ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA

Transkrypt

1 ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA 1

2 WNIOSKI NAUKOWE W dniu 17 marca 2008 r. do Europejskiej Agencji Leków (EMEA) wpłynął wniosek złożony przez firmę BioMimetic Therapeutics, Ltd. w sprawie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu preparatu Gemesis w ramach procedury centralnej zgodnie z art. 3 ust. 1 i pkt 1 załącznika do rozporządzenia (WE) nr 726/2004. Preparat Gemesis to zestaw do implantacji zawierający substancję czynną bekaplerminę (rekombinowany ludzki płytkowy czynnik wzrostu, rhpdgf, zwany także rhpdgf-bb) w postaci sterylnego preparatu w strzykawce w stężeniu 0,3 mg/ml i wypełniacz ubytków kostnych z oznakowaniem CE, β-fosforan trójwapniowy (β-tcp). Po połączeniu składnika leczniczego bekaplerminy z macierzą β-tcp mieszanina jest implantowana do ubytku kostnego. Preparat Gemesis opracowano z przeznaczeniem do stosowania wyłącznie u pacjentów dorosłych jako sztuczny implant do regeneracji kości i tkanek przyzębia w leczeniu chorób przyzębia, takich jak wewnątrzkostne/strukturalne ubytki przyzębia, i zaników dziąseł związanych z chorobami przyzębia. Po ocenie przedstawionych informacji CHMP uznał, że brak jest dowodów potwierdzających odpowiednią jakość, bezpieczeństwo i skuteczność. OGÓLNE PODSUMOWANIE OCENY NAUKOWEJ PREPARATU GEMESIS Jakość Chociaż w pewnym zakresie przedstawione dane stanowią dowody w odniesieniu do jakości preparatu Gemesis, opinia CHMP na temat głównych kwestii związanych z jakością produktu i ich potencjalnego wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność jest następująca: Porównywalność produktu leczniczego Firma nie przedstawiła przekonujących danych na poparcie porównywalności produktu leczniczego sprzed zmiany procesu jego wytwarzania (zmiana miejsca i skali) i po tej zmianie w odniesieniu do postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej. Metoda zastosowana w analizie retrospektywnej zwolnionych serii nie umożliwia odróżnienia izoform z przeciętym jednym łańcuchem białkowym od tych z przeciętymi dwoma łańcuchami białkowymi. Niemniej jednak firma przedstawiła obszerną charakterystykę do ustalenia standardów referencyjnych. Było to jedyne przedstawione badanie, w którym w przeprowadzonej ocenie zawartości postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej wykazano równoważność inną metodą. Wobec braku wyników analiz wcześniejszych serii klinicznych, dotyczących zawartości postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej, przeprowadzonych za pomocą wspomnianej innej metody, nie można stwierdzić, że nie wystąpiły istotne zmiany jakości pomiędzy seriami klinicznymi a produktem komercyjnym. Zanieczyszczenie izoformą o dwóch przeciętych łańcuchach białkowych Występowanie wysokich poziomów izoform o zmniejszonej aktywności biologicznej budzi szereg obaw co do stałości jakości produktu i jego jednolitego działania klinicznego. Po pierwsze, firma nie była w stanie wykazać, że nie występuje efekt rozdziału w związanych z produktem postaciach o zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku interakcji ze składową β-tcp. Wyniki analizy biologicznej mającej na celu ilościowe określenie postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej i wykazanie, że nie występuje efekt rozdziału, nie są przekonujące, zważywszy na duży stopień zmienności rzeczonej analizy biologicznej i niespójność tych wyników z innymi wynikami przedstawionymi w rzeczonym wniosku. Dlatego potrzebna jest bardziej bezpośrednia ocena ilościowa postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej, która jednoznacznie wykaże, że nie występuje efekt rozdziału sprzyjający występowaniu postaci o mniejszej mocy. 2

3 Po drugie, w substancji leczniczej i produkcie leczniczym występują wysokie poziomy postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej, które nie są w odpowiedni sposób kontrolowane. Firma zaproponowała zawężenie zakresu specyfikacji dla postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej w seriach substancji leczniczej na podstawie stwierdzanego pozytywnego wyniku badań nieklinicznych i klinicznych. Proponowane zawężenie nie stanowi istotnego zmniejszenia postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej i nie jest wiarygodne w świetle nierozstrzygających wyników klinicznych. Nie zbadano także w należyty sposób prawdopodobieństwa, że izoformy o zmniejszonej aktywności biologicznej mogą stanowić zanieczyszczenia związane z rozpadem. Ponieważ nie można wykluczyć prawdopodobieństwa efektu rozdziału, w celu zapewnienia stałości wytwarzanego produktu i z uwagi na szkodliwy wpływ postaci o zmniejszonej aktywności biologicznej na jednolite działanie kliniczne produktu leczniczego, konieczne jest istotne ograniczenie i odpowiednia kontrola tych postaci. Możliwe, że w tym celu konieczne będzie wprowadzenie istotnych zmian, takich jak włączenie dodatkowych etapów oczyszczania substancji leczniczej. Niekliniczne dane farmakologiczne i toksykologiczne Część dokumentacji, zawierająca dane niekliniczne dotyczące preparatu Gemesis, nie jest w pełni przekonująca. Istnieje podstawa do włączenia rhpdgf-bb do szkieletu implantu, ale w jedynym badaniu typu proof of concept, które jest istotne dla wskazania w chorobach przyzębia, wykazano umiarkowaną skuteczność i nie jest jasne, czy można zastosować mniejszą dawkę. Ponadto wnioskodawca nie przeprowadził badań dotyczących oceny powinowactwa i interakcji rhpdgf-bb z receptorami ludzkimi w porównaniu z ludzkim PDGF, ani z receptorami docelowymi u gatunków zwierząt wykorzystywanych w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych. To zmniejsza wartość przeprowadzonych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i ponownie podaje w wątpliwość podstawy doboru dawki do stosowania. Czynnik wzrostu rhpdgf-bb będzie nakładany miejscowo, ale może wystąpić wyciek z miejsca nałożenia do tkanek przyzębia, mianowicie dziąseł, zaś skutki tego nie zostały jasno określone. Z uwagi na doświadczenie kliniczne w stosowaniu szkieletu macierzy uznano, że nie ma potrzeby przeprowadzania dodatkowych badań. Jednak wnioskodawca nie wyjaśnił w wystarczający sposób wielu zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa rhpdgf-bb. Skuteczność Plan rozwoju klinicznego dotyczący oceny skuteczności preparatu Gemesis w leczeniu ubytków przyzębia obejmuje tylko jedno badanie główne, w którym nie osiągnięto pierwszoplanowego punktu końcowego. Mimo że stosowanie preparatu Gemesis po 6 miesiącach doprowadziło do istotnej poprawy w drugoplanowych punktach końcowych linearnego wzrostu kości (ang. linear bone growth, LBG) i procentowego wypełnienia kości (% bone fill, % BF) (radiologiczne drugoplanowe punkty końcowe), nie udało się wykazać istotnej różnicy w odniesieniu do innych drugoplanowych punktów końcowych. Zatem wystąpił zasadniczy brak spójności pomiędzy ważnymi punktami końcowymi. Ponadto wyniki oceny długoterminowej z okresu do 36 miesięcy wskazały, że stwierdzony przyrost kostny uzyskany wskutek stosowania preparatu Gemesis w porównaniu z samą macierzą β-tcp nie utrzymał się, co budzi dalsze wątpliwości co do długotrwałej korzyści z zastosowania produktu leczniczego. Ponadto wnioskodawca nie przedstawił dostatecznego wyjaśnienia przyczyny lepszych wyników leczenia za pomocą Gemesis stosowanego w stężeniach niskich w porównaniu ze stężeniami wysokimi i jej znaczenie pozostaje nieznane. Wyniki dodatkowych badań fazy II i dane wspomagające były niewystarczające, aby zrównoważyć braki badania głównego. W ogólnym ujęciu wnioskodawca nie zdołał przedstawić przekonujących dowodów na poparcie skuteczności, zatem korzyści z dodania bekaplerminy do macierzy β-tcp nie zostały potwierdzone. Bezpieczeństwo Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z jedynego przeprowadzonego badania klinicznego wskazują, że jednorazowe zastosowanie β-tcp ze wspomagającym zastosowaniem rhpdgf lub bez niego było dość bezpieczne podczas zabiegów w obrębie przyzębia z niską częstością występowania zdarzeń niepożądanych i brakiem ciężkich lub nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu Gemesis. Jednak liczba pacjentów leczonych w tym badaniu jest raczej ograniczona (121 pacjentów). W rzeczywistości tylko 60 pacjentów było 3

4 poddanych ekspozycji na obecnie proponowaną dawkę 0,3 mg/ml, a obserwacja pacjentów trwała jedynie przez okres 6 miesięcy i brak jest dostępnych danych z okresu obserwacji dotyczących bezpieczeństwa długoterminowego, które umożliwiłyby wykrycie nieoczekiwanych działań niepożądanych. Mając na uwadze liczną potencjalną populację pacjentów, u których stosowano by preparat Gemesis, uznano, że rozmiar bazy danych dotyczących bezpieczeństwa bez uwzględnienia długoterminowych badań obserwacyjnych po wprowadzeniu do obrotu jest niewystarczający. Ponadto pozostały pewne obawy w odniesieniu do możliwości ryzyka związanego z wielokrotnym zastosowaniem preparatu Gemesis, takiego jak działanie rakotwórcze i immunogenne u pacjentów poddanych wielu zabiegom chirurgicznym w różnych miejscach. Ocena korzyści i ryzyka Ponieważ regeneracja przyzębia jest głównym celem leczenia ukierunkowanego na utrzymanie zdrowia i funkcji zębów, dodanie czynnika wzrostu do macierzy w celu zwiększenia jej zdolności do regeneracji tkanki stanowi uzasadnienie stosowania preparatu Gemesis. Chociaż wydaje się, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego jest niska, baza danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań z udziałem grup kontrolnych w proponowanym wskazaniu jest mała. Ponadto okres obserwacji pacjentów pod kątem bezpieczeństwa trwał tylko 6 miesięcy. Uznano, że w celu uzasadnienia zatwierdzenia tego preparatu skojarzonego dodanie czynnika wzrostu musi wiązać się z poprawą skuteczności macierzy. Jednak zdolność ta nie została dostatecznie potwierdzona w przedstawionych danych klinicznych, ponieważ w jedynym badaniu klinicznym nie osiągnięto pierwszoplanowego punktu końcowego. Wyniki badań wspomagających są wyraźnie niewystarczające, aby zrównoważyć wyniki badania głównego. Ponadto nie udowodniono, że potencjalne korzyści z leczenia utrzymują się po roku lub dłuższym okresie w porównaniu ze stosowaniem samej macierzy β-tcp. Istnieją dowody na to, że stwierdzony wstępny przyrost przewyższający wyniki leczenia za pomocą β-tcp nie utrzymał się po upływie okresu 6 miesięcy. Uznano, że porównania przeprowadzone w przeszłości, w których wykazano podobną skuteczność leczenia skojarzonego z innymi materiałami do wszczepów, nie są wystarczające do przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. W ogólnym ujęciu, wyniki jednego badania głównego nie dostarczają przekonujących dowodów, że dodanie bekaplerminy do macierzy przynosi korzyść. Niskie ryzyko występowania działań niepożądanych nie może zrównoważyć braku istotnej skuteczności leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem samej macierzy. Istnieje pewna obawa dotycząca potencjalnego działania rakotwórczego. Wnioski Ostatecznie CHMP uznał, że po dokonaniu przeglądu przedstawionych danych istnieją poważne zastrzeżenia w odniesieniu do profilu korzyści do ryzyka preparatu Gemesis w leczeniu ubytków przyzębia. PODSTAWY DO ODMOWY Zważywszy, że: nie wykazano skuteczności w proponowanym wskazaniu, ponieważ w jedynym badaniu głównym nie osiągnięto pierwszoplanowego punktu końcowego. Dane pochodzące z innych badań fazy II są niewystarczające, aby zrównoważyć braki badania głównego. Ponadto wyniki badań długoterminowych wskazały, że po 36 miesiącach wstępny przyrost kostny uzyskany dzięki zastosowaniu preparatu Gemesis w porównaniu z samą macierzą nie był dłużej obserwowany; nie wyjaśniono w dostateczny sposób powinowactwa ani interakcji rekombinowanego ludzkiego PDGF z receptorami ludzkimi i receptorami gatunków zwierząt wykorzystywanych w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych w porównaniu z ludzkim PDGF; 4

5 nie wykazano porównywalności produktu zastosowanego w badaniach klinicznych i produktu do wprowadzenia do obrotu; brak jest odpowiedniej kontroli poziomów izoform o zmniejszonej aktywności biologicznej w substancji czynnej/produkcie końcowym. Aby zapewnić stałość wytwarzanego produktu i właściwy pomiar aktywności biologicznej specyficznej dla bekaplerminy, należy w znacznym stopniu obniżyć poziomy tych izoform. Nie wykazano jednoznacznie, że nie występuje efekt rozdziału wskutek interakcji ze składową β-tcp, co sprzyja występowaniu izoform o mniejszej mocy; z powodu ww. zastrzeżeń na tym etapie nie można opracować odpowiedniej charakterystyki produktu leczniczego, systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania, planu zarządzania ryzykiem ani środków do kontroli pod kątem innych zastrzeżeń wymienionych w liście nierozwiązanych problemów; CHMP zalecił odmowę przyznania pozwolenia na dopuszczenie preparatu Gemesis do obrotu. PROCEDURA PONOWNEJ OCENY W dniu 24 lipca 2009 r. wnioskodawca przedstawił pisemny wniosek o dokonanie ponownej oceny, a szczegółowe podstawy tego wniosku przedłożono dnia 22 września 2009 r. Zagadnienia dotyczące jakości Wraz z przedstawieniem podstaw do ponownej oceny wnioskodawca przedstawił na piśmie dane, które zostały następnie omówione podczas ustnych wyjaśnień na forum BWP. Wnioskodawca nie zdołał w przekonujący sposób odnieść się do związanych z jakością podstaw do odmowy dotyczących 1) porównywalności materiałów wytwarzanych do badań klinicznych i sprzedaży i 2) wysokiego niekontrolowanego poziomu izoform o zmniejszonej aktywności biologicznej rhpdgf w produkcie końcowym i braku wykazania, że nie występuje efekt rozdziału wskutek interakcji ze składową β-tcp sprzyjający występowaniu izoform o mniejszej mocy a zatem pozostają one aktualne. Zwrócono uwagę, że wysoki poziom izoform o zmniejszonej aktywności biologicznej rhpdgf w produkcie końcowym mógłby zostać ponownie rozważony, gdyby profil korzyści do ryzyka takiego produktu był wyraźnie pozytywny, a także pod warunkiem odpowiedniej kontroli produktu pod kątem izoform o zmniejszonej aktywności biologicznej. Kwestie niekliniczne Wnioskodawca wykazał, że rhpdgf w podobny sposób wiąże się z receptorami człowieka, szczura, królika i psa. Jednakże testowanym materiałem był oczyszczony ludzki PDGF, nie zaś oceniany w tej procedurze rhpdgf, toteż podstawa odmowy nie została wystarczająco rozpatrzona. Kwestie związane ze skutecznością Przesłanką do stosowania preparatu Gemesis jest uzyskanie zwiększenia zdolności do regeneracji tkanki poprzez dodanie czynnika wzrostu do macierzy, co zostało uznane za uzasadnione klinicznie i znajduje potwierdzenie w niektórych modelach oceny przedklinicznej i pomniejszych badaniach fazy 2. Przedstawiono dowody histologiczne rzeczywistej regeneracji u ludzi, wywołanej działaniem skojarzenia bekaplerminy z macierzą β-tpc, chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich porównań, tj. stosowania β-tcp z bekaplerminą lub bez niej. W obecnym wniosku nie wykazano w przekonujący sposób skuteczności preparatu Gemesis. W jedynym badaniu głównym nie osiągnięto pierwszoplanowego punktu końcowego i wystąpiła niespójność w wynikach dotyczących ważnych drugoplanowych punktów końcowych. W przedstawionej dokumentacji nie uzasadniono potencjalnej korzyści z dodania bekaplerminy do β-tpc w porównaniu z samą macierzą. Uzasadnienie wybranej dawki jest niejasne i wydaje się 5

6 niepoparte danymi klinicznymi. Ponadto wyniki obserwacji długoterminowej nie wskazały na jakikolwiek trwały korzystny wpływ preparatu Gemesis w porównaniu z samą macierzą. Ogólne wnioski dotyczące podstawy do ponownej oceny Ostatecznie CHMP uznał, że po dokonaniu ponownej oceny przedstawionych danych nadal istnieją poważne zastrzeżenia w odniesieniu do jakości i skuteczności preparatu Gemesis i że stosunek korzyści do ryzyka preparatu Gemesis jest niekorzystny. PODSTAWY DO ODMOWY Zważywszy, że: nie wykazano porównywalności produktu stosowanego w badaniach klinicznych i produktu, który miał być wprowadzony do obrotu; poziomy izoform o zmniejszonej aktywności biologicznej w substancji czynnej/produkcie końcowym nie są odpowiednio kontrolowane. Nie wykazano jednoznacznie braku efektu rozdziału wskutek interakcji ze składową β-tpc, co sprzyja występowaniu izoform o mniejszej mocy. Zwrócono uwagę, że wysoki poziom izoform o zmniejszonej aktywności biologicznej rhpdgf w produkcie końcowym mógłby być ponownie rozpatrzony, gdyby kliniczny profil korzyści do ryzyka dla tego rodzaju produktu był wyraźnie korzystny i pod warunkiem wprowadzenia odpowiedniej kontroli produktu pod kątem występowania izoform o zmniejszonej aktywności biologicznej; nie wyjaśniono w dostateczny sposób powinowactwa ani interakcji rekombinowanego ludzkiego PDGF z receptorami ludzkimi i receptorami gatunków zwierząt wykorzystywanych w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych w porównaniu z ludzkim PDGF; nie wykazano w przekonujący sposób skuteczności preparatu Gemesis. W przedstawionej dokumentacji nie uzasadniono potencjalnej korzyści z dodania bekaplerminy do β-tpc w porównaniu z samą macierzą. Brak jest obszernych danych dotyczących skuteczności, a plan rozwoju klinicznego jest niewystarczający. Ma to szczególnie związek z brakiem spójności w pierwszoplanowych i drugoplanowych punktach końcowych i słabym uzasadnieniem wybranej dawki docelowej; z powodu ww. zastrzeżeń na tym etapie nie można opracować odpowiedniej charakterystyki produktu leczniczego, systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania, planu zarządzania ryzykiem ani środków do kontroli pod kątem innych zastrzeżeń wymienionych w liście nierozwiązanych problemów; CHMP zalecił odmowę przyznania pozwolenia na dopuszczenie preparatu Gemesis do obrotu. 6