Vol. 4/Nr 1(13)/2010 Przewodniczący Rady Naukowej prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz List od redaktora Jacek Lewandowski...

Transkrypt

1 Przewodniczący Rady Naukowej prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz Rada Naukowa prof. dr hab. n. med. Andrzej Budaj prof. dr hab. n. med. Krzysztof Filipiak prof. dr hab. n. med. Piotr Hoffman prof. dr hab. n. med. Krzysztof Narkiewicz prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski prof. dr hab. n. med. Tomasz Pasierski dr hab. n. med. Rafał Baranowski dr hab. n. med. Jacek Imiela dr hab. n. med. Marek Kuch dr hab. n. med. Ewa Orłowska-Baranowska Redaktor Naczelny dr n. med. Jacek Lewandowski Redaktorzy Działów: List od redaktora dr n. med. Jacek Lewandowski Elektrokardiografia w praktyce dr hab. n. med. Marek Kuch Echokardiografia dr n. med. Marcin Szulc Medycyna metaboliczna dr n. med. Radosław Szczęch Kardionefrologia lek. med. Robert Małecki Wady serca dr hab. n. med. Ewa Orłowska-Baranowska Farmakologia w praktyce kardiologicznej lek. med. Marek Postuła Dowody medyczne w kardiologii dr n. med. Barbara Wizner List od redaktora Jacek Lewandowski... 2 WADY SERCA Operacje naprawcze zastawki aortalnej Krzysztof Kuśmierski, Piotr Brzozowski, Piotr Kołsut... 3 NADCIŚNIENIE TĘTNICZE I MEDYCYNA METABOLICZNA Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 Tomasz Grodzicki, Marcin Cwynar... 8 Nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży Piotr Gryglas Znaczenie dobowego rytmu ciśnienia tętniczego Łukasz Artyszuk DOWODY MEDYCZNE W KARDIOLOGII Ryzyko krwawień u pacjentów po zawale mięśnia sercowego leczonych aspiryną, klopidogrelem i antagonistami witaminy K w różnych kombinacjach retrospektywna analiza danych ogólnokrajowego rejestru w Danii Barbara Wizner Realizacja wytycznych przez szpitale w ramach projektu Get With The Guidelines (GWTG) a śmiertelność z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca Krzysztof Rewiuk ZAGADKI ELEKTROKARDIOGRAFICZNE Inga Chlewicka, Jacek Lewandowski QUIZ Pytania testowe Publikacja ukazuje się we współpracy z partnerem edukacyjnym ul. Opaczewska 60D, Warszawa, tel. (22) /64/ Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń

2 LIST OD REDAKTORA Szanowni Państwo, oddajemy w Państwa ręce kolejny numer Kardiologii w Praktyce. Jak zwykle liczymy, że znajdą Państwo na jego łamach interesujące ich informacje. Nie ukrywam, że wciąż liczymy na sugestie, jakie artykuły i o jakiej tematyce są najciekawsze lub najbardziej przydatne w Państwa codziennej praktyce. Pozwolą nam one uatrakcyjnić kolejne numery periodyku. Mielibyśmy także satysfakcję, gdyby poszczególne numery Kardiologii w Praktyce trafiły do Państwa bibliotek i stały się źródłem przydatnych informacji medycznych. Wiemy, że trudno konkurować z podręcznikami oraz Internetem, ale czasem coś, co znajduje się pod ręką, jest najbardziej przydatne. Tymczasem, pozwalamy sobie zarekomendować obecne w bieżącym numerze artykuły. Uwagę Państwa pragniemy zwrócić na pracę dr n. med. Krzysztofa Kuśmierskiego, lek. med. Piotra Brzozowskiego, dr n. med. Piotra Kołsuta Operacje naprawcze zastawki aortalnej. Wady serca, jak pokazuje codzienna praktyka kliniczna, nie występują aż tak rzadko. Na każdym szczeblu referencyjnym można spotkać chorego, co do którego będziemy musieli podjąć decyzję co dalej?. Oczywiście wielu z nas kieruje takiego pacjenta do odpowiedniego ośrodka diagnostycznego w celu oceny i kwalifikacji do właściwego leczenia. Ale przecież niekiedy to my możemy zdecydować na podstawie oceny stanu klinicznego, badania ECHO, czy chory wymaga leczenia zabiegowego. Co więcej, jeśli takiego chorego skierujemy na dalsze leczenie, może on zechcieć dowiedzieć się, co go w związku z tym czeka. Dlatego warto poznać podstawowe zasady kwalifikacji do zabiegu i najważniejsze techniki operacyjne. W artykule pt. Ryzyko krwawień u pacjentów po zawale mięśnia sercowego leczonych aspiryną, klopidogrelem i antagonistami witaminy K w różnych kombinacjach retrospektywna analiza danych ogólnokrajowego rejestru w Danii dr Barbara Wizner zwraca uwagę na trudności i zagrożenia, jakie niesie za sobą konieczność jednoczesnego podawania leków przeciwpłytkowych oraz przeciwzakrzepowych. Rejestrów dotyczących komplikacji i oceniających ryzyko takiego postępowania nie ma wielu. Natomiast jestem przekonany, że wielu z nas miało problemy z tym, w jaki sposób postąpić z pacjentem wymagającym takiej złożonej terapii. Myślę, że po lekturze opracowania utwierdzimy się, że lepiej unikać, o ile to możliwe, trójlekowej terapii przeciwzakrzepowej. Ale w sytuacjach, gdy jest ona niezbędna, trzeba kłaść nacisk na częstą i dokładną kontrolę chorych. Warto również zwrócić uwagę na artykuł dra Krzysztofa Rewiuka pt. Realizacja wytycznych przez szpitale w ramach projektu Get With The Guidelines (GWTG) a śmiertelność z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca. W ciągu ostatnich lat trudno byłoby znaleźć dziedzinę medycyny, która nie została ujęta w formę rekomendacji i zaleceń. Przyczyna tego zjawiska jest prosta. Ujednolicenie i merytoryczna obiektywizacja postępowania przynoszą wymierne korzyści w każdym momencie postępowania. Stosowane zaczynają być najbardziej dokładne i najtańsze metody diagnostyczne. Do leczenia wdraża się tylko takie procedury i leki, które zostały we właściwy sposób ocenione. O korzyściach ze stosowania procedur mówi wspomniany artykuł. Pewnie należałoby sobie życzyć, aby w całej Polsce, zarówno w ośrodkach akademickich, jak i w małych szpitalach powiatowych, leczenie odbywało się według najlepszego wzorca. Niestety, wciąż, jak wiemy, tak nie jest i uwaga ta odnosi się nie tylko do małych ośrodków. Na koniec polecam Państwa uwadze artykuły dotyczące nadciśnienia tętniczego. W artykule prof. Tomasza Grodzickiego i dra Marcina Cwynara pt. Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 autorzy poruszyli problem terapii skojarzonej nadciśnienia. W nieodległej przeszłości wytwarzano już leki skojarzone, czyli zawierające dwa preparaty w jednej tabletce. Dziś obserwujemy powrót do takich praktyk. Wiele by mówić o zaletach terapii skojarzonej. Wszystkie te informacje znajdziecie Państwo we wspomnianym artykule. Wydaje się, że obecnie jeszcze chyba tylko cena leków skojarzonych przeszkadza temu, by były one powszechnie stosowane u wszystkich chorych. W ciekawym artykule dr Łukasz Artyszuk porusza problem całodobowego pomiaru ciśnienia tętniczego. Ta metoda diagnostyczna jest obecnie powszechnie stosowana, jednak niewielu lekarzy wykorzystuje praktycznie dostarczane przez nią informacje (między innymi dotyczące braku nocnego obniżenia ciśnienia tętniczego). W artykule opisano także, czym jest brak nocnej redukcji ciśnienia i jakie niesie za sobą konsekwencje. W krótkim artykule pt. Nadciśnienie tętnicze u kobiet ciężarnych dr Piotr Gryglas przybliża problem nadciśnienia w ciąży. Krótkie, encyklopedyczne informacje podane zgodnie z zaleceniami warte są zapamiętania. W artykule omówiono zwłaszcza kwestie patogenezy nadciśnienia u ciężarnych. W następnym numerze Kardiologii w Praktyce poświęcimy temu tematowi także trochę miejsca. Na koniec znowu proponujemy Państwu porcję zagadek elektrokardiograficznych. Jacek Lewandowski

3 WADY SERCA dr n. med. Krzysztof Kuśmierski, lek. med. Piotr Brzozowski, dr n. med. Piotr Kołsut Operacje naprawcze zastawki aortalnej Aortic valve sparing operations II Klinika Kardiochirurgii i Transplantologii, Instytut Kardiologii w Warszawie Streszczenie Powszechnie stosowane w chirurgii zastawki aortalnej i aorty wstępującej mechaniczne protezy powodują konieczność stosowania terapii przeciwkrzepliwej i niosą za sobą ryzyko wystąpienia powikłań. Operacje naprawcze zastawki aortalnej, oparte na dobrze poznanej anatomii i fizjologii lewego ujścia tętniczego, pozwalają zachować prawidłowe struktury zastawki, zmniejszyć ryzyko związane z implantacją mechanicznej protezy, zapewniając długotrwały efekt operacji naprawczej. Słowa kluczowe: wada aortalna, chirurgia zastawki aortalnej, operacje naprawcze zastawki Abstract Mechanical valve prostheses are widely used for aortic valve and aortic root surgery. They are associated with anticoagulant therapy and significant risk of complications. Aortic valve sparing surgery requires an approach which is determined by aortic root anatomy and physiology. Preservation of the native aortic valve structures during aortic valve sparing procedure allows avoiding mechanical prosthesis implantations and restores durable valve function. Key words: aortic incompetence, aortic valve surgery, valve sparing procedure Wstęp Operacyjne leczenie wad zastawki aortalnej stało się metodą z wyboru w praktycznie wszystkich nabytych wadach lewego ujścia tętniczego. Najczęściej wykonywanym zabiegiem jest wymiana zmienionej chorobowo zastawki aortalnej na protezę mechaniczną lub biologiczną. Operacje tego typu polegają na całkowitym usunięciu płatków zastawki aortalnej i wszczepieniu mniej doskonałej, ale dostatecznie zastępującej własną zastawkę pod względem funkcjonalnym, protezy. Tego typu postępowanie nie jest pozbawione wad i niesie za sobą istotne niedogodności. W przypadku zastawki mechanicznej jest to konieczność stałego przyjmowania leków przeciwkrzepliwych i zwiększone ryzyko infekcyjnego zapalenia wsierdzia na implantowanej zastawce. Alternatywą jest wszczepienie protezy biologicznej, wykonanej z odpowiednio przygotowanych płatków zastawki zwierzęcej zawieszonych na stencie lub stanowiącej fragment aorty wstępującej z zastawką. Podstawową wadą zastawki biologicznej jest jej powolna degeneracja i konieczność wymiany po kilkunastu latach od pierwotnej operacji. Dokładne poznanie fizjologii lewego ujścia tętniczego oraz rozwój technik diagnostycznych i chirurgicznych pozwoliły na wprowadzenie operacji naprawczych, których podstawową zaletą jest pozostawienie i naprawa własnej zastawki aortalnej. Operacje naprawcze zastawki aortalnej, pomimo przewagi nad wymianą zastawki na sztuczną protezę, również nie są pozbawione wad i istotnych ograniczeń, co powoduje, że dobór optymalnej metody postępowania chirurgicznego w przypadkach wad zastawki aortalnej pozostaje wciąż ważnym zagadnieniem w kardiochirurgii.

4 K. Kuśmierski, P. Brzozowski, P. Kołsut: Operacje naprawcze zastawki aortalnej Zastawka aortalna podstawy fizjologiczne Pierwsze udokumentowane próby zrozumienia mechanizmu funkcjonowania zastawki aortalnej były podejmowane przez Leonarda da Vinci, który jako pierwszy zwracał uwagę na zatoki opuszki aorty, nazwane znacznie później zatokami Valsalvy. Zastawka półksiężycowata aorty złożona jest z trzech płatków osadzonych u podstawy w pierścieniu aortalnym, a szczytami komisur sięgających połączenia opuszki aorty z odcinkiem aorty wstępującej zwanym sinotubular junction (S-TJ). Dla zachowania prawidłowej funkcji zastawki aortalnej konieczne jest zachowanie prawidłowych stosunków między tymi strukturami [1]. Poszerzenie pierścienia aortalnego lub S-TJ, jak również wydłużenie wolnego brzegu co najmniej jednego z płatków powoduje zaburzenie koaptacji płatków, a tym samym niedomykalność aortalną. Podobnie dzieje się w przypadku oderwania lub perforacji płatka zastawki. Zwłóknienie, kalcyfikacja i zrośnięcie się komisury powoduje utrudnienie otwarcia płatków, ograniczenie pola powierzchni zastawki, a tym samym objawy postępującej stenozy aortalnej. Ogólnie mówiąc, prawidłowe funkcjonowanie zastawki aortalnej uzależnione jest od prawidłowej morfologii wszystkich elementów opuszki aorty oraz płatków zastawki. Parametry oceniane przy kwalifikacji zastawki aortalnej do operacji naprawczej [1]. 1. Szerokość pierścienia. 2. Głębokość i wysokość zatok. 3. Szerokość S-T Junction. 4. Aorta wstępująca. 5. Długość i symetria koaptacji. 6. Ruchomość płatków. 7. Prolaps. 8. Lokalizacja przecieku. 9. Vena contracta. Operacje naprawcze ograniczenia Aby możliwe było zastosowanie operacji naprawczej, muszą być spełnione pewne warunki aparat zastawkowy nie może być uszkodzony nieodwracalnie. W praktyce natomiast najczęstszą nabytą wadą zastawki aortalnej jest wada złożona z przewagą stenozy, u jej podłoża leżą patologie o zróżnicowanej etiologii, np. reumatycznej lub, rzadziej, degeneracyjnej [2]. Zaawansowana wada aortalna ze zmianami kalcyfikacyjnymi wszystkich trzech płatków wyklucza możliwość zastosowania technik naprawczych ze względu na całkowite zniszczenie własnego aparatu zastawkowego. W tym przypadku pozostaje operacja wymiany zastawki. Z tego powodu największe możliwości zastosowania technik naprawczych w chirurgii zastawki aortalnej występują w przypadkach wad z niedomykalnością lub złożonych wad z przewagą niedomykalności i jedynie małą lub umiarkowaną stenozą. Tak jak operacja wymiany zastawki niesie za sobą stosunkowo niewielkie ryzyko popełnienia błędu, tak operacja naprawcza jest procedurą znacznie bardziej wymagającą dla kardiochirurga i u 33 45% pacjentów po operacjach rekonstrukcyjnych rozwija się mała niedomykalność zastawki w ciągu 8 lat obserwacji, ale 97 99% pacjentów nie wymaga reoperacji z powodu niedomykalności w tym samym okresie obserwacji [3]. Operacja naprawcza zastawki aortalnej zalety: własna zastawka, antykoagulanty. Wady: konieczna precyzyjna ocena ECHO, głównie w niedomykalności, zróżnicowana trudność zabiegu, ryzyko reoperacji. Niedomykalność aortalna klasyfikacja Tak w przypadku niedomykalności zastawki aortalnej, jak i mitralnej stosuje się klasyfikację opartą na podobnych zasadach, z podziałem na trzy główne grupy. Typ I niedomykalność, w której głównym elementem jest poszerzenie zewnętrznego szkieletu zastawki przy zachowanej prawidłowej ruchomości płatków. W typie II zasadniczym elementem decydującym o niedomykalności jest nadmierny ruch jednego lub więcej płatków przy zachowaniu prawidłowego zewnętrznego szkieletu zastawki. W typie III za niedomykalność zastawki odpowiada restrykcja jednego lub więcej płatków [4]. W każdym przypadku na wypadkowy mechanizm niedomykalności zastawki może składać się jeden lub kilka wymienionych elementów, co narzuca zastosowanie złożonych technik operacyjnych. Uszkodzona, niedomykalna zastawka może zawierać elementy zarówno z typu I, np. poszerzenie pierścienia zastawkowego, jak i z typu II, np. jeden płatek wypadający, który może z czasem podlegać procesom włóknienia. TYP I prawidłowa ruchomość płatków: a poszerzenie S-TJ, b S-TJ + zatoki, c poszerzenie pierścienia, d perforacja płatka. TYP II nadmierna ruchomość płatków: a prolaps, b oderwanie płatka. TYP III ograniczona ruchomość płatków, restrykcja:

5 K. Kuśmierski, P. Brzozowski, P. Kołsut: Operacje naprawcze zastawki aortalnej Rycina 1. Schematyczne przedstawienie klasyfikacji niedomykalności aortalnej. Typ Ia Typ Ib Typ Ic Typ Id Typ II Typ III a zwłóknienie, b kalcyfikacja. Niedomykalność aortalna metody operacyjne Typ Ia poszerzenie S-TJ Nierzadko istotna niedomykalność prawidłowej morfologicznie zastawki aortalnej rozwija się na podłożu narastającego tętniakowatego poszerzania się aorty wstępującej, szczególnie w zakresie połączenia opuszkowo-aortalnego S-TJ i dalszej części aorty wstępującej. W takim przypadku typowa operacja wymiany aorty wstępującej metodą wstawki nadwieńcowej ze zmniejszeniem średnicy S-TJ, a czasem z dodatkową redukcją niewieńcowej zatoki Valsalvy, przywraca prawidłowe stosunki anatomiczne [2]. Schemat tego zabiegu przedstawiony jest na rycinie 2. Typ Ib poszerzenie S-TJ i opuszki aorty Ten typ niedomykalności aortalnej powstaje na skutek poszerzenia całej opuszki aorty wraz z S-TJ. Taką patologię spotykamy często w zespole Marfana. Przy prawidłowo ruchomych płatkach zastawki aortalnej często dochodzi do tętniakowatego poszerzenia zatok Valsalvy, powodującego istotną niedomykalność aortalną. W początkowym okresie chirurgii aorty i zastawki aortalnej w tym typie niedomykalności wykonywano operację Bentalla [5], czyli wszczepienie mechanicznej protezy zastawkowej z częścią aorty wstępującej i reimplantacją obu ujść wieńcowych. Zabieg ten często jest wykonywany we wszystkich ośrodkach kardiochirurgicznych w różnych typach patologii zastawki aortalnej, opuszki i aorty wstępującej. Jest on stosunkowo prosty technicznie i powtarzalny, a efekt zabiegu jest trwały. Jako alternatywę dla tego zabiegu dr David zaproponował operację, nazwaną później jego imieniem, polegającą na reimplantacji płatków zastawki aortalnej do wnętrza protezy naczyniowej, której początek wszczepiony jest pod pierścieniem zastawki aortalnej, a koniec łączy się bezpośrednio z aortą wstępującą, oraz wszczepieniu obu ujść wieńcowych do protezy aorty [6]. Schemat operacji Davida przedstawia rycina 3. Ryc. 3. Schemat operacji Davida. Ryc. 2. Schemat zabiegu wszczepienia wstawki nadwieńcowej w typie Ia. Mankamentem tej operacji jest brak zatok Valsalvy i konieczność wszywania płatków zastawki do wnętrza protezy. Jako modyfikację tego typu zabiegu dr Yacoub zaproponował operację polegającą na remodelingu opuszki i aorty wstępującej [7]. Istotą tego zabiegu jest zastąpienie zatok Valsalvy i aorty wstępującej przez odpowiednio uformowaną syntetyczną

6 K. Kuśmierski, P. Brzozowski, P. Kołsut: Operacje naprawcze zastawki aortalnej protezę naczyniową. Implantacja tętnic wieńcowych przebiega podobnie. Schemat operacji Yacouba przedstawia rycina 4. Ryc. 4. Schemat operacji Yacouba. Remodeling aorty. sty za pomocą pojedynczych szwów z łatkami (ryc. 5) pozwala zmniejszyć średnicę pierścienia aortalnego, przybliżyć do siebie brzegi płatków i poprawić ich koaptację. Najczęstszym powikłaniem tego typu zabiegu jest przewężenie pierścienia i stenoza aortalna. Typ Id perforacja płatka Najczęstszą etiologią tego typu niedomykalności aortalnej jest infekcyjne zapalenie wsierdzia, które w ostrej fazie powoduje osłabienie spoistości i wytrzymałości mechanicznej, a z czasem wywołuje perforację płatka. Ze względu na zmniejszoną wytrzymałość mechaniczną zabieg rekonstrukcyjny należałoby zaplanować na okres remisji, jeżeli tylko stan kliniczny chorego na to pozwala. Samą rekonstrukcję płatka przeprowadza się, wszywając łatę z osierdzia własnego lub rezerwowanego osierdzia wołowego. Typ Ic poszerzenie pierścienia zastawkowego Poszerzenie pierścienia zastawki aortalnej, często połączone z innymi anomaliami morfologicznymi, jest odpowiedzialne za powstawanie większości przypadków niedomykalności aortalnej. Morfologicznie poszerzenie pierścienia zastawki aortalnej uwidacznia się poprzez poszerzenie komisur i rozsunięcie wolnych brzegów płatków tworzących komisury. W tym przypadku wykonanie sub-commissural annulopla- Typ II nadmierna ruchomość płatków Osobną grupą wad zastawkowych pod postacią niedomykalności są wady zastawkowe z nadmierną ruchomością płatków, która jest odpowiedzialna za prolaps (typ IIa) jednego lub, rzadziej, dwóch płatków zastawki aortalnej [8]. W tym przypadku, na skutek zmian degeneracyjnych, wolny brzeg płatka z czasem wydłuża się, płaszczyzna koaptacji staje się niesymetryczna i płatek zaczyna wypadać. Metodą naprawy w tej sytuacji jest aplikacja płatka, wzmocnienie i podwieszenie wolnego brzegu płatka za pomocą po- Ryc. 5. Schemat sub-commissural annuloplasty. Ryc. 6. Resekcja i podwieszenie wolnego brzegu płatka.

7 K. Kuśmierski, P. Brzozowski, P. Kołsut: Operacje naprawcze zastawki aortalnej dwójnego szwu goreteksowego [8, 9], jak pokazano na rycinie 6. Typ IIb oderwanie płatka Dość rzadką przyczyną niedomykalności jest oderwanie przyczepu płatka zastawkowego, zaczynające się w okolicy komisury, gdzie naprężenia mechaniczne są największe. Przyczyną oderwania płatka może być zarówno infekcyjne zapalenie wsierdzia, jak i uraz klatki piersiowej. Metodą postępowania chirurgicznego w tym przypadku jest wszycie łatki z osierdzia jednym brzegiem do oderwanego brzegu płatka, a drugim do aorty w miejscu oderwania. Następnie należy podwiesić wolny brzeg zrekonstruowanego płatka podobnie jak w przypadku prolapsu. Typ III ograniczona ruchomość płatków, restrykcja Najtrudniejszą i najbardziej wymagającą operacją naprawczą w patologii zastawki aortalnej jest naprawa restrykcyjnych płatków, których ograniczona ruchomość i restrykcyjne ustawienie zwykle nie są jedyną przyczyną niedomykalności. W tym przypadku głównym celem operacji jest uruchomienie płatków przez dekalcyfikację, często powiększenie płatka za pomocą łatki osierdziowej i poprawę koaptacji przez sub-commissural annuloplasty. Mechanizm, w którym dochodzi do zwłóknienia, a następnie kalcyfikacji płatków, doprowadza często do zrośnięcia się komisur i narastającej z czasem stenozy. W pewnym stopniu zaawansowania wady płatki są tak zniszczone, że operacja naprawcza nie jest możliwa i jedynym wyjściem jest wymiana zastawki. Podsumowanie Prawidłowe funkcjonowanie zastawki aortalnej zależne jest od prawidłowej funkcji i morfologii wielu elementów. Upośledzenie każdego z nich powoduje powstanie złożonej wady zastawki. Istotą operacji naprawczej jest przywrócenie prawidłowej funkcji każdego z uszkodzonych elementów. W praktyce często u podłoża wady leży kilka wadliwie działających elementów składających się na złożony aparat zastawki aortalnej. Każdy z tych elementów wymaga odpowiedniego doboru metody postępowania w zależności od stopnia i rodzaju uszkodzenia. Niemożliwa jednak byłaby naprawa zastawki bez zgrania jej wszystkich elementów i odtworzenia prawidłowej funkcji zastawki jako całości. Adres autorów: II Klinika Kardiochirurgii i Transplantologii Instytut Kardiologii Warszawa, ul. Alpejska 42 tel.: (22) ; fax: (22) p.kolsut@ikard.pl Piśmiennictwo: 1. Matalanis G.: Valve Sparing Aortic Root Repairs An Anatomical Approach. Heart Lung and Circulation 2004, 13S: S13-S Feindel Ch.M., David T.E.: Aortic valve sparing operations: basic concepts. International Journal of Cardiology 2004, 97: David T.E., Ivanov J., Armstrong M.S., Feindel C.M., Webb G.D.: Aortic valve-sparing operations in patients with aneurysms of the aortic root or ascending aorta. Ann. Thorac. Surg. 2002, 74: S Haydar H.S., He G.W., Hovaguimian H., McIrvin D.M., King D.H., Starr A.: Valve repair for aortic insufficiency: surgical classification and techniques. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1997, 11: Bentall H.H., de Bono A.: A technique for complete replacement of the ascending aorta. Thorax 1968, 23: David T.E., Feindel C.M.: An aortic valve-sparing operation for patients with aortic incompetence and aneurysm of the ascending aorta. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1992, 103: David T.E.: Remodeling of aortic root and preservation of the native aortic valve. Op. Tech. Card. Thorac. Surg. 1996, 1: Fattouch K., Sampognaro R., Bianco G. et al.: Implantation of Gore-Tex chordae on aortic valve leaflet to treat prolapse using the chordae technique : surgical aspects and clinical results. Ann. Thorac. Surg. 2008, 85: de Kerchove L., Boodhwani M., Glineur D., Poncelet A., Rubay J., Watremez Ch., Vanoverschelde J.L., Noirhomme P., El Khoury G.: Cusp Prolapse Repair in Trileaflet Aortic Valves: Free Margin Plication and Free Margin Resuspension Techniques. Ann. Thorac. Surg. 2009, 88:

8 NADCIŚNIENIE TĘTNICZE I MEDYCYNA METABOLICZNA prof. dr hab. n. med. Tomasz Grodzicki, dr n. med. Marcin Cwynar Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007* Combined therapy of hypertension according to ESH/ESC 2007 recommendations Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Streszczenie Leczenie nadciśnienia preparatami skojarzonymi staje z każdym rokiem coraz bardziej popularne. Autorzy artykułu opisują, jak według zaleceń ESC/ESH, należy kojarzyć leki hipotensyjne i jakie są zalety takiego leczenia. Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, leczenie skojarzone, zalecenia Abstract Combined therapy of hypertension becomes more popular every year. Authors of the article described how along with ESC/ESH recommendations to combine hypotensive drugs and what benefits of such combination existed. Key words: hypertension, combined therapy, recommendations Polska należy do krajów, w których stwierdza się bardzo wysoką częstość występowania schorzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z krajami Europy Zachodniej lub Ameryki Północnej. Za to zjawisko odpowiada między innymi mała skuteczność zwalczania głównych, dających się modyfikować czynników ryzyka miażdżycy, do których obok palenia tytoniu, hipercholesterolemii i otyłości należy nadciśnienie tętnicze. Nadciśnienie tętnicze jest najczęściej występującym czynnikiem ryzyka chorób naczyniowych. Przewiduje się, że do 2025 roku będzie ono występować u 29,2% dorosłych na całym świecie, czyli u 1,56 miliarda ludzi. W populacji ogólnej dobrą kontrolę ciśnienia, zdefiniowaną jako ciśnienie tętnicze poniżej 140/90 mmhg, uzyskuje się u: ponad 60% chorych na nadciśnienie w Kanadzie, około 40% w Stanach Zjednoczonych i jedynie 14% chorych na nadciśnienie w Polsce. Odsetek ten jest jeszcze mniejszy w grupach zwiększonego ryzyka, czyli wśród pacjentów z cukrzycą, z przewlekłą chorobą nerek oraz u osób w podeszłym wieku. Niewielka skuteczność kontroli ciśnienia w populacji ogólnej ma złożone przyczyny, a spośród najistotniejszych należy wymienić: nadmierne spożycie soli, otyłość, niską wykrywalność nadciśnienia, nierozpoznawanie nadciśnienia wtórnego, niestosowanie się przez znaczną część pacjentów do zaleceń lekarskich oraz słabą skuteczność postępowania lekarskiego. Do ważniejszych przyczyn nieskuteczności działań lekarskich należy bagatelizowanie podwyższonych wartości ciśnienia, nieznajomość rekomendacji, stosowanie zbyt małej liczby leków przeciwnadciśnieniowych, przepisywanie zbyt małych dawek leków, niewłaściwe łączenie ze sobą klas leków przeciwnadciśnieniowych oraz nieuwzględnianie wpływu innych leków lub substancji podnoszących ciśnienie tętnicze.

9 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 Leczenie skojarzone w terapii nadciśnienia tętniczego nowość czy powrót do przeszłości? W latach sześćdziesiątych ubiegłego stulecia lekarze zajmujący się terapią nadciśnienia byli zmuszeni do sięgania po kilka leków, aby uzyskać normalizację ciśnienia, a stosowanie preparatów złożonych, takich jak Retiazyd (rezerpina + hydrochlorotiazyd), Bipresin (rezerpina + todralazyna) lub Brinerdin (klopamid + dihydroergokrystyna + rezerpina), które bardzo skutecznie obniżały ciśnienie, było na porządku dziennym. Już wtedy obserwowano, że monoterapia, zdefiniowana jako zwiększanie dawki pojedynczego leku aż do dawki maksymalnej w celu oczekiwanej redukcji ciśnienia tętniczego, jest z reguły niewystarczająca, by w przypadku chorych z ciężkim nadciśnieniem doprowadzić do normalizacji ciśnienia tętniczego. Przyczyn takiego stanu rzeczy należy upatrywać w fakcie, że znacznie później rozpoznawano nadciśnienie często dopiero w fazie złośliwej co wymagało znacznie intensywniejszego leczenia. Równocześnie, w miarę zwiększania dawki leków, obok zwiększania skuteczności terapii obserwowano narastanie występowania objawów ubocznych w postaci: hipokaliemii i groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca (diuretyki), choroby wrzodowej lub depresji (rezerpina), bradykardii (beta-blokery), ortostatycznych spadków ciśnienia i suchości w ustach (klonidyna). Ponadto okazało się, że efekt przeciwnadciśnieniowy jedynie do pewnego momentu wykazuje liniowy związek ze zwiększaniem dawki, następnie zwiększając jedynie ryzyko działań niepożądanych. Wprowadzenie pod koniec lat siedemdziesiątych nowych klas leków (antagoniści wapnia i inhibitory konwertazy), które okazały się znacznie bezpieczniejsze i lepiej tolerowane od uprzednio stosowanych, umożliwiło znacznie większy wybór leku pierwszego rzutu. Zwiększanie dawki tych leków nie nasilało w sposób istotny występowania działań niepożądanych. Badania epidemiologiczne wskazujące na ryzyko związane nawet z nieznacznym podwyższeniem ciśnienia stanowiły przesłankę do wcześniejszego rozpoczynania terapii. W rezultacie, mając większe możliwości obniżania ciśnienia, zaczęto zwracać większą uwagę na jakość życia i zrezygnowano z leków, które wywierały znacząco negatywny wpływ na samopoczucie chorego i upośledzały współpracę (np. rezerpina, klonidyna, quanetydyna) (ryc. 1). Wspomniane czynniki bezpieczne i dobrze tolerowane leki oraz rozpoczynanie terapii we wczesnej fazie nadciśnienia zdecydowały o możliwości indywidualizacji terapii i rekomendacji terapii stopniowanej. Postępowanie takie było rekomendowane przez około 20 lat, podczas których zwrócono uwagę, że nawet niewielkie objawy uboczne upośledzają współpracę, a zarówno pacjentom, jak i lekarzom brakuje cierpliwości do stopniowanego podnoszenia dawek leków i zmiany preparatów przy braku skuteczności. Co więcej, trudno było przewidzieć, który z możliwych do zastosowania leków pozwoli na najszybsze uzyskanie zamierzonego efektu terapeutycznego. Próby zwiększania skuteczności terapii w oparciu o wartość aktywności reninowej nie znalazły szerszego zastosowania, a metoda stosowania diuretyków u chorych otyłych (ze zwiększoną objętością wewnątrznaczyniową) i wazodylatatorów (antagoniści wapnia i inhibitory ACE) u osób szczupłych (ze zwiększonym oporem naczyniowym), choć atrakcyjna z punktu widzenia patofizjologicznego, nie została poparta przekonywającymi danymi klinicznymi. W rezultacie obserwowano niską skuteczność terapii pierwszego rzutu, co prowadziło do częstych modyfikacji stosowanej farmakoterapii i dodatkowo w sposób niekorzystny wpływało Rycina 1. Modele leczenia kombinowanego na przestrzeni lat.

10 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 na współpracę z pacjentem, który obserwował nieskuteczność postępowania lekarzy. Co więcej, okazało się, że mimo stosowania nowoczesnych preparatów większość chorych wymaga kilku leków, aby osiągnąć rekomendowane wartości ciśnienia. Wyniki niedawno zakończonych randomizowanych programów terapeutycznych ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial), INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study) i LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Study) wykazały, że osiągnięcie zakładanego celu terapeutycznego u większości chorych wymagało zastosowania dwóch, a niekiedy większej liczby leków. Badania te dostarczyły argumentów za łączeniem leków o różnym mechanizmie działania, których zastosowanie zapewnia najbardziej skuteczne działanie przeciwnadciśnieniowe, przy jednocześnie korzystnym profilu tolerancji i wpływie na częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych. Równocześnie szereg badań podsumowanych w metaanalizie Lawa i wsp. opublikowanej w 2003 roku w British Medical Journal wskazywało, iż zastosowanie pojedynczego preparatu, nawet w największej możliwej do zastosowania dawce, nie prowadziło do redukcji ciśnienia tętniczego większej niż 20% wyjściowej wartości skurczowo-rozkurczowej. Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu standardowej dawki leku wyniosło 9,1/5,5 mmhg, podczas gdy połączenie dwóch leków w dawce wynoszącej połowę dawki standardowej prowadziło do obniżenia ciśnienia o 13,3/7,3 mmhg. Jeszcze większą redukcję ciśnienia leczniczego osiągnięto przy zastosowaniu terapii trójlekowej. Zwiększenie dawki do maksymalnej w niewielkim stopniu wpływało na poprawę efektu leczniczego, natomiast znacznie zwiększało ryzyko działań niepożądanych. Podsumowując, można stwierdzić, że historia terapii nadciśnienia tętniczego zatoczyła koło wracamy do strategii stosowanej w latach 60. i znowu zaczynamy stosować coraz częściej terapię złożoną. Należy przy tym podkreślić, że leczymy innych chorych (najczęściej z nadciśnieniem łagodnym i umiarkowanym), innymi lekami (znacznie bezpieczniejszymi), które stosujemy w mniejszych dawkach oraz dążymy do niższych wartości docelowych ciśnienia tętniczego. Preferowane skojarzenia leków przeciwnadciśnieniowych Ostatnie wytyczne ESH/ESC z 2007 roku potwierdzają, że w rozpoczęciu terapii nadciśnienia dopuszczalne, a nawet wskazane jest zastosowanie od samego początku leczenia połączeniem dwóch leków w małych dawkach. Zalecenia rekomendują zastosowanie terapii skojarzonej, jeśli SBP wynosi 160 mmhg lub DBP 90 mmhg oraz u pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, np. z cukrzycą, po zawale Rycina 2. Aktualne rekomendacje dotyczące stosowania terapii skojarzonej w wytycznych postępowania w nadciśnieniu tętniczym ESH/ESC

11 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 Tabela 1. Aktualne rekomendacje dotyczące stosowania terapii skojarzonej w ostatnio publikowanych wytycznych postępowania w nadciśnieniu tętniczym. JNC BHS / NICE 2006 AHA 2007 ESH/ESC 2007 CHEP 2009 PTNT 2008 Kiedy w przypadku wartości ciśnienia SBP >160 mmhg i/lub DBP >100 mmhg terapia skojarzona zalecana przy nieskuteczności monoterapii jeśli CTK przekracza wartości docelowe o 20 mmhg dla SBP i 10 mmhg dla DBP znaczny wzrost BP (SBP >160 mmhg i/lub DBP >100 mmhg, wysokie/bardzo wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe, wskazane niższe docelowe BP przy nieskuteczności monoterapii SBP > mmhg i/lub DBP >90 99 mmhg alternatywnie dla monoterapii, SBP > mmhg i/lub DBP > mmhg + 3 czynniki ryzyka/zespół metaboliczny/subkliniczne uszkodzenia narządowe alternatywnie dla monoterapii, SBP 180 mmhg i/lub DBP 100 mmhg Jaka diuretyk tiazydowy + ACEI lub sartan, lub antagonista wapnia, lub beta-bloker ACEI ew. sartan + diuretyk lub antagonista wapnia zgodnie ze wskazaniami indywidualnymi kombinacja 2 leków w małych dawkach tiazyd lub antagonista wapnia + ACEI, lub sartan lub beta- -bloker kombinacja 2 leków w małych lub pełnych dawkach serca, u których szczególnie ważne jest szybkie osiągnięcie celów terapeutycznych (ryc. 2, tab. 1). Najobszerniejszym doniesieniem dotyczącym terapii złożonej jest opublikowana w 2009 roku na łamach American Journal of Medicine metaanaliza Walda i wsp., obejmująca pacjentów z 42 badań klinicznych. W badaniu tym, obejmującym doniesienia dostępne w bazach medycznych Medline, Cochrane Collaboration oraz EMBASE z okresu od 1966 do 2008 roku, analizie poddano wpływ najczęściej stosowanych w terapii nadciśnienia leków (diuretyków tiazydowych, ACEI, antagonistów wapnia oraz beta-blokerów) na redukcję ciśnienia zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. W odniesieniu do diuretyków tiazydowych wykazano redukcję SBP o 7,3 mmhg w monoterapii oraz o 14,6 mmhg w leczeniu skojarzonym. W odniesieniu do pozostałych klas leków obniżenie SBP wyniosło: dla ACEI 6,8 mmhg w monoterapii i 13,9 mmhg w leczeniu skojarzonym oraz kolejno dla antagonistów wapnia: 8,4 mmhg i 14,3 mmhg, oraz dla beta-blokerów: 9,3 mmhg i 14,6 mmhg. Na podstawie stopnia reduk- Rycina 3. Stosunek obserwowanego do oczekiwanego zwiększenia efektu hipotensyjnego poprzez dodanie drugiego leku lub podwojenie dawki pojedynczego leku. (Ratio of observed to expected incremental blood pressure-lowering effects of adding a drug or doubling the dose according to the class of drug). Wg D.Wald et al., The American Journal of Medicine (2009) 122,

12 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 cji SBP w terapii skojarzonej potwierdzono addycyjny efekt jej składowych oraz wyliczono, że terapia skojarzona jest w przybliżeniu pięciokrotnie skuteczniejsza od podwojenia dawki leku w monoterapii (ryc. 3). Co dodatkowo ważne, brak dążenia do maksymalizacji dawek prowadził do znaczącej redukcji ryzyka wystąpienia objawów ubocznych. Na podstawie otrzymanych wyników autorzy badania sformułowali końcowy wniosek, wskazujący na konieczność jeszcze silniejszego zaakcentowania korzyści wynikających z zastosowania terapii skojarzonej już od początku terapii nadciśnienia. Leczenie skojarzone może być także uzasadnione z ekonomicznego punktu widzenia. W szacowaniu wydatków na konkretny sposób leczenia poza ceną leku należy również uwzględnić liczbę wizyt ambulatoryjnych (koszt zarówno po stronie systemu opieki zdrowotnej, jak i pacjenta koszty dojazdu, strata czasu pracy etc.), koszty monitorowania klinicznego i laboratoryjnego, a także leczenia działań niepożądanych, koszty leczenia powikłań (hospitalizacji, udarów, zawałów, niewydolności serca i nerek) oraz odległych następstw podwyższonego ciśnienia, np. niesprawności (utrata pracy, koszty opieki) w wyniku wspomnianych powikłań. Większa skuteczność i szybsze osiąganie celów terapeutycznych, lepsza współpraca oraz mniejsze ryzyko działań niepożądanych czynią z leczenia skojarzonego opcję uzasadnioną pod względem stosunku kosztów terapii do skuteczności ocenianej zarówno przez pryzmat kontroli ciśnienia, jak i wydłużenia życia. Dwie główne przesłanki łączenia określonych leków przeciwnadciśnieniowych to synergizm działania i wzajemne znoszenie działań niepożądanych. Wyniki zakończonych badań klinicznych i metaanaliz wykazały, że niektóre z połączeń lekowych mogą być korzystniejsze w porównaniu z innymi. Według wytycznych ESH/ESC z 2007 roku za skuteczne i dobrze tolerowane uważane są połączenia: Inhibitor konwertazy (ACEI) i diuretyk tiazydowy Antagonista receptora AT1 (ARB) i diuretyk tiazydowy Inhibitor konwertazy (ACEI) i antagonista wapnia Antagonista receptora AT1 (ARB) i antagonista wapnia Antagonista wapnia i diuretyk tiazydowy Beta-adrenolityk i dihydropirydynowy antagonista wapnia. Połączenie ACEI i diuretyku tiazydowego Najczęściej obecnie stosowanym skojarzeniem jest połączenie diuretyku tiazydowego z ACEI. Lek moczopędny poprzez swoje działanie natriuretyczne zmniejsza objętość krwi krążącej, co prowadzi do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). W konsekwencji ciśnienie może się nie zmienić lub zmniejszyć tylko nieznacznie. Dołączenie do diuretyku ACEI prowadzi do uwrażliwienia układu RAA, co ma szczególne znaczenie zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, u których obserwujemy z reguły niską aktywność reninową osocza. Jednocześnie obie składowe tej kombinacji wywierają przeciwstawne wpływy na stężenie potasu w surowicy krwi, zmniejszając ryzyko jego nadmiernej retencji lub ucieczki. Korzyści z terapii skojarzonej opartej na ACEI i diuretyku (perindopryl z indapamidem) w porównaniu z monoterapią w redukcji uszkodzeń narządowych nadciśnienia potwierdziły wyniki badań REASON (Preterax in Regression of Arterial Stiffness in a Controlled Double-Blind Study) i PREMIER (Preterax in Albuminuria Regression). Wykazały one przewagę powyższej kombinacji lekowej nad enalaprilem i atenololem w odniesieniu do regresji przerostu lewej komory, prędkości fali tętna i redukcji albuminurii. Skojarzenie ACEI z diuretykiem jest szczególnie przydatne także w leczeniu chorych z grupy wysokiego ryzyka. Wpływ leczenia skojarzeniem perindoprylu z indapamidem na redukcję ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych w grupie chorych po przebytym udarze mózgu analizowano w badaniu PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study). Badaną grupę stanowiło 6105 pacjentów z wywiadem w kierunku przebytego TIA lub udaru mózgu, zrandomizowanych do dwóch grup: przyjmującej terapię skojarzoną lub placebo. Po około 4-letniej obserwacji zauważono 28-proc. redukcję ryzyka udaru mózgu, 26-proc. redukcję ryzyka ostrych incydentów wieńcowych oraz 26-proc. redukcję ryzyka niewydolności serca u osób przyjmujących ACEI z tiazydem. Jak wykazano w badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), dołączenie do już stosowanego leczenia, niezależnie od wysokości ciśnienia, preparatu złożonego z perindoprylu i indapamidu w stałych dawkach przyczyniło się u chorych na cukrzycę do zmniejszenia śmiertelności ogólnej, sercowo-naczyniowej, obniżenia ryzyka powikłań nerkowych, pomimo że większość chorych była już leczona ACEI. Badanie przeprowadzono na grupie pacjentów z cukrzycą typu 2, obarczonych dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Terapia połączeniem perindoprylu z indapamidem prowadziła do redukcji ryzyka zgonu ogółem o 14%, z przyczyn sercowo-naczyniowych o 18% oraz ryzyka mikro- i makroangiopatii o 9%. Korzyści z terapii występowały we wszystkich grupach chorych, w tym także w grupie bez rozpoznanego nadciśnienia tętniczego w momencie włączenia do badania. 12

13 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 Interesujących danych na temat korzyści z terapii skojarzonej w specyficznej, bardzo trudnej grupie dostarczyło opublikowane w 2008 roku, największe badanie typu morbidity/mortality u pacjentów w podeszłym wieku Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET). W badaniu wzięło udział 3845 chorych powyżej 80. r.ż., nieobciążonych współistniejącymi chorobami, z wartościami ciśnienia wyższymi niż 160/90 mmhg. W wyniku terapii opartej na indapamidzie SR i perindoprilu (74% terapia skojarzona) uzyskano 21% redukcję śmiertelności ogólnej, 23% redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej, 39% redukcję zgonów z powodu udaru mózgu, 30% wystąpienia udaru mózgu oraz zmniejszenie częstości niewydolności serca o 64%. Badanie zostało uznane za wydarzenie roku 2008 przez AHA, Clinical Society for Trials oraz medscape. Połączenie ARB i diuretyku tiazydowego Za korzystne skojarzenie dwóch leków uważane jest także połączenie ARB z diuretykiem tiazydowym. Korzyści wynikające z połączenia dwóch ww. leków są pokrewne z opisywanymi powyżej dla ACEI i diuretyku, z dodatkowym efektem łagodzenia niekorzystnego profilu metabolicznego tiazydu (w zakresie wzrostu glikemii i poziomu kwasu moczowego) przez ARB. Skuteczność omawianego połączenia udokumentowano w wielu badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem chorych z nadciśnieniem pierwotnym, zespołem metabolicznym i cukrzycą typu 2. W badaniu INCLUSIVE (The Irbesartan/Hydrochlothiazide (HCTZ) Blood Pressure Reductions in Diverse Patient Populations) analizowano wpływ terapii łączonej irbesartanem i HCTZ. W grupie pacjentów ze źle kontrolowanym skurczowym ciśnieniem tętniczym uzyskano największy odsetek kontroli ciśnienia (77% u osób z nadciśnieniem, 73% z zespołem metabolicznym oraz 56% z cukrzycą typu 2) w grupie przyjmującej terapię skojarzoną w porównaniu z osobami otrzymującymi monoterapię. Skuteczność przedstawionego powyżej skojarzenia leków potwierdzono także u osób z nadciśnieniem ciężkim. Wykazano ponadto, iż omawiana kombinacja jest skuteczniejsza w redukcji ciśnienia od połączenia beta-blokera z HCTZ. W badaniach Neutela i wsp. z zastosowaniem telmisartanu oraz olmesartanu w monoterapii oraz w skojarzeniu z HCTZ uzyskano podobne wyniki, potwierdzające przewagę terapii łączonej nad monoterapią. W piśmiennictwie dostępne są ponadto liczne publikacje dotyczące wpływu terapii łączonej walsartanem i HCTZ, potwierdzające największy korzystny efekt terapii skojarzonej. Połączenie ACEI i antagonisty wapnia Szczególnie skuteczne, lecz również bezpieczne i dobrze tolerowane, okazało się połączenie ACEI i antagonisty wapnia. Leki z grupy dihydropirydynowych antagonistów wapnia powodują rozkurcz naczyń tętniczych, co prowadzi do kompensacyjnej aktywacji układu RAA i układu współczulnego, a w konsekwencji do skurczu naczyń, tachykardii oraz retencji sodu i wody. Dodany do leczenia ACEI, poprzez blokadę układu RAA, zapobiega tym niekorzystnym mechanizmom. Jednymi z pierwszych badań analizujących wpływ terapii skojarzonej ACEI i antagonistą wapnia (benazepril i amlodypina), w porównaniu z monoterapią podwójnymi dawkami każdego z leków, na ciśnienie oraz naczyniowe i sercowe subkliniczne uszkodzenia narządowe były badania ALERT (A Lortel Evaluation of Hypertensive Patients with Arterial Siffness and Left Ventricular Hypertrophy) oraz SELECT (Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies). Uzyskane wyniki potwierdziły istotnie statystycznie wyższą skuteczność terapii skojarzonej niż monoterapii, jeśli chodzi o redukcję ciśnienia, poprawę podatności ścian tętnic oraz regresję masy lewej komory w badanej grupie 106 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym w badaniu ALERT; oraz większy wpływ na ciśnienie skurczowe, rozkurczowe i ciśnienie tętna w grupie 443 pacjentów w wieku powyżej 55. roku życia z nadciśnieniem tętniczym umiarkowanym w badaniu SELECT. W badaniu ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial-Blood Pressure Lowering Arm) wykazano, że u chorych z nadciśnieniem skuteczniejsze w redukcji częstości występowania niezakończonych zgonem zawałów serca i zgonów sercowo-naczyniowych jest połączenie amlodypiny i perindoprylu niż atenololu i bendroflumetiazydu. Do badania zakwalifikowano pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stwierdzono co najmniej trzy inne czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Badanie zakończono przed zakładanym terminem z powodu wyższej o 11% śmiertelności całkowitej w grupie chorych, u których zastosowano terapię opartą na beta-blokerze i tiazydzie, w porównaniu z grupą przyjmującą antagonistę wapnia z ACEI. Grupa osób otrzymujących amlodypinę z peryndoprylem charakteryzowała się także o 24% wyższą redukcją śmiertelności sercowo-naczyniowej, o 13% incydentów sercowo-naczyniowych, o 23% udarów mózgu oraz o 30% większą redukcją częstości wystąpienia nowych przypadków cukrzycy niż pacjenci leczeni w oparciu o beta-bloker i diuretyk tiazydowy. Rozwinięciem powyższego badania było badanie CAFE (Conduit Artery Function Evaluation). Wykazano w nim, że zastosowanie amlodypi- 13

14 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 ny i peryndoprylu wiąże się z obniżeniem skurczowego ciśnienia wewnątrzaortalnego o 4,4 mmhg i centralnego ciśnienia tętna o 3,0 mmhg (przy niewielkich różnicach ciśnienia na tętnicy ramiennej) w porównaniu ze schematem, którego podstawę stanowiło podawanie atenololu i diuretyku. Bardzo podobne do badania ASCOT były założenia badania INVEST, w którym połączenie trandolaprylu z werapamilem nie okazało się jednak skuteczniejsze od połączenia atenololu i hydrochlorotiazydu w redukcji ryzyka śmiertelności całkowitej oraz niezakończonych zgonem zawałów serca i udarów mózgu. Wskazuje to, że różne leki w obrębie tych samych klas terapeutycznych mogą prowadzić do różnych efektów klinicznych. Najnowszymi danymi dotyczącymi zagadnienia terapii skojarzonej opartej na ACEI i antagonistę wapnia są wyniki badania ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension). Dowiodło ono, że łączna terapia ACEI i antagonistą wapnia (benazepryl i amlodypina) w porównaniu ze skojarzonym stosowaniem ACEI i diuretyku tiazydowego (benazepryl i hydrochlorotiazyd) przynosi dodatkowe korzyści w postaci zmniejszenia śmiertelności i chorobowości sercowo-naczyniowej. Do badania zakwalifikowano pacjentów w wieku 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, z powikłaniami narządowymi nadciśnienia tętniczego, rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z przewlekłą chorobą nerek. Badanie zostało zakończone przed terminem z uwagi na osiągnięcie istotnych różnic w częstości zdarzeń sercowonaczyniowych pomiędzy porównywanymi grupami. W grupie leczonej antagonistą wapnia i ACEI uzyskano redukcję ryzyka wystąpienia incydentów sercowonaczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 20% w porównaniu z osobami leczonymi ACEI i tiazydem. Korzystny wpływ terapii skojarzonej opartej na połączeniu ACEI z antagonistą wapnia (kaptopril i diltiazem) wykazano także w grupie pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 w odniesieniu do redukcji ciśnienia oraz regresji proteinurii. Połączenie ARB i antagonisty wapnia Stosunkowo nowym skojarzeniem mającym zastosowanie w terapii nadciśnienia jest połączenie ARB z antagonistą wapnia. Dotychczas opublikowano wyniki kilku badań klinicznych potwierdzających skuteczność tego połączenia lekowego. W pierwszym z nich, badaniu COACH (The Combination of Olmesartan Medoxomil and Amlodipine Besylate in Controlling High Blood Pressure), analizowano wpływ placebo, monoterapii i leczenia olmesartanem i amlodypiną u pacjentów z umiarkowanym oraz łagodnym nadciśnieniem tętniczym. Po 8 tygodniach leczenia uzyskano zależną od dawki i istotnie wyższą redukcję ciśnienia w grupie terapii skojarzonej (35,0 53,2%) niż w grupie monoterapii: 20,0 36,3% redukcja ciśnienia w grupie olmesartanu i 21,1 32,5% w grupie amlodypiny. Kolejne dane pochodzą z badania EX-FAST (Exforge in Failure after Single Therapy study), w którym wykazano, że również terapia kombinacją walsartanu i amlodypiny jest zależna od dawki i skuteczniejsza od efektu przeciwnadciśnieniowego poszczególnych leków stosowanych w monoterapii. Terapia wielolekowa Jak wynika z opisanej powyżej metaanalizy Lawa i wsp., stosowanie skojarzenia trójlekowego wiązało się z redukcją ciśnienia o 19,9/10,7 mmhg, w porównaniu ze spadkiem o 9,1/5,5 mmhg uzyskanym w trakcie monoterapii. W najnowszym badaniu Calhouna i wsp., przeprowadzonym na grupie 4285 pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem, potwierdzono wyższą skuteczność terapii trójlekowej walsartanem, amlodypiną i hydrochlorotiazydem w redukcji ciśnienia od terapii dwulekowej. Problematyka terapii skojarzonej w aspekcie globalnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych wydawała się dotychczas pojęciem z praktycznego punktu widzenia futurystycznym. Jednakże w tegorocznym kwietniowym numerze miesięcznika Lancet ukazały się wyniki niezwykle interesującego badania Yusufa i wsp., noszącego akronim TIPS (The Indian Polycap Study), dotyczące tego właśnie zagadnienia. Założenie badania oparto na opublikowanej uprzednio w British Medical Journal symulacji Walda i Lawa, z której wynika, że terapia polegająca na połączeniu trzech leków przeciwnadciśnieniowych (ACEI, diuretyku tiazydowego i beta-blokera), statyny, aspiryny oraz kwasu foliowego prowadzi u osób zdrowych do redukcji ryzyka ostrych incydentów wieńcowych o 88% i udarów mózgu o 80%. W badaniu TIPS, przeprowadzonym w populacji hinduskiej na grupie 2053 osób bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca, testowano wpływ tabletki nazwanej Polycap, zawierającej 12,5 mg hydrochlorotiazydu, 50 mg atenololu, 5 mg ramiprylu, 20 mg simwastatyny i 100 mg aspiryny, na ciśnienie krwi, profil lipidowy, częstość akcji serca oraz na stężenie tromboksanu B2 w moczu. Pacjentom podzielonym na grupy liczące około 200 osób podawano różne skojarzenia leków przeciwnadciśnieniowych, statyny i aspiryny oraz w grupie 412 osób tabletkę Polycap. W odniesieniu do ciśnienia krwi wykazano, że działanie tabletki Polycap jest porównywalne z efektem terapii trójlekowej (redukcja CTK o 7,4/ /5,6 mmhg v. 6,3/4,5 mmhg), chociaż jej efekt hipo- 14

15 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 tensyjny był niższy od prognozowanego przez Walda i Lawa (8,7/6,1 mmhg). W odniesieniu do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u osób przyjmujących Polycap obserwowano 62 proc. redukcję ryzyka ostrych incydentów wieńcowych oraz 48 proc. redukcję ryzyka udarów mózgu. Ponadto w grupie osób przyjmujących Polycap i w grupie osób przyjmujących leki w monoterapii, tolerancja i bezpieczeństwo leczenia były porównywalne, co świadczy o braku niekorzystnych interakcji lekowych pomiędzy składnikami stosowanego preparatu. Wyniki przedstawionego powyżej badania TIPS wydają się bardzo wartościowe, zwłaszcza w aspekcie kształtowania nowoczesnego myślenia o strategii populacyjnej prewencji sercowo-naczyniowej. W podejściu do terapii opartej na Polycap (według modelu zaproponowanego w badaniu) tkwią jednakże pewne niebezpieczeństwa. Polegają one, po pierwsze, na kwalifikacji do przyjmowania preparatu, opartej na obecności co najmniej jednego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego, czyli nadciśnienia, otyłości, hipercholesterolemii, cukrzycy lub palenia tytoniu. Wynika z tego, iż np. palacze tytoniu bez wywiadu w kierunku nadciśnienia, otyłości i hipercholesterolemii powinni mieć wdrożoną pięciolekową terapię skojarzoną. Podejście takie pozostaje w sprzeczności z aktualnymi zaleceniami ESH/ESC dotyczącymi prewencji pierwotnej choroby sercowo-naczyniowej. Kontrowersyjne wydają się także dawki trzech leków przeciwnadciśnieniowych będących składową terapii, zwłaszcza w odniesieniu do farmakoterapii u osób w wieku podeszłym. Mimo że autorzy nie wykazali istotnie wyższego ryzyka hipotonii polekowej będącej przyczyną eliminacji z programu w grupie przyjmującej Polycap, w porównaniu z osobami przyjmującymi monoterapię, terapię dwulub trójlekową (2,4% v. 2,35%), należy zauważyć, że średni wiek osób uczestniczących w badaniu wynosił jedynie 54 lata (45 80 lat). Zbyt duże wyjściowe dawki leków przeciwnadciśnieniowych, zastosowane zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, mogłyby sprowokować dużo wyższy odsetek działań niepożądanych. Przemawia to za poglądem o konieczności zróżnicowania dawek leków będących składowymi tabletki, co pozwoliłoby na lepsze dobranie terapii do poszczególnych grup pacjentów. Reasumując, naszym zdaniem choć stosowanie polycap mogłoby być bardzo korzystne z punktu widzenia społecznego, to jednak zwiększenie indywidualnego ryzyka pacjenta przez działania niepożądane nie usprawiedliwia takiego postępowania. Preparaty złożone miejsce w strategii leczenia Konieczność leczenia skojarzonego u większości pacjentów prowadzi z jednej strony do obniżenia znaczenia wyboru leku pierwszego rzutu, z drugiej zaś zwiększa znaczenie stosowania preparatów złożonych. Preparaty złożone mogą zwiększyć skuteczność leczenia zarówno poprzez lepsze wykorzystanie odmiennych mechanizmów działania różnych klas leków, jak i poprzez poprawę przestrzegania zaleceń terapeutycznych dzięki uproszczeniu schematu farmakoterapii. Można więc wysunąć wniosek, iż preparaty łączone zbliżają się do istniejącego jedynie teoretycznie idealnego leku przeciwnadciśnieniowego i nabierają jego cech. Badania wykazują, że wytrwałość w przyjmowaniu skojarzenia leków połączonych w jednej tabletce jest większa niż przy przyjmowaniu tych leków w postaci dwóch oddzielnych tabletek. Także skuteczność preparatów łączonych jest większa od monoterapii, co udowodniono w badaniu STRATHE (Strategies of Treatment in Hypertension: Evaluation). W badaniu tym pacjenci byli leczeni według jednej ze strategii: monoterapii stopniowanej, monoterapii sekwencyjnej oraz gotowej kombinacji leków. Pacjenci zakwalifikowani do grupy z lekiem łączonym otrzymywali preparat perindoprylu z indapamidem, chorzy z grupy monoterapii sekwencyjnej walsartan, natomiast z grupy monoterapii stopniowanej atenolol, zamieniany w razie nieskuteczności na losartan, a następnie w razie potrzeby na amlodypinę. Za podstawowy cel badania przyjęto obniżenie ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mmhg. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali zakładaną redukcję ciśnienia, był znacząco wyższy w grupie otrzymującej skojarzenie perindoprylu z indapamidem (62%) w porównaniu z grupą otrzymującą monoterapię sekwencyjną (49%) oraz monoterapię stopniowaną (47%). Także odsetek osób, u których uzyskano zakładaną redukcję ciśnienia bez wystąpienia objawów ubocznych, był większy w grupie otrzymującej skojarzenie leków (56%) niż w grupie: otrzymującej monoterapię sekwencyjną (42%) i monoterapię stopniowaną (42%). Dowodem przewagi terapii opartej na gotowych połączeniach są również wyniki, opublikowanego w 2009 roku w miesięczniku Hypertension, kanadyjskiego badania STITCH (Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension), przeprowadzonego w 45 praktykach lekarzy rodzinnych. Pacjenci zakwalifikowani do badania (2048 osób) byli leczeni w oparciu o 2 modele: wytyczne Kanadyjskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego oraz według schematu stworzonego na użytek badania, zawierającego 4 kolejne kroki: 1) rozpoczęcie leczenia połową tabletki zawierającej gotowe połączenie ACEI i diuretyku bądź sartanu i diuretyku; 2) zwiększenie dawki stosowanego preparatu do możliwie maksymalnej; 3) dołączenie do leczenia antagonisty wapnia i zwiększenie dawki do największej tolerowanej; 4) dodanie do leczenia kolejnego leku. Po 6 miesiącach terapii pacjenci 15

16 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 Rycina 4. Redukcja ciśnienia i kontrola ciśnienia w zależności od modelu terapii: terapia stopniowa vs. terapia skojarzona badanie STITCH. w grupie leczonej w oparciu o model STITCH charakteryzowali się o 12% (64,8% v. 52,7%) lepszą kontrolą ciśnienia (CTK <140/90 mmhg w populacji ogólnej oraz <130/80 mmhg w grupie z cukrzycą) niż chorzy w grupie leczonej zgodnie z wytycznymi (ryc. 4). Wyniki powyższych badań wskazują, że rozpoczęcie terapii gotowym skojarzeniem leków pozwala na szybkie i bezpieczne osiągnięcie kontroli ciśnienia tętniczego. Zalety i wady terapii skojarzonej Jak sprawić, by leczenie nadciśnienia było skuteczne? Odpowiedni lek jest tylko jednym z warunków powodzenia leczenia. Kolejnym warunkiem, równie istotnym, jest współpraca pacjenta, jego rzetelność i systematyczność w przyjmowaniu zapisanych przez lekarza leków. Wiadomo, że brak skuteczności terapii działa zniechęcająco na pacjentów. Równie zniechęcająca jest duża liczba leków. Im więcej tabletek i im większa częstość ich stosowania w ciągu dnia, tym rzadziej pacjent przestrzega zaleceń lekarskich. Przy konieczności stosowania leku raz dziennie 84% pacjentów stosuje się do zaleceń; gdy lek trzeba przyjmować dwa razy dziennie, odsetek ten spada do 75%, a gdy trzy razy dziennie wynosi on już tylko 59%. Wydaje się, że umiejętna terapia skojarzona może zlikwidować te ograniczenia. Łączenie leków pozwala na stosowanie ich w mniejszych dawkach, co z kolei zmniejsza częstość występowania działań niepożądanych będących często przyczyną zaniechania terapii przez pacjentów. Ponadto przeciwstawne działania niepożądane, a także hipertensyjne mechanizmy kompensacyjne mogą się nawzajem znosić, co pozwala na lepszą kontrolę ciśnienia. Leczenie skojarzone można prowadzić z użyciem dwóch osobnych preparatów lub z użyciem leku złożonego o stałym składzie. Lek złożony gwarantuje prostsze dawkowanie, zmniejsza liczbę tabletek i opakowań, obniża koszt terapii. Stosowanie leku złożonego zwiększa szanse na powodzenie terapii, szczególnie u pacjentów starszych, u których redukcja przyjmowanych leków jest szansą na dokładne przestrzeganie zaleceń lekarskich. Wadą leku złożonego w porównaniu z osobnymi preparatami jest mniejsza elastyczność w doborze najskuteczniejszej dawki, ale uwzględniając wyniki przedstawionych wyżej badań, można się spodziewać, że konieczność modyfikacji leczenia zaistnieje rzadziej niż w przypadku monoterapii. Podsumowanie Przedstawione wyniki badań wskazują, że terapia skojarzona pozwala na lepszą kontrolę nadciśnienia tętniczego dzięki większej skuteczności i lepszej tolerancji leczenia początkowego. Cytując zalecenia 7. Raportu JNC, należy podkreślić, że: Najlepsze leki przepisane przez najbardziej doświadczonego lekarza zapewniają kontrolę nadciśnienia tylko wtedy, gdy chorzy mają odpowiednią motywację do leczenia. Motywacja pacjentów wzrasta, gdy mają oni dobre doświadczenia z konkretnym lekarzem i darzą go zaufaniem. Odpowiednio dobrane leki zgodnie z zasadami terapii skojarzonej, dzięki większej skuteczności i mniejszej częstości objawów niepożądanych, na pewno przyczynią się do wzrostu zaufania do lekarza, które jest silnym czynnikiem motywującym do rzetelnego przestrzegania zaleceń. * Artykuł jest przedrukiem rozdziału z książki Terapia skojarzona, Medical Education, Warszawa Adres autorów: Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 16

17 T. Grodzicki, M. Cwynar: Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle wytycznych ESH/ESC 2007 Piśmiennictwo: 1. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al.: Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: Ong K.L., Cheung B.M., Man Y.B. et al.: Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults Hypertension 2007; 49: Tykarski A., Posadzy-Małaczyńska A., Wyrzykowski B. et al.: Rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego oraz skuteczność jego leczenia u dorosłych mieszkańców naszego kraju. Wyniki programu WOBASZ. Kardiol. Pol. 2005; 63 (supl. 4): Cwynar M., Grodzicki T.: Rola preparatów łączonych w terapii nadciśnienia tętniczego u osób w wieku podeszłym. Gerontol. Pol. 2009; praca przyjęta do publikacji. 5. Mancia G., DeBacker G., Dominiczak A. et al.: 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2007; 25: Law M.R., Wald N.J., Morris J.K. et al.: Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003; 326: Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al.: A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al.: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al.: Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am. J. Med. 2009; 122: Neutel J.M., Smith D.H., Weber M.A.: Effect of antihypertensive monotherapy and combination therapy on arterial distensibility and left ventricular mass. Am. J. Hypertens. 2004; 17: Neutel J.M., Smith D.H., Weber M.A. et al.: Efficacy of combination therapy for systolic blood pressure in patients with severe systolic hypertension: the Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies (SELECT) study. J. Clin. Hypertens. 2005; 7: ; quiz Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al.: Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: Bakris G.L., Weir M.R., DeQuattro V. et al.: Effects of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney Int. 1998; 54: Chrysant S.G., Melino M., Karki S. et al.: The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin. Ther. 2008; 30: Allemann Y., Fraile B., Lambert M. et al.: Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EX-FAST) study. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2008; 10: de Luca N., Mallion J.M., O Rourke M.F. et al.: Regression of left ventricular mass in hypertensive patients treated with perindopril/indapamide as a first-line combination: the REASON echocardiography study. Am. J. Hypertens. 2004; 17: Protogerou A., Blacher J., Stergiou G.S. et al.: Blood pressure response under chronic antihypertensive drug therapy: the role of aortic stiffness in the REASON (Preterax in Regression of Arterial Stiffness in a Controlled Double-Blind) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53: Mogensen C.E., Viberti G., Halimi S. et al.: Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension 2003; 41: PROGRESS Collaborative Group. Effect of a perindopril-besed blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur. Heart J. 2003; 24: Patel A.; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, et al.: Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L. et al.: The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2005; 7: Sowers J.R., Neutel J.M., Saunders E. et al.: Antihypertensive efficacy of Irbesartan/HCTZ in men and women with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2006; 8: Neutel J.M., Franklin S.S., Oparil S. et al.: Efficacy and safety of irbesartan/hctz combination therapy as initial treatment for rapid control of severe hypertension. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2006; 8: Lacourcière Y., Poirier L., Lefebvre J.: Expedited blood pressure control with initial angiotensin II antagonist/diuretic therapy compared with stepped-care therapy in patients with ambulatory systolic hypertension. Can. J. Cardiol. 2007; 23: Neutel J.M., Klein C., Meinicke T.W. et al.: Long-term efficacy and tolerability of telmisartan as monotherapy and in combination with other antihypertensive medications. Blood Press. 2002; 11: Neutel J.M., Smith D.H., Weber M.A. et al.: Use of an olmesartan medoxomil-based treatment algorithm for hypertension control. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2004; 6: Schmidt A., Adam S.A., Kolloch R. et al.: Antihypertensive effects of valsartan/hydrochlorothiazide combination in essential hypertension. Blood Press. 2001; 10: Mallion J.M., Carretta R., Trankwalder P. et al.: Valsartan/hydrochlorothiazide is effective in hypertensive patients inadequately controlled by valsartan monotherapy. Blood Press Suppl. 2003; 1: Calhoun D.A., Lacourcière Y., Chiang Tong Y., Glazer R.D.: Triple antihypertensive therapy with amlodypine, valsartan, and hydrochlothiazide. A randomized cinical trial. Hypertension 2009; 54: The Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009; 373: Wald N.J., Law M.R.: A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326: Dezii C.M.: A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag. Care 2000; 9 (supl.): Mourad J.J., Waeber B., Zannad F. et al.: Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/ /indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J. Hypertens. 2004; 22: Feldman R.D., Zou G.Y., Vandervoort M.K. et al.: A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, controlled trial. Hypertension 2009; 53: Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al.: Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med. 2008; 358: Dubiel M., Cwynar M., Januszewicz A., Grodzicki T.: Patient s education in the arterial hypertension. Blood Pressure The Seventh Report of Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). JAMA 2003; 289:

18 NADCIŚNIENIE TĘTNICZE I MEDYCYNA METABOLICZNA dr n. med. Piotr Gryglas Nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży Hypertension in pregnant women Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Naczyń, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Streszczenie W artykule przedstawiono podstawowe informacje dotyczące nadciśnienia tętniczego w ciąży. Podano definicję nadciśnienia tętniczego w ciąży i opisano podział nadciśnienia u kobiet. Zwrócono szczególną uwagę na patogenezę tej postaci nadciśnienia. Opisano podstawowe zalecenia dotyczące terapii niefarmakologicznej. Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, ciąża, powikłania, leczenie Abstract Basic data related to hypertension in pregnancy have been described in the article. Definition and classification of hypertension in pregnant women was presented. Pathogenesis of that form of hypertension was particularly accentuated. Thy most basic informations with regard to non-pharmacological therapy were mentioned. Key words: hypertension, pregnancy, complications, therapy Wstęp Nadciśnienie tętnicze pozostaje pierwszym czynnikiem ryzyka zgonu w populacji światowej. Choroba ta ma swoje odrębności u kobiet, zwłaszcza w okresie ciąży, ale także u kobiet stosujących doustne leki antykoncepcyjne, hormonalną terapię zastępczą i będących w okresie okołomenopauzalnym. Przy tej okazji warto podkreślić, że zgodnie z aktualnymi wytycznymi nadciśnienie tętnicze nie stanowi przeciwwskazania do stosowania hormonalnej terapii zastępczej ani doustnej antykoncepcji. W krajach wysokorozwiniętych, o wysokim poziomie służby zdrowia, śmiertelność matek wywołana powikłaniami nadciśnienia tętniczego w okresie ciąży znacznie się zmniejszyła. Jednakże warto pamiętać, że nadciśnienie tętnicze nadal stanowi poważny czynnik ryzyka i jest przyczyną przedwczesnych porodów noworodków o niskiej masie urodzeniowej. Epidemiologia Nadciśnienie występuje u około 10% kobiet w czasie pierwszej ciąży i u około 8% wszystkich ciężarnych. Niestety, obserwuje się systematyczny wzrost zapadalności na nadciśnienie tętnicze w okresie ciąży. Zmiany w układzie krążenia ciężarnej W fizjologicznej ciąży pod wpływem wzrostu stężenia progesteronu, estrogenów oraz hormonów ciałka żółtego, a także wzrostu stężenia śródbłonko- 19

19 P. Gryglas: Nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży wej prostacykliny i tlenku azotu, dochodzi do rozszerzenia naczyń obwodowych, zmniejszenia oporu obwodowego, co powoduje występowanie niskiego ciśnienia tętniczego. Od 6. do 32. tygodnia ciąży obserwuje się znaczny wzrost objętości krwi krążącej, objętość osocza wzrasta o 40 50%. Stopniowe zwiększanie objętości krwi krążącej, wzrost objętości osocza oraz retencja sodu stymulowane są rozszerzeniem naczyń i fizjologicznym spadkiem ciśnienia tętniczego. Retencja sodu, wzrost objętości osocza i krwi krążącej pod wpływem zwiększenia stężenia angiotensynogenu, reniny, angiotensyny II oraz aldosteronu warunkują w późniejszym okresie ciąży prawidłowy rozwój krążenia łożyskowego oraz wytworzenie odpowiedniej ilości wód płodowych. W prawidłowej ciąży działają silne mechanizmy chroniące matkę przed nadmierną wazokonstrykcją wystymulowaną wzrostem aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, który to wzrost nie jest silnie wyrażony. Generalnie, prawidłowa ciąża związana jest z niskim ciśnieniem tętniczym, zwiększoną objętością wewnątrznaczyniową oraz zwiększoną pojemnością minutową i znacznie zwiększonym przepływem nerkowym warunkującym odpowiednią diurezę i ochronę przed nadmiernym zatrzymywaniem płynów w ustroju. W trakcie prawidłowej ciąży ewidentnie wzrasta spoczynkowa i wysiłkowa czynność serca, wzrasta pojemność minutowa, natomiast zmniejsza się o 20% liczba czerwonych krwinek, spada stężenie hemoglobiny i wartość hematokrytu oraz znacząco zmniejsza się lepkość krwi. Znajomość reakcji fizjologicznych zachodzących w organizmie ciężarnej znacznie ułatwi zrozumienie patomechanizmu rozwoju nadciśnienia tętniczego generowanego ciążą oraz powikłań z nim związanych. Definicja nadciśnienia tętniczego w ciąży Nadciśnienie tętnicze w ciąży definiowane jest jako wartość ciśnienia skurczowego większa bądź równa 140 mmhg, a ciśnienia rozkurczowego większa bądź równa 90 mmhg. Wartości liczbowe, które warunkują rozpoznanie nadciśnienia w ciąży odpowiadają definicji nadciśnienia tętniczego ogólnej populacji hipertensyjnej. Istnieje jeszcze jedna definicja nadciśnienia ciężarnych, często zapominana, niejednokrotnie sprawiająca trudności diagnostyczne. Przeoczona, może być przyczyną wystąpienia niespodziewanych wcześniej, groźnych powikłań nadciśnienia tętniczego. Zaobserwowanie wzrostu wartości ciśnienia skurczowego o co najmniej 30 mmhg i ciśnienia rozkurczowego o co najmniej 15 mmhg w stosunku do wartości sprzed ciąży lub z okresu do 20. tygodnia ciąży albo wzrost średniego ciśnienia tętniczego (MAP) o 20 mmhg. Podział nadciśnienia tętniczego u ciężarnych zgodny z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego oraz Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (2008) 1. Uprzednio występujące nadciśnienie tętnicze. 2. Nadciśnienie tętnicze wywołane ciążą. 3. Uprzednio występujące nadciśnienie tętnicze z nałożonym nadciśnieniem tętniczym generowanym ciążą. 4. Nadciśnienie niedające się sklasyfikować przed porodem. Ad 1. Uprzednio występujące nadciśnienie tętnicze oznacza obecność wartości ciśnienia tętniczego 140/90 mmhg, które były stwierdzane jeszcze w okresie przed zajściem w ciążę lub rozwijające się przed 20. tygodniem ciąży. Ad 2. Nadciśnienie wywołane ciążą są to wartości ciśnienia stwierdzane, zgodnie z definicją nadciśnienia ciężarnych 140/90 mmhg, po 20. tygodniu ciąży. Nadciśnienie to może przebiegać bez towarzyszącego białkomoczu. Natomiast jeżeli nadciśnieniu, które pojawiło się po 20. tygodniu ciąży, towarzyszy istotny białkomocz (>300 mg/dl lub >0,5 g/24 h lub co najmniej dwukrotnie w teście paskowym), to stan taki określany jest jako stan przedrzucawkowy. Ad 3. Uprzednio występujące nadciśnienie z nałożonym nadciśnieniem wywołanym ciążą z towarzyszącym białkomoczem. Otóż naturalny przebieg tej choroby polega na stwierdzeniu nadciśnienia tętniczego przed okresem ciąży lub przed 20. tygodniem ciąży, które to nadciśnienie tętnicze ulega znacznemu pogorszeniu, progresowi po 20. tygodniu ciąży. W tym typie nadciśnienia tętniczego dobowe wydalanie białka z moczem wynosi co najmniej 3 g/24 h. Ad 4. Nadciśnienie tętnicze niedające się sklasyfikować przed porodem jest to nadciśnienie tętnicze stwierdzone po 20. tygodniu ciąży, gdy wcześniejsze wartości ciśnienia tętniczego są nieznane lub niepewne. Etiologia nadciśnienia tętniczego u ciężarnych Etiopatogeneza nadciśnienia tętniczego generowanego ciążą jest niezwykle złożona. Uważa się, że jest to nieprawidłowa reakcja organizmu matki charakteryzująca się skurczem naczyń przedwłosowatych oraz aktywacją układu krzepnięcia i zmianami w układach związanych z regulacją objętości krwi krążącej, gospodarką elektrolitową i hormonalną. Uważa się, że przyczyną ogólnoustrojowej reakcji organizmu matki jest łożyskowy czynnik wyzwalający, 20

20 P. Gryglas: Nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży który w początkowym okresie ciąży jest kompletnie niemy klinicznie. Tak więc rozwój nadciśnienia tętniczego generowanego ciążą oraz stanu przedrzucawkowego obejmuje dwa etapy: pierwszy, niemy klinicznie, polegający na nieprawidłowości budowy i funkcjonowania łożyska, i drugi, klinicznie jawny, dawniej określany jako zatrucie ciążowe obejmujące obrzęki, białkomocz i nadciśnienie tętnicze. Patogeneza pierwszego etapu obejmuje nieprawidłową inwazję trofoblastu w obrębie miometrium. W nadciśnieniu indukowanym ciążą i w stanie przedrzucawkowym inwazja trofoblastu jest niepełna, zbyt płytka. Prowadzi to do jedynie fragmentarycznego przekształcenia tętnic spiralnych w lakuny. Tętnice te mają aktywną warstwę mięśniową (błonę środkową) oraz niewielkie wymiary. Stan ten jest przyczyną nadmiernej reaktywności tętnic łożyska na czynniki presyjne i powoduje wybitne zmniejszenie przepływu łożyskowego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. W prawidłowych warunkach kosmki trofoblastu infiltrują tętnice spiralne, przekształcając je w duże bezstrukturalne przewody, umożliwiające w trzecim trymestrze ciąży istotne zwiększenie przepływu łożyskowego. Nieprawidłowa migracja trofoblastu z pozostawieniem błony mięśniowej w obrębie naczyń spiralnych i lakun łożyskowych odpowiedzialna jest za zjawisko hipoperfuzji łożyskowej w późniejszym okresie ciąży. Związek między hipoperfuzją łożyskową a uogólnioną reakcją organizmu Tabela 1. Czynniki ryzyka nadciśnienia generowanego ciążą. Pierworódka Ciąża mnoga Wielowodzie Cukrzyca Choroby nerek Ciążowa choroba trofoblastyczna Kolagenozy Dodatni wywiad rodzinny Nadciśnienie w poprzednich ciążach Tabela 2. Powikłania nadciśnienia tętniczego u matek ciężarnych. Stan przedrzucawkowy Rzucawka Przedwczesne oddzielenie się łożyska Przełom nadciśnieniowy Niewydolność krążenia, obrzęk płuc Krwawienie do OUN Rozwarstwienie aorty Zespół HELLP Martwica cewek nerkowych Tabela 3. Powikłania nadciśnienia tętniczego u matek ciężarnych związane z płodem. Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu Wcześniactwo Obumarcie wewnątrzmaciczne Ostre niedotlenienie płodu matki polegającą na kurczu naczyń przedwłosowatych nie jest do końca jasny. Wiadomo, że u kobiet z nadciśnieniem generowanym ciążą występuje hiperaktywacja układu renina-angiotensyna oraz obserwuje się zwiększoną reaktywność naczyń łożyskowych i obwodowych na angiotensynę II. Podobnie stwierdza się wzrost aktywacji współczulnej oraz wzrost reaktywności naczyń na aminy katecholowe, wazopresynę oraz tromboksan A2. Jednym z proponowanych mechanizmów generujących rozwój nadciśnienia tętniczego u ciężarnych jest zmniejszona synteza prostacykliny PGI2, która hamuje agregację płytek krwi oraz silnie rozszerza naczynia, w przeciwieństwie do wzmożonej syntezy obkurczającego naczynia tromboksanu A2. Tromboksan A2 stymuluje także agregację i aktywację płytek krwi, przyczynia się do uszkodzenia śródbłonka oraz odkładania się złogów fibryny, co powoduje powstawanie mikrozakrzepów w krążeniu łożyskowym, zwiększając upośledzenie przepływu łożyskowego. Są dowody na to, że między innymi rolę w nieprawidłowej inwazji trofoblastu odgrywają mechanizmy autoimmunologiczne, polegające na powstawaniu przeciwciał przeciwko białkom trofoblastu. Kolejnym mechanizmem sprzyjającym rozwojowi nadciśnienia generowanego ciążą jest współwystępowanie oporności na insulinę, szczególnie u matek cierpiących na cukrzycę, otyłych czy z zespołem policystycznych jajników. Ze względu na fakt, że początek rozwoju nadciśnienia tętniczego u ciężarnych przebiega w sposób niemy klinicznie, warto zwracać uwagę w czasie wizyt kontrolnych na ewentualne czynniki ryzyka wystąpienia nadciśnienia tętniczego generowanego ciążą. Zostały one przedstawione w tabeli 1. Najważniejsze powikłania ciąży u kobiet ciężarnych związane z nadciśnieniem tętniczym przedstawiono w tabeli 2, a powikłania nadciśnienia ciężarnych u płodu w tabeli 3. Leczenie nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży Metody niefarmakologiczne Wśród metod niefarmakologicznych leczenia nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży na plan pierwszy wysuwa się ścisły nadzór lekarski nad ciężarną. Chora musi być dokładnie poinformowana o przebiegu choroby, ewentualnych zagrożeniach, musi być bezwzględnie zmotywowana do ścisłej współpracy. Lekarz zobowiązany jest zaplanować odpowiednio wcześnie kolejne wizyty kontrolne, należy ustalić plan współpracy z innymi specjalistami. Chora powinna prowadzić dzienniczek pomiarów ciśnienia tętniczego wykonywanych dwa razy dziennie i dodatkowo także w chwilach pogorszenia samopoczucia. Nadciśnienie tętnicze w ciąży jest wskazaniem do wykonywania 24-godzinnego pomiaru ciśnienia 21