Zdrowe jelita podstawą równowagi organizmu. Dr n. med. Mirosława Gałęcka

Transkrypt

1 Zdrowe jelita podstawą równowagi organizmu. Dr n. med. Mirosława Gałęcka

2

3 Jelito Liczby i fakty długość 8 m, mała średnica powierzchnia m 2 (?) (10 14 ) bakterii 1000 różnych gatunków bakterii trawienie pokarmu w ciągu 75 lat: 30 ton wchłanianie płynów: litrów

4

5 Bariera ochronna błony śluzowej przewodu pokarmowego Niskie ph soku żołądkowego Enzymy proteolityczne Lizozym Laktoferyna Defensyny Śluz siga (secretory IgA) Fizjologiczna mikrobiota bakteryjna

6 Bariera śluzówkowa Ochrona i stabilizacja poprzez tight-junctions

7 Znaczenie mikrobioty dla zdrowia 3 poziomy W jelicie Odporność na kolonizację przez inne bakterie Na powierzchni jelita Odżywianie Poza jelitem Immunomodulacja

8

9

10 Tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi mucosa associated lymphoid tissue MALT GALT BALT NALT gruczoły sutkowe, łzowe, ślinianki układ moczowo-płciowy Skóra?

11 Mikrobiota vs. mikroflora Mikrobiota jelitowa (powszechnie znana jako mikroflora jelitowa) to cała społeczność mikroorganizmów zamieszkujących nasze jelita (bakterie, wirusy, archeony, grzyby) 1800 rodzajów bakterii, w tym różnych gatunków, dominuje ok. 150 do mln genów (150 razy więcej niż ludzkich) 2 kg naszej masy to mikrobiota

12 Mikrobiom Całość ekologicznego środowiska złożonego z drobnoustrojów komensalnych, symbiotycznych i chorobotwórczych oraz genomy, geny i produkty metabolizmu tych drobnoustrojów, jak i gospodarza.

13 Właściwości bakterii jelitowych Rozkład białek Transformacja kwasów żółciowych Oporność na kolonizację Eksponowanie produktów przemiany materii Hamowanie karcenogenezy Biegunka, zaparcia Immunomodulacja Synteza witamin Infekcje, zapalenia

14 Główne funkcje mikrobioty jelitowej

15

16 Wzorce molekularne bakterii (PAMP) Receptory rozpoznające wzorce molekularne (PRR) TLR Toll-like receptors

17 Główne funkcje mikrobioty jelitowej

18 siga Podstawową funkcją układu limfatycznego błon śluzowych jest wytwarzanie siga (secretory IgA) opłaszczanie i aglutynacja mikroorganizmów działanie bakteriostatyczne zapobieganie adhezji mikroorganizmów neutralizacja toksyn bakteryjnych Dzienna produkcja siga w przewodzie pokarmowym 2-5 g Pozostałe organy limfatyczne 1-2 g

19 FILM

20 Mikrobiota ochronna Bacteroides Bifidobacterium Lactobacillus UTRZYMYWANIE OPORNOŚCI W JELICIE CIENKIM I GRUBYM Szczególnie ważny Lactobacillus (H 2 O 2 +) hamuje rozwój i namnażanie bakterii potencjalnie patogennych

21 Immunostymulacja Eschierichia coli 10 6 Enterococcus 10 6

22 Mikrobiota immunostymulująca Niepatogenne szczepy E. coli i Enterococcus faecalis Enterococcus stymulują plazmocyty do syntezy wydzielniczej IgA (siga). Escherichia coli oraz Enterococcus ssp. biorą udział w wytwarzaniu przeciwciał, dojrzewaniu limfocytów B oraz utrzymaniu równowagi limfocytów Th1/Th2 przez aktywacje sieci cytokin. ZDOLNE DO WYWOŁYWANIA NIESPCYFICZNEJ ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ, ZAPEWNIAJĄC TYM SAMYM CIĄGŁE STYMULOWANIE UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

23 Odżywiające nabłonek jelitowy Faecalibacterium prausnitzii Akkermansia muciniphila 3x10 9 1x10 8

24 Odżywiające nabłonek jelitowy Akkermansia muciniphila Faecalibacterium prausnitzii Dostarczanie składników odżywczych (SCFA) do nabłonka jelitowego Zachowanie integralności błony śluzowej jelita wspomaganie prawidłowego funkcjonowania błon śluzowych jelit UTRZYMANIE INTEGRALNOŚCI ŚCIANY JELITA

25 Produkcja śluzu Światło jelita Butyrate Acetate Propionate Faecalibacterium prausnitzii Zewn. warstwa śluzu Wew. warstwa śluzu Produkcja śluzu Degradacja śluzu Akkermansia muciniphila

26 Kwas masłowy Zapewnia integralność funkcjonalną i strukturalną jelit, ponieważ : jest najważniejszym źródłem energii dla kolonocytów, przyspiesza regeneracji zniszczonych komórek nabłonka jelitowego, chronieni przed translokacją bakterii z jelita do krwioobiegu, poprawia wzrostu kosmków jelitowych. wywiera korzystny wpływ na ekosystem jelitowy (wzmacniają barierę ochronną jelita grubego), wpływa korzystnie na motorykę przewodu pokarmowego, wykazuje działanie przeciwzapalne.

27 Mikrobiologiczne sposoby produkcji SCFA Przykład: Produkcja maślanu z prebiotyku (inulina) MLECZAN Bifidobacterium adolescentis Eubacterium hallii INULINA Oligo-/Monosacharydy ph Faecalibacterium prausnitzii Roseburia hominis Bezpośrednia stymulacja Krzyżowe odżywianie przez degradacje półproduktów MAŚLAN Krzyżowe odżywianie produktami fermentacji

28 Prebiotyki SCFA acetate propionate butyrate inuline oligofructose starch polydextrose pectin arabinogalactan

29

30 Proteolityczna Clostridium E. coli biovare Proteus Pseudomonas Klebsiella Enterobacter Citrobacter < 10 4 < 10 4 < 10 4

31 Proteolityczna Degradacja białek przez mikroflorę proteolityczną prowadzi do wytworzenia (amin biogennych, metanu, NH3, ) które mogą być hepatotoksyczne Podwyższona ilość bakterii proteolitycznych może powodować dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (wzdęcia, biegunki, )

32 EUBIOZA = ph W NORMIE Mikroorganizmy sacharolityczne Mikroorganizmy proteolityczne ph < 6.4 NH 3 ph 9.24 NH 4 + ph 9.25 USUWANIE: kał mocz

33 DYSBIOZA = ph POWYŻEJ NORMY Mikroorganizmy sacharolityczne BIAŁKA Mikroorganizmy proteolityczne WĄTROBA Detoksykacja ph > 7 NH 3 gazy NH 4 +

34 OD EUBIOZY DO DYSBIOZY

35 The gut flora as a forgotten organ O`Hara M., Shandahan F., EMBO reports, 7, , 2006

36 Pierwsze 1000 dni programuje mikrobiotę dojrzewanie nabłonka jelitowego nasze zdrowie Pediatric Allergy and Immunology Vol 25, I5, , 2014 DOI: /pai.12232

37 Czynniki wpływające na mikrobiotę jelitową

38 DNA bakterii wykazano w: Krwi pępowinowej Płynie owodniowym Błonach płodowych Smółce zdrowych, donoszonych noworodków Jimenez E, et al. Curr Microbiol 2005;51: Jimenez E, et al. Res Microbiol 2008;159: Aagaard K, et al. Sci Transl Med 2014;21:237 DiGiulio DB. Semin Fetal Neonatal Med Feb;17(1):2-11 Rautava S, et al. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. 2012, 9:

39 Poród fizjologiczny vs. C-section

40 Cięcie cesarskie jako czynnik ryzyka: Alergii, w tym pokarmowej (Papthoma E et al. Pediatr Allergy Immunol 2016) Astmy (Debley JS et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2005) Cukrzycy typu 1 (Vehik L, Dabelea D. Diabetes 2012; Cardwell CR et al. Diabetologia 2008) Celiakii (Decker E et al. Pediatrics 2010) Nadwagi i otyłości (Huh SY et al. Arch Dis Child 2012)

41 FORMA KARMIENIA Karmienie pokarmem matki najistotniejszym czynnikiem fizjologicznej kolonizacji przewodu pokarmowego Zależność mikroflory przewodu pokarmowego od rodzaju karmienia Karmienie pokarmem kobiecym 60-90% - Bifidobacterium, Lactobacillus Karmienie mlekiem modyfikowanym Bacteroides, Staphylococcus, E. coli, Clostridia Harmsen, et al. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 2000, 30: 61-67

42 Kiedy wzrasta ryzyko zachorowania na astmę? Kohorta dzieci Zachorowanie na astmę w wieku 4,5-6 lat (13,29%) Cięcie cesarskie Antybiotykoterapia Jedynak Wu P, Feldman AS, Rosas-Salazar C, James K, Escobar G, et al. (2016) Relative Importance and Additive Effects of Maternal and Infant Risk Factors on Childhood Asthma. PLOS ONE 11(3): e

43 Dysbioza jelitowa a alergia

44

45

46 Bifidobacterium Lactobacillus

47 Hipoteza higieniczna Zmniejszona stymulacja mikrobiologiczna Zdrowy starsze rodzeństwo żłobek środowisko wiejskie infekcje pasożytnicze ekspozycja na zakażenia Alergik jedyne dziecko w rodzinie środowisko miejskie sterylne warunki Strachan DP. BMJ 1989;299:

48

49 Intoksykacja Pseudoalergia Nietolerancja Niedobór enzymów Reakcja nieimmunologiczna POKARM Reakcja immunologiczna Alergia typu 1 IgE/ IgG 4 Alergia typu 2 IgG/ IgM Alergia typu III IgG (CIC) Alergia typu 4 T-Lymph./ makrofagi + IgG

50 Alergia pokarmowa IgE - zależna 4-8% Ostre reakcje Nietolerancje histaminy, fruktozy, laktozy 25-45% w Europie Dolegliwości żołądkowo - jelitowe Alergia pokarmowa IgG - zależna >50% Choroby o podłożu zapalnym

51 NADWRAŻLIWOŚĆ NA POKARMY Czas Czas od spożycia Symptomy Alergia typu 1 sekundy do 30 min. ostre, wstrząs anafilaktyczny 1 dzień skóra, śluzówki Nietolerancja 30 min do 2 godzin Laktoza biegunka, zaburzenia jelitowe 3-4h Fruktoza 3h 2 dni Histamina 30 min do 4 godzin zaburzenia jelitowe 3-16h migrena, bóle głowy nadciśnienie Alergia typ 3 do 4 dni choroby przewlekłe przewlekłe o zróżnicowanej manifestacji

52

53 Zadania IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Neutralizacja Opłaszcanie +++ * ++ - Aktywacja dopełniacza Komórki mononuklearne (+) Neutrofile IgG1 i IgG3 mają silne właściwości prozapalne IgG4 posiada właściwości ochronne

54 IgG4 Geny kodujące znajdują się obok siebie na chromosomie 14 Są one dekodowane jeden po drugim Rezultat uzależniony jest od interleukin: IL-4 prowadzi do powstania IgE IL-10 prowadzi do powstania IgG4 Obecność IgG4 oznacza asymptomatyczną reakcję alergiczną typu I Proporcja IgE/IgG4 jest wyznacznikiem potencjalnej reakcji alergicznej Wysokie IgE/IgG4 podwyższone ryzyko reakcji alergicznej Wysokie IgG4/IgE niskie ryzyko reakcji alergicznej

55 IgG4 Przeciwciało związane z procesem odczulania w alergiach typu I (IgEzależnych). Zgodnie z rekomendacjami Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI), oznaczanie IgG4 nie jest użyteczną metodą diagnostyki opóźnionych nadwrażliwości pokarmowych i nie jest zalecane w tego typu reakcjach ( Diagnostycznie trudne do oznaczenia ze względu na bardzo niskie stężenie IgG4 w ogólnej populacji IgG oraz specyficzność wykrywania przeciwciał przeciwko IgG4. Wskazują na tolerancję a nie nadwrażliwość. Nie wywołują stanu zapalnego. Są przeciwciałami przeciwzapalnymi uwalnianymi w odpowiedzi na IL-10 (cytokina przeciwzapalna).

56 IgA Główna immunoglobulina w wydzielinach (szczególnie błony śluzowej jelit i dróg oddechowych). Przeciwciało neutralizujące przeciwko bakteriom i toksynom należące do pierwszej linii obrony, o krótkim okresie półtrwania (~6 dni). Słaba aktywacja układu dopełniacza i procesu opsonizacji związane antygeny usuwane są przez makrofagi przy niewielkim stanie zapalnym lub nawet jego braku. Działają głównie na powierzchni nabłonka, gdzie układ dopełniacza i fagocyty zwykle nie są obecne. Uważa się, że IgA działają jak dyskretny personel sprzątający, który wiąże obce antygeny w kompleksy, a następnie usuwane są one przez makrofagi. Miejsce wiązania antygenu w IgA jest mniej specyficzne niż w przypadku IgG, stąd możliwa wyższa reaktywność krzyżowa i więcej wyników fałszywie pozytywnych.

57 Hipoteza higieniczna: alergie i choroby autoimmunizacyjne Strachan DP. BMJ 1989;299: Bach JF. N Engl J Med 2002;347:911-20

58 CHOROBY PRZEWODU POKARMOWGO: zespół jelita nadwrażliwego (IBS), nieswoiste zapalenia jelit (IBD), zaparcia, kolki, celiakia ALERGIA: pokarmowa, AZS, astma DYSBIOZA JELITOWA CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE Cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, rzs, CHOROBY METABOLICZNE: otyłość, miażdżyca ZABURZENIA NEUROROZWOJOWE: autyzm I PSYCHIATRYCZNE: depresja CHOROBY NOWOTWO- ROWE

59 osoby starsze Osoby starsze mają odmienny profil drobnoustrojów, w którym zaczynają przeważać jedne gatunki, a inne stają się mniej liczne. Po 65. roku życia ogólna liczba gatunków zmniejsza się a różnice pomiędzy poszczególnymi osobami stają się coraz mniej zauważalne.

60 Bifidobacterium bioróżnorodność Bifidobacterium bioróżnorodność Bacteroidetes Clostridium

61 Diagnostyka mikrobioty jelitowej F. praustnitzii A. muciniphila KyberStatus KyberMyk Escherichia coli Enterococcus spp. Bifidobacterium spp. Bacteroides spp. Lactobacillus spp. H 2 O 2 Lactobacillus Escherichia c. Biovare Klebsiella Enterobacter Citrobacter Hafnia alvei Morgonrlla morganii Providencia spp. Serratia spp. Proteus spp. Pseudomonas spp. Clostridium spp. Ilościowa diagnostyka drożdżaków Np. Candida albicans Geotrichum candidum Grzyby pleśniowe

62

63

64

65 Pobranie próbki kału do badań

66 Życie siedzi w jelicie

67 Dziękuję za uwagę Tel Tel. kom