Maria Korzeniewska- Koseła Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc

Transkrypt

1 Gruźlica i mykobakteriozy jako powikłania współczesnych terapii Maria Korzeniewska- Koseła Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc Pneumonologia przez Przypadki rok

2 Choroby leczone antagonistami TNF.to już 20 lat. Reumatoidalne zapalenie stawów Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Choroba Leśniowskiego i Crohna Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Łuszczyca - zapalenie stawów, ciężkie postacie skórne Inne choroby o podłożu immunologicznym Reumatologia 2008, 46 (2), 51-54); Eur Respir J. 2010, 36,

3 Antagoniści TNF : umiarkowany ryzyka gruźlicy Antagoniści TNF zapadalność na gruźlicę 2-8 X wyższa niż w populacji ogólnej Gruźlica po 3-6 mies. leczenia (infliksymab) Antagoniści TNF dezintegracja ziarniny gruźliczej, osłabienie aktywacji makrofagów, produkcji NO, napływu komórek immunologicznych Clin N Am 2014, 43, ; Hindawi Mediators of Inflammation 2017, ID

4 Co należy zrobić, by zmniejszyć ryzyko gruźlicy w czasie leczenia zwiększającego ryzyko gruźlicy? Wykluczyć aktywną gruźlicę Sprawdzić, czy kandydat do leczenia nie jest zakażony prątkiem gruźlicy Podać osobie zakażonej M. tuberculosis chemioprofilaktykę (leczenie utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy) przed włączeniem leku biologicznego

5 Przypadek nr 1 Kobieta lat 64 RZS 20 lat metotreksat 25 mg/tydzień 6 lat plus GKS okresowo Inne: Nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, cukrzyca typu 2, niedobór wit. D Papierosy NIE Kaszel, gorączka, nocne poty, masy ciała Badania podstawowe: glikemii; inne b.z. NIE Planowane leczenie inflyksymab (p-ciało monoklonalne p-ko TNF) QFT-GIT 4,12 IU/ml (norma 0,35 IU/ml) RTG, HRCT Med. Prakt 2016; 6

6 W szczycie prawym możliwość drobnego guzka Ale badanie rtg nie zawsze wystarcza

7 TKWR: rozsiane guzki środkowej części zrazika PGP Obraz drzewa w pączkach plus guzki miejscowo zlewające się gruźlica? mykobakterioza?

8 Dalsze działania Plwocina rozmazy 3 X ujemne Badanie molekularne NZ Gruźlica! Leczenie: 2 mies. PZA, INH, RMP plus 4 mies. INH,RMP Posiewy: plwocina i popłuczyny oskrzelowe ujemne; ale: HRCT regresja zmian Koniec leczenia przeciwprątkowego infliksymab Med. Prakt 2016; 6

9 Zagadnienia związane z przedstawionym przypadkiem Czy chora, kandydatka do leczenia anty-tnf, miała wcześniej czynniki ryzyka gruźlicy? Czy można rozpoznać i rozpoczynać leczenie gruźlicy, gdy wyniki wstępnych badań mikrobiologicznych są ujemne? Czy rozpoznanie gruźlicy było pewne? Może to była mykobakterioza? Czy test IGRA był przydatny? Czy chora była leczona z powodu gruźlicy w sposób należyty? Czy chora może jeszcze kiedykolwiek być leczona anty-tnf? Czy takie leczenie grozi nawrotem gruźlicy?

10 Czynnik ryzyka Czynniki ryzyka reaktywacji gruźlicy obecne u przedstawianej chorej Wiek > 50 lat 2 RR Cukrzyca 3.1 RZS 3.7 Zmiany guzkowo- włókniste w płatach górnych płuc 19 Leczenie GKS 2.4 Leczenie metotreksatem 3.4 Niedobór wit D3 Co czekało chorą? Antagoniści TNF Związek niedoboru wit D i gruźlicy wiele publikacji 2-8 Autoimmunity Reviews 2015;14:

11 Utajone zakażenie prątkiem gruźlicy Wykrywamy tylko obecność specyficznej odpowiedzi immunologicznej Dostępne metody 1. Próba tuberkulinowa ( specyficzności u szczepionych BCG) 2. Testy ex vivo IGRA (interferon- γ released assey) z antygenami specyficznymi (z kilkoma wyjątkami- M. kansasii, M. szulgai, M. marinum, M. leprae) dla prątków gruźlicy QFT; T-Spot.TB; nowy QFT-Plus (ma peptydy stymulujace CD8) Eur Respir J 2016; 47: ; Clin Infect Dis 2016; 00 (0) 1-33

12 Który test IGRA jest lepszy? Chorzy na gruźlicę potwierdzoną bakteriologicznie: N 77 ; wiek x 79,9 lat Czułość IGRA w całej grupie chorych T- SPOT 57/77 (74%) QFT 70/77 (90.9%) QFT-plus 72/77 (93.5%) Czułość IGRA chorych z CD4 <200/L; N 23 T- SPOT 15 (65.2%) QFT 17 (73.9%) QFT-plus 19 (82.6%) Wyniki IGRA nieokreślone T- SPOT 6/77 QFT 3/77 QFT-plus 1/77 Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:A4000

13 Rozpoznawanie mykobakteriozy płuc AJRCCM 2007, 175, Kryteria: kliniczne (obajwy), radiologiczne i Mikrobiologiczne posiewy 2 próbek plwociny (+) lub posiew z płynu z BAL (+) lub popłuczyn oskrzelowych lub zapalenie ziarniniakowe w wycinku płuca lub obecność w takim wycinku prątków kwasoopornych i posiew z tego wycinka płuc (+) lub zapalenie ziarniniakowe w wycinku płuca i 1 posiew plwociny (+) lub BAL/popłuczyn oskrzelowych (+)

14 Rola testów molekularnych NAAT w diagnostyce gruźlicy 1. Ujemny wynik testu u chorego z dodatnim wynikiem bakterioskopii plwociny- gruźlica wątpliwa 2. Dodatni wynik testu u chorego z ujemnym wynikiem baktrioskopii plwociny i dużym/umiarkowanym podejrzeniem gruźlicy wstępne rozpoznanie gruźlicy uzasadnione czułość ~ 70% 3. Ujemny wynik testu u chorego z ujemnym wynikiem baktrioskopii plwociny gruźlicy nie wyklucza 4. Eksperci ATS/IDSA/CDC zalecają wykonanie (zalecenie względne, mała siła dowodów) Xpert MTB/RIF; Hologic Amplified MTB Clin Infect Dis 2016; 00:1-3

15 U kogo należy niezwłocznie rozpocząć leczenie gruźlicy płuc z ujemnym wynikiem bakterioskopii czyli u ok. 30% chorych z posiewem +? Czynniki ryzyka gruźlicy występujące u chorego Badania laboratoryjne i radiologiczne Ryzyko progresji i rozsiewu (np. HIV, leczenie antagonistami TNF) Wiek< 2 lat Ryzyko zakażenia prątkiem gruźlicy (np. osoba z kontaktu) Zmiany rtg wskazujące na gruźlicę Dodatnia PT lub IGRA Dodatni wynik szybkiego testu molekularnego (bakterioskopia ujemna) Stan kliniczny i prawdopodobieństwo gruźlicy Zdrowie publiczne Choroba zagrażająca życiu i objawy wskazujące na gruźlicę i inne rozpoznanie mniej prawdopodobne Ryzyko transmisji (miejsce zbiorowe) Clinical Infectious Diseases 2016;63(7):

16 Czy chora leczona była zgodnie z zaleceniami? Nowy przypadek gruźlicy płuc, rozmaz ujemny 2HRZ (faza intensywna) plus 4HR (faza kontynuacji) Podręcznik gruźlicy- zalecenia NPZG, Warszawa 2001 Nowy przypadek gruźlicy płuc (wszystkie) 2HRZE (faza intensywna) plus 4HR (faza kontynuacji) Treatment of tuberculosis: guidelines- 4th ed, WHO 2010; Zalecenia PTChP 2013 Jakim lekiem zastąpić etambutol w FI? Moksy/lewofloksacyna Clinical Infectious Diseases 2016;63(7):

17 Wznowa gruźlicy w czasie terapii anty-tnf M lat 35 choroba Crohna adalimumab Wizyta w Tajlandii gruźlica płuc + opłucnej (14 mies. ADA) prątki wrażliwe nie wykonano posiewu w końcu leczenia p-prątkowego ADA powrót po 3 mies. po zakończeniu leczenia gruźlicy dalsze 18 mies. Kaszel 6 mies., nocne poty 2 tyg. rozsiana gruźlica prątki identyczne Zagadnienia: Unikanie wyjazdów do krajów o dużym rozpowszechnieniu gruźlicy Właściwe monitorowanie leczenia p-prątkowego (posiewy!) Edukacja chorego! (objawy gruźlicy) Badania kontrolne Zmiana leku biologicznego? ATS Congress 2016

18 Bezpieczeństwo leków biologicznych Antagonista IL-1 (anakinra) Inhibitor receptora IL-6 (tocylizumab) Selektywny inhibitor kostymulacji komórek T (abatacept) Przeciwciało monoklonalne p-ko antygenowi CD20/limfocyty typu B (rytuksymab) Antagonista IL-12 i IL-23 (ustekinumab) Antagonista IL-17 (sekukinumab) Hindawi Mediators of Inflammation 2017, ID Nie wykazano ryzyka gruźlicy

19 m Chory lat 56, RPM Objawy Tydzień po 9 podaniu BCG z powodu RPM Gorączka, dreszcze, złe poczucie Po kilku dniach suchy kaszel i duszność Morfologia krwi i inne badania podstawowe drobne guzki rozsiane w całych płucach BCG w leczeniu PRPM Dawki indukcyjne- 1X tydzień- 6 dawek; Dawki przypominające- wlewy 1X przez 3 tyg. do 36 mies. od zakończenia leczenia podstawowego (Przeg Urol 2013,5(81) b.z. Plwocina indukowana i BAL prątki, bakterie, grzyby ( ) Badanie molekularne BALF materiału genetyczny M. tuberculosis complex Leczenie 9 mies. INH+RMP+4 tyg. prednizon w malejących dawkach Poprawa objawowa po tygodniu, ustąpienie zmian Diag Microbiol Infect Dis 2012; 74:70-72 Rak pęcherza bez nawrotu BCG- NIE

20 Powikłania po immunoterapii szczepionką BCG powierzchownych raków pęcherza moczowego Lokalizacja zmian (analiza 282 chorych) : Zakażenie rozsiane : rozsiew w płucach, nacieki w szpiku kostnym, wątrobie, sepsa z uszkodzeniem wielonarządowym zgony Możliwa gorączka bez zmian narządowych, Izolowane zapalenie wątroby (ziarnianiakowe) Zapalenie kości i stawów Tętniaki mykotyczne zgony Izolowane zmiany oczne Zakażenie narządów układu moczowo- płciowego zmiany późne, nawet lata po podaniu BCG zap. pęcherza moczowego, gruczołu krokowego, prącia, zwężenie moczowodu, ropień nerki Dane skumulowane- powikłania rozsiane i miejscowe < 5% leczonych(medicine 2014; 93: )

21 Objawy w powikłaniach płucnych Początek: ostry lub podostry Gorączka (90%), dreszcze, osłabienie, spadek masy ciała Kaszel, duszność rzadko Badania mikrobiologiczne plwocina, BALF, wycinki większość chorych ujemne ważne NAAT! Badanie histologiczne ziarniniaki nieserowaciejące (martwica rzadko) Rozsiew narządowy: j.w. Narządy UMP często dodatnie posiewy Zakażenie czy reakcja z nadwrażliwości czy oba mechanizmy? Raczej oba: mała wirulencja prątków BCG + odporność szybkie powstrzymanie mnożenia się prątków Leki przeciwprątkowe konieczne GCS bywają niezbędne Wątpliwości odzwierciedlone w nazewnictwie: zakażenie prątkami BCG? Bcgitis?, Bcgiosis?, gruźlica rozsiana?, zapalenie ziarniniakowe? gruźlica narządów UM czy zmiany gruźliczopodobne UM?)

22 Postępowanie w powikłaniach po leczeniu BCG Zapalenie pęcherza wkrótce po podaniu leczenie objawowe zmiany ustępują po 48 godz. Ciężkie zapalenie pęcherza lub gorączka 72 godzin Pobranie materiału do badań mikrobiologicznych z miejsca wskazanego przez objawy Biopsje j.w. TKWR Leczenie ( także gdy tylko gorączka) INH plus RMP przez 6 mies. +/- GKS EMB plus INH plus RMP przez 2 mies., INH plus RMP przez 4-7 mies Clinical tuberculosis. A practical handbook 2016; Medicine 2014; ):

23 Barza MJ et al. N Engl J Med 1998;339: Ziarniniak nieserowaciejący z komórkami Langhansa (HE 350).