamowanie wydzielania hormonu luteinizującego odpowiedzialnego m.in. za uderzenia gorąca, a ponadto wpływ na metabolizm monoamin (5). Stwierdzono, że przyjmowanie fitoestrogenów w dużych dawkach: mg/dzień prowadzi do redukcji objawów naczynioruchowych, choć skuteczność tych związków jest ok. połowę mniejsza w porównaniu do hormonalnej terapii zastępczej (6). Systematyczny przegląd wyników badań wpływu spożywania izoflawonów z dietą przez Huntleya i Ernsta (7) wykazał, że dieta z dużym udziałem

2 942 A. Prescha, J. Biernat Nr 4 produktów sojowych może przynosić pewne korzyści w zmniejszeniu zaburzeń naczynioruchowych, natomiast Krebs i współpr. (8) nie znajdują związku między spożyciem izolowanych izoflawonów pochodzących z różnych źródeł, a dolegliwościami wypadowymi menopauzy. Przeprowadzona przez Tempfera i współpr. (9) metaanaliza wyników badań dotyczących korelacji pomiędzy spożyciem izoflawonów przez kobiety po menopauzie, a nasileniem objawów naczynioruchowych wskazała, że stosowanie izoflawonów jest skuteczne tylko w wybranych populacjach. Należą do nich kobiety we wczesnym, naturalnie występującym okresie pomenopauzalnym, które nie doświadczają silnych objawów naczynioruchowych. Fitoestrogenom przypisuje się również działanie hamujące zmiany zanikowe nabłonka wyścielającego narząd rodny, nie zostało ono jednak dostatecznie potwierdzone (6). FITOESTROGENY A OSTEOPOROZA Receptory estrogenowe α biorą udział w dojrzewaniu kości zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, jednak to receptory β odgrywają ważną rolę w utrzymaniu masy kostnej u kobiet w okresie menopauzy (10). Powinowactwo fitoestrogenów do receptorów β, a także modulacja receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR) może więc być podstawą ochronnego działania izoflawonów w utrzymaniu gęstości kości u kobiet po menopauzie. Fitoestrogeny, zarówno izoflawony, jak i enterolignany, mają zdolność aktywowania komórek osteoprogenitorowych i osteoblastów w niskich dawkach, natomiast wysokie dawki działają hamująco. Formowanie się osteoklastów ulega zahamowaniu pod wpływem fitoestrogenów, niezależnie od ich dawki (11). Związki te, mogą ponadto wpływać na metabolizm tkanki kostnej przez stymulację syntezy witaminy D w komórkach pozanerkowych (12). W krótkotrwających badaniach Pottera i współpr. (13) i Alekela i współpr. (14) wykazano, że spożywanie białka sojowego przez kobiety w okresie około- i pomenopauzalnym powodowało ograniczenie ubytku masy kostnej głównie w obrębie kręgosłupa lędźwiowego, co sugerowało silniejsze działanie izoflawonów na kości beleczkowe niż korowe. Dotychczas przeprowadzono niewiele badań trwających powyżej 1 roku, które mogłyby w większym stopniu wyjaśnić wpływ fitoestrogenów na status mineralny kości. Wyniki randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano wpływ stosowania przez 24 miesiące genisteiny w dawce 54 mg/dzień na metabolizm kości u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono osteopenię wykazały, że oprócz zwiększonej gęstości kości kręgosłupa oraz szyjki kości udowej u kobiet przyjmujących genisteinę następuje również poprawa biochemicznych wskaźników procesu formowania i resorpcji tkanki kostnej (15). W 4,5-letnim prospektywnym badaniu obejmującym ok Chinek w wieku pomenopauzalnym stwierdzono istotną ujemną korelację pomiędzy częstością złamań kości, a spożyciem produktów sojowych (16). Wzbogacanie diety w produkty sojowe wydaje się korzystne w profilaktyce osteoporozy. Wykazano bowiem, że spożywanie dużych ilości białka zwierzęcego prowadzi do zwiększenia wydalania wapnia z moczem, natomiast zastąpienie go białkiem sojowym ogranicza wydalanie tego pierwiastka nawet o 50%. Przyczyną tego jest słabsze działanie kwasotwórcze

3 Nr 4 Fitoestrogeny pokarmowe. Cz. II. 943 białka soi związane z mniejszą zawartością aminokwasów siarkowych w porównaniu do białek mięśni zwierząt (17). W badaniach z udziałem zdrowych kobiet obserwowano obniżoną biodostępność wapnia z pożywienia zawierającego białko sojowe w porównaniu do diety zawierającej białko mięsa; dlatego przy wzbogacaniu diety w produkty sojowe powinno się pamiętać o odpowiedniej podaży wapnia oraz witaminy D (18). ROLA FITOSTROGENÓW W REDUKCJI RYZYKA CHORÓB SERCOWO-NACZYNIOWYCH Zmniejszenie poziomu estrogenów u kobiet po menopauzie pociąga za sobą zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Estrogen wpływa korzystnie na układ naczyniowy bezpośrednio przez rozlokowane w tkance naczyń receptory estrogenowe lub pośrednio przez regulację profilu lipidowego krwi (19). Kilka randomizowanych badań klinicznych potwierdza skuteczność hormonalnej terapii zastępczej w przeciwdziałaniu incydentom CVD (20). Przeprowadzono jednak badanie obejmujące dużą liczbę kobiet, które ujawniło, że w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej ryzyko CVD nie maleje, a rośnie i nie zmienia się nawet po 5 latach stosowania (21). Zaobserwowano korzystne działanie na profil lipidowy produktów spożywczych zawierających soję, natomiast ekstrakty izoflawonów nie wykazują takiego działania (22). Wydaje się, że efekt hipocholesterolemiczny wywiera białko sojowe, zaś izoflawony mogą korzystnie wpływać raczej na śródbłonek naczyń krwionośnych. W badaniach in vitro i z udziałem szczurów ze spontanicznie występującym nadciśnieniem wykazano, że genisteina zwiększa ekspresję genu syntazy śródbłonkowego NO, odpowiedzialnego za rozszerzanie naczyń (23). W badaniach populacyjnych przeprowadzonych w Holandii z udziałem kobiet po menopauzie stwierdzono mniejszą częstość występowania nadciśnienia w przypadku spożywania nawet umiarkowanych ilości fitoestrogenów, jednak nie izoflawonów, lecz lignanów (24). Wykazano, że fitoestrogeny w przeciwieństwie do estrogenów, działają przeciwzakrzepowo (25). Piśmiennictwo dostarcza coraz więcej informacji dotyczących współzależności między spożyciem izoflawonów, a nowszymi markerami biologicznymi CVD takimi, jak: czynniki prozapalne, koagulacyjne i fibrynolityczne, a także wskaźniki oksydacji lipoprotein LDL i stężenie lp(a). Wyniki tych badań są zachęcające. Wykazano także spadek poziomu endoteliny-1 w przypadku stosowania preparatów izolowanych fitoestrogenów (6). DZIAŁANIE FITOESTROGENÓW NA OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY Wykazano korzystny wpływ fitoestrogenów na funkcje poznawcze u kobiet po menopauzie. Zaobserwowano, że stosowanie preparatów izoflawonów poprawiało sprawność pracy mózgu kobiet po menopauzie. Duffy i współpr. (26) w badaniu kontrolowanym placebo wykazali poprawę pamięci, koncentracji i zdolności do planowania u kobiet po menopauzie, przyjmujących izoflawony z soi. U uczestniczek badania nie obserwowano złagodzenia innych dolegliwości związanych z meno-

4 944 A. Prescha, J. Biernat Nr 4 pauzą, takich jak bezsenność, zmienność nastroju, co potwierdza przypuszczenia, że działanie izoflawonów może dotyczyć funkcji płata czołowego mózgu, a sprawniejsze funkcjonowanie OUN nie wynika z ogólnej poprawy jakości życia. Ostatnio zaprezentowane badania z udziałem kobiet w wieku lat wykazały dodatnią korelację pomiędzy spożyciem lignanów w badanej grupie a zdolnością do zapamiętywania, przetwarzania informacji i podejmowania decyzji (27). FITOESTROGENY A CUKRZYCA Wyniki randomizowanych badań sugerują, że spożywanie izoflawonów może wpływać korzystnie na przebieg cukrzycy typu II u kobiet w okresie pomenopauzalnym (6). Stwierdzono m.in., że przyjmowanie dużej dawki izolowanej genisteiny (54 mg/dzień) powoduje zwiększenie tolerancji glukozy i słabszą insulinooporność u kobiet po menopauzie (28). Na podstawie dostępnych danych klinicznych wydaje się, że stosowanie umiarkowanych ilości izoflawonów i lignanów z naturalnych źródeł (produkty sojowe, pieczywo pełnoziarniste, warzywa) ma korzystny wpływ zarówno na glikemię, glikozylację białek i wrażliwość tkanek na insulinę, jak i na profil lipidowy krwi u chorych na cukrzycę w wieku pomenopauzalnym (29). PRZECIWNOWOTWOROWE DZIAŁANIE FITOESTROGENÓW Przeciwnowotworowe właściwości fitoestrogenów tłumaczy się przede wszystkim ich powinowactwem do receptorów estrogenowych β, wykazujących działanie antyproliferacyjne. Związki te posiadają właściwości przeciwutleniające i hamujące angiogenezę. Lignany, a w mniejszym stopniu także izoflawony hamują aktywność aromatazy i innych enzymów syntezy hormonów steroidowych, prowadząc do obniżenia syntezy estrogenów, a przez to do zahamowania rozwoju nowotworu estrogenozależnego. Fitoestrogeny mogą hamować kancerogenezę przez nasilenie apoptozy komórek nowotworowych, hamowanie transdukcji sygnałów wewnątrzkomórkowych i blokowanie translokacji czynnika NF kappa-β do jądra komórkowego (1, 30). Rak gruczołu sutkowego Badania epidemiologiczne w krajach azjatyckich (Singapur, Japonia i Chiny) i w społeczności Azjatek mieszkających w Ameryce wykazały odwrotną korelację pomiędzy spożyciem izoflawonów, a ryzykiem raka gruczołu sutkowego u kobiet w okresie przed- i pomenopauzalnym (6). Udział estrogenów w etiologii raka piersi został dobrze udokumentowany. Estrogeny wywołują efekt karcinogenny przez mechanizmy zależne od receptorów estrogenowych, ale także przez genotoksyczne produkty metabolizmu estrogenów (31). Stwierdzono, że wysokie spożycie fitoestrogenów koreluje ujemnie ze stężeniem estrogenów w surowicy. Stężenie estradiolu w surowicy Azjatek jest ok. 40% niższe w porównaniu do kobiet rasy kaukaskiej (32). Opublikowane ostatnio wyniki 2 równoległych metaanaliz dotyczących wpływu spożycia izoflawonów na ryzyko raka sutka w populacji Azjatek i kobiet z krajów zachodnich wykazały, że dostarczanie 10 mg izoflawonów z dietą mieszkanek Azji wiąże się z redukcją ryzyka raka gruczołu piersiowego o 12%, zaś ilości

5 Nr 4 Fitoestrogeny pokarmowe. Cz. II. 945 powyżej 20 mg/dzień, odpowiadające ok. 20 g białka sojowego, zmniejszają ryzyko o 29%. W przypadku mieszkanek Zachodu spożycie tych związków było ogólnie niskie (<1 mg/dzień) i nie korelowało ze zmniejszeniem się ryzyka nowotworu sutka (33). Modyfikację ryzyka rozwoju nowotworu sutka za pomocą suplementów izoflawonów u kobiet z krajów zachodnich w okresie pre- i pomenopauzalnym oceniono w kilku badaniach interwencyjnych (34). Wyniki tych badań nie potwierdziły jednak skuteczności takiej suplementacji. W ocenie chemoprewencyjnego działania wysokich dawek izoflawonów należy zwrócić uwagę na to, że mieszkanki Azji zwyczajowo spożywają produkty sojowe w dużych ilościach od wczesnego dzieciństwa, natomiast suplementacja izoflawonami lub wzrost spożycia białka sojowego w prewencji raka gruczołu sutkowego u Europejek czy Amerykanek następuje dopiero w wieku dojrzałym. O tym, że wczesna ekspozycja na działanie fitoestrogenów może mieć istotny wpływ na ryzyko wystąpienia raka sutka w wieku około i pomenopauzalnym świadczą wyniki badań kliniczno-kontrolnych przeprowadzonych w grupie Azjatek, a także mieszkanek Kanady. Zaobserwowano w nich ujemną korelację pomiędzy ryzykiem tego nowotworu a spożywaniem fitoestrogenów z dietą w wieku młodzieńczym (35, 36). W ostatnio opublikowanym badaniu sposobu żywienia mieszkanek Kanady z wykorzystaniem bazy danych Ontario dotyczącej zawartości fitoestrogenów w żywności wykazano, że spożycie lignanów ujemnie koreluje z ryzykiem raka sutka, statystycznie istotnie jedynie w przypadku kobiet o BMI >25. Całkowite pobranie fitoestrogenów z żywnością również ujemnie korelowało z ryzykiem tego nowotworu, ale tylko u kobiet z nadwagą i otyłością, które nie weszły jeszcze w okres menopauzy (37). W prospektywnym badaniu ponad 50 tysięcy mieszkanek Szwecji po menopauzie wykazano obniżenie o 17% ryzyka rozwoju nowotworu piersi u kobiet spożywających większe ilości lignanów z dietą, silniejsza korelacja występowała w grupie osób stosujących hormonalną terapię zastępczą (38). W badaniach nad skutecznością izoflawonów w prewencji i leczeniu raka sutka powinno się uwzględniać fakt, iż tylko u części populacji następuje synteza aktywnego metabolitu daidzeiny ekwolu. Obserwowano bowiem w badaniach z udziałem kobiet po menopauzie, iż zmniejszenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego już po krótkim okresie spożywania produktów sojowych było istotne statystycznie tylko u osób, które produkują ekwol (39). W ocenie aktywności fitoestrogenów ważną rolę odgrywa również polimorfizm genów kodujących białka SHBG, których wzrost poziomu jest uważany za jeden z mechanizmów odpowiedzialnych za redukcję ryzyka raka piersi przez fitoestrogeny (1). Istotna w ocenie skuteczności izoflawonów i lignanów w prewencji raka sutka może być również obecność receptorów estrogenowych alfa (ERα) i progesteronowych (PR) w tkance raka. W prospektywnym badaniu Touillaud i współpr. (40) stwierdzono, że wysoka ekspozycja na lignany dostarczane z dietą istotnie zmniejsza ryzyko raka gruczołu sutkowego u Francuzek będących w okresie pomenopauzalnym, ale to działanie dotyczyło jedynie raka ERα/PR pozytywnego. Rezultat tych badań wydaje się niezwykle istotny, gdyż nowotwór piersi wykazujący aktywność obu typów receptorów jest wykrywany coraz częściej w populacjach krajów zachodnich. Olsen i współpr. (41) wykazali natomiast odwrotną korelację pomiędzy stężeniem eneterolaktonu w surowicy a ryzykiem raka piersi tylko ERαnegatywnego, w badaniu tym pominięto jednak ocenę receptora PR.

6 946 A. Prescha, J. Biernat Nr 4 W świetle prezentowanych wyników niepokojące mogą się wydawać doniesienia o stymulującym rozrost nowotworu działaniu fitoestrogenów obserwowane zarówno w nowotworowych liniach komórkowych, jak i u zwierząt z indukowanym rakiem gruczołu sutkowego. Zauważono, że działanie fitoestrogenów (genisteiny) w czasie ekspozycji na czynnik karcinogenny lub w czasie, gdy proces nowotworzenia osiągnął etap wykrywalnego guza nie hamuje rozwoju raka, może natomiast przedłużać okres jego utajenia. Allred i współpr. (42) zaobserwowali, że stymulowany genisteiną rozrost nowotworu gruczołu sutkowego u myszy wykazywał znaczne patomorfologiczne podobieństwo do nowotworu wykrywanego u kobiet. W kolejnym badaniu wykonanym na modelu zwierzęcym Allred i współpr. (43) stwierdzili, że aktywność wobec nowotworu różnych produktów sojowych zależy od ich składu i stosunku izoflawonów do białka sojowego. Najkorzystniejsze wydaje się stosowanie produktów z mąki sojowej lub całego ziarna soi w przypadku kobiet z wykrytym nowotworem sutka, natomiast ostrożnie należy podchodzić do przyjmowania dużych dawek izoflawonów w oczyszczonej formie. Kancerogenne właściwości izoflawonów ujawniają się bowiem wówczas, gdy osiągają one wysokie stężenia potrzebne do aktywacji pro-proliferacyjnie działających receptorów ERα. Rak endometrium i prostaty Nieliczne badania epidemiologiczne oraz kliniczno-kontrolne wskazują, że fitoestrogeny mogą wywierać działanie zapobiegające rozwojowi raka prostaty i endometrium. Działanie to nie zostało w pełni potwierdzone w badaniach o charakterze prospektywnym. W przypadku raka prostaty wydaje się, że chemoprewencyjne skutki spożywania fitoestrogenów z dietą zależą w pewnym stopniu od zmienności genetycznej dotyczącej receptora estrogenowego β (45). PODSUMOWANIE Przypisywane fitoestrogenom korzyści zdrowotne związane z modulowaniem receptorów estrogenowych w organizmie człowieka nie zostały dotychczas jednoznacznie udowodnione w badaniach klinicznych oraz epidemiologicznych. Dostępne wyniki badań wskazują, że związki te mogą być skuteczne w zapobieganiu osteoporozie i cukrzycy typu 2. u kobiet po menopauzie. Fitoestrogeny wydają się również pomocne w łagodzeniu objawów naczynioruchowych towarzyszących klimakterium oraz w łagodzeniu nadciśnienia przez wpływ na funkcje śródbłonka. Stosowanie od wieku młodzieńczego diety bogatej w fitoestrogeny może chronić kobiety przed rozwojem raka gruczołu sutkowego. Badania z ostatnich lat wskazują na istotny wpływ zmienności genetycznej w redukcji ryzyka m.in. chorób nowotworowych i sercowo-naczyniowych pod wpływem czynników żywieniowych, w tym także fitoestrogenów. Wyjaśnienie nutrigenetycznych efektów działania fitoestrogenów mogłoby pomóc w wyjaśnieniu wielu rozbieżności dotyczących skuteczności tych związków. Ze względu na to, że wiele ze zidentyfikowanych fitoestrogenów wykazuje w określonych warunkach in vitro właściwości genotoksyczne i promujące apoptozę, niezbędne są również badania zależności pomiędzy dawką i czasem ekspozycji a efektami biologicznymi tych związków (45).

7 Nr 4 Fitoestrogeny pokarmowe. Cz. II. 947 A. Prescha, J. Biernat THE INFLUENCE OF FOOD PHYTOESTROGENS ON HUMAN ORGANISM. PART. II. THE IMPROVEMENT OF MENOPAUSAL AILMENTS AND ANTICANCER EFFECTS OF PHYTOESTROGENS PIŚMIENNICTWO 1. Mense S.M., Hei T.K., Ganju R.K., Bhat H.K.: Phytoestrogens and breast cancer prevention: possible mechanisms of action. Envirom. Health Perspect., 2008; 116: Kraszewska O., Nynca A., Kamińska B., Ciereszko R.: Fitoestrogeny. I. Występowanie, metabolizm i znaczenie biologiczne u samic. Postępy Biol. Kom., 2007; 34: Sturdee D.W.: Clinical symptoms of oestrogen deficiency. Cur. Obstet. Gynecol. 1997; 7: Nagata C., Shimizu H., Takami R., Hayashi M., Takeda N., Yasuda K.: Soy product intake and hot flashes in Japanese women. Am. J. Epidemiol., 2001; 153: North American Menopause Society. Role of isoflavones in menopausal health: a consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause, 2000; 7: Cassidy A., Albertazzi P., Nielsen I. L., Hall W., Williamson G., Tetens I., Atkins S., Cross H., Manios Y., Wolk A., Steiner C., Branca F:. Critical review of health effects of soybean phyto-oestrogens in post-menopausal women. Proc. Nutr. Society, 2006; 65: Huntley A.L., Ernst E.: Soy for the treatment of perimenopausal symptoms a systematic review. Maturitas, 2004; 47: Krebs E.E., Ensrud K.E., MacDonald R., Wilt T.J.: Phytoestrogens for treatment of menopausal symptoms: a systematic review. Obstet. Gynec., 2004; 104: Tempfer C.B., Bentz E.-K., Leodolter S., Tscherne G., Reuss F., Cross H., Huber J.C.: Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature. Fertil. and Steril., 2007; 87: Nilsson S., Gustafsson J.A.: Biological role of estrogen and estrogen receptors. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.; 2002: 37, Dang Z.C., Lowik C.: Dose-dependent effects of phytoestrogens on bone. Trends Endocrinol. Metab., 2005; 16: Button B.J., Patel N.: Phytoestrogens for osteoporosis. Crit. Rev. Bone Mineral Metab., 2004; 2: Potter S.M., Baum J.A. Teng H., Stillman R.J., Shay N.F., Erdman J.W.Jr.: Soy protein and isoflavones: their effects on blood lipids and bone density in postmenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 1998; 68: Alekel D.L., Germain A. S., Peterson C.T., Hanson K. B., Stewart J. W. Toda T.: Isoflavone rich soy protein isolate attenuates bone loss in the lumbar spine of perimenopausal women. Am. J. Clin. Nutr., 2000; 72: Marini H., Minutoli L., Polito F., Bitto A., Altavilla D., Atteritano M., Audio A., Mazzaferro S., Frisina A., Frisina N., Lubrano C., Bonaiuto M., D Anna R., Cannata M.L., Corrado F., Adamo E.B., Wilson S., Squadrito F.: Effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women. Ann. Intern. Med., 2007; 146: Ma D.F., Qin L.Q., Wang P.Y., Katoh R.: Soy isoflavone intake increases bone mineral density in the spine of menopausal women: Meta-analysis of randomized controlled trias. Clin. Nutr., 2008; 27: Thorpe M., Mojtahedi M.C.,Chapman-Novakofski K., McAuley E., Evans E.M.: A positive association of lumbar spine bone mineral density with dietary protein is suppressed by a negative association with protein sulfur. J. Nutr., 2008; 138: Kerstetter J.E., Wall D.E., O Brien K.O., Caseria D.M., Insogna K.L.: Meat and soy protein affect calcium homeostasis in healthy women. J. Nutr., 2006; 136: Mendelsohn M.E., Karas R.H.: The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N. Engl. J. Med., 1999; 340: Grodstein F., Manson J.E., Stampfer M.J.: Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. Obstet. Gynecol. Survey, 2006; 61: Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C., Rossouw J.E., Assaf A.R., Lasser N.L., Trevisan M., Black H.R., Heckbert S.R., Detrano R., Strickland O.L., Wong N.D., Crouse J.R., Stein E., Cushman M.: Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 2003; 349: Yeung J. Yu T.F.: Effects of isoflavones (soy phytoestrogens) on serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr. J., 2003; 2: Simoncini T., Fornari L., Mannella P., Caruso A., Garibaldi S., Baldacci C., Genezzani A.R.: Activation of nitric oxide synthesis in human endothelial cells by red clover extracts. Menopause, 2005; 12: van der Schouw Y.T., Kleijn M.J.J., Peeters P.H.M., Brobbee D.E.: Phyto-estrogens and cardiovascular disease risk. Nutr. Metab., Cardiovasc. Dis., 2000; 10: Gottstein N., Ewins B.A., Eccleston C., Hubbard G.P., Kavanagh I.C., Minihane A.M., Weinberg P.D., Rimbach G.: Effect of genistein and daidzein on platelet aggregation and monocyte and endothelial

8 948 A. Prescha, J. Biernat Nr 4 function. Br. J. Nutr., 2003; 89: Duffy R., Wiseman H., File S.E.: Improved cognitive function in postmenopausal women after 12 weeks of consumption of a soya extract containing isoflavones. Pharmacol. Biochem. Behav., 2003; 75: Kreijkamp-Kaspers S., Kok L., Grobbee D.E., de Haan E.H., Aleman A., van der Schouw Y.T.: Dietary phytoestrogen intake and cognitive function in older women. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med Sci., 2007; 62: Crisafulli A., Altavilla D., Marini H., Bitto A., Cucinotta D., Frisina N., Corrado F., D Anna R., Squadrito G., Adamo E., Marini R., Romeo A., Cancellieri F., Buemi M., Squadrito F.: Effects of the phytoestrogen genistein on cardiovascular risk factors in postmenopausal women. Menopause, 2005; 12: Bhathena S.J., Velasquez M.T.: Beneficial role of dietary phytoestrogens in obesity and diabetes. Am. Clin. Nutr., 2002; 76: Rice S., Whitehead S.A.: Phytoestrogens oestrogen synthesis and breast cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2008; 108: Yager J.D., Davidson N.E.: Estrogen carcinogenesis in breast cancer N. Engl. J. Med., 2006; 354: Peeters P.H., Keinan-Boker L., van der Schouw Y.T., Grobbee D.E.: Phytoestrogen and breast cancer risk. Review of the epidemiological evidence. Breast Cancer Res. Treat., 2003; 77: Wu A.H., Yu M.C., Tseng C.C., Pike M.C.: Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. B. J. Cancer, 2008; 98: Messina M.J., Wood C.E.: Soy isoflavones, estrogen therapy, and breast cancer risk: analysis and commentary. Nutr. J., 2008; 7: Shu X.O., Jin F., Dai Q., Wen W., Potter J.D., Kushi L.H., Ruan Z., Gao Y.T., Zheng W.: Soyfood intake during adolescence and subsequent risk of breast cancer among Chinese women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2001; 10: Thanos J., Cotterchio M., Boucher B.A.., Kreiger N., Thompson L.U.: Adolescent dietary phytoestrogen intake and breast cancer risk (Canada). Cancer Causes Control, 2006; 17: Cotterchio M., Boucher B. A., Kreiger N., Mills C. A., Thompson L.U.: Dietary phytoestrogen intake lignans and isoflavones and breast cancer risk (Canada). Cancer Causes Control, 2008; 19: Suzuki R., Rylander-Rudqvist T., Saji S., Bergkvist L., Adlercreutz H., Wolk A.: Dietary lignans and postmenopausal breast cancer risk by oestrogen receptor status: a prospective cohort study of Swedish women. Br. J. Cancer, 2008; 98: Fuhrman B.J., Teter B.E., Barba M., Byrne C., Cavalleri A., Grant B.J., Horvath P.J., Morelli D., Venturelli E., Muti P.C.: Equol status modifies the association of soy intake and mammographic density in a sample of postmenopausal women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2008; 17: Touillaud M.S., Thiébaut A.C.M., Fournier A., Niravong M., Boutron-Ruault M.C., Clavel-Chapelon F.: Dietary Lignan Intake and Postmenopausal Breast Cancer Risk by Estrogen and Progesterone Receptor Status. J. Natl Cancer Inst. 2007; 99(6): Olsen A., Knudsen K.E., Thomsen B.L., Loft S., Stripp C., Overvad K., Moller S., Tjonneland A.: Plasma enterolactone and breast cancer incidence by estrogen receptor status. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004; 13: Allred C.D., Allred K.F., Yu Y.H., Virant S.M., Helferich W.G.: Soy diets containing varying amounts of genistein stimulate growth of estrogen-dependent (MCF-7) tumors in a dose dependent manner. Cancer Res., 2001; 61: Allred C.D., Allred K.F., Ju Y.H., Goeppinger T.S., Doerge D.R., Helferich W.G.: Soy processing influences growth of estrogen-dependent breast cancer tumors. Carcinogenesis, 2004; 25: Hedelin M., Augustsson Balter K., Chang E., Bellocco R., Klint A., Johansson J.-E. Wiklund F., Thellenberg-Karlsson C., Adami H.O., Grönberg H.: Dietary intake of phytoestrogens, estrogen receptor-beta polymorphisms and the risk of prostate cancer. Prostate, 2006; 66(14): Stopper H., Schmitt E., Kobras K.: Genotoxicity of phytoestrogens. Mutation Res., 2005; 574: Adres: Wrocław, pl. Nankiera 1.