adrenal rest tumor (TART) u chorych z wrodzonym przerostem nadnerczy" lek. med. Elżbiety Borawskiej-Dziadek.

Transkrypt

1 Lublin dr hab. n. med. Iwona Beń-Skowronek Uniwersytet Medyczny w Lublinie Klinika Endokrynologii i Diabetologij Dziecięcej z Pracownią Endokrynologiczo-Metaboliczną ul. Prof. Antoniego Gębali 6, Lublin Recenzja rozprawy doktorskiej pt. "Analiza stanu somatycznego i rozwoju płciowego oraz ocena częstości występowania guzów typu testicular adrenal rest tumor (TART) u chorych z wrodzonym przerostem nadnerczy" lek. med. Elżbiety Borawskiej-Dziadek. 11 Ocena merytoryczna pracy. Rozprawa doktorska lek. med. Elż.biety Borawskiej- Dziadek zatytułowana "Analiza stanu somatycznego i rozwoju płciowego oraz ocena częstości występowania guzów typu testicular adrenal rest tumor (TART) li chorych z wrodzonym przerostem nadnerczy" przedstawiona mi do oceny stanowi 105 stronicową monografię nap i saną w typowym układzic. Zawiera siedem rozdziałów głównych z licznymi podrozdziałami, spisem piśmiennictwa, tabel i rycin. We \vstępie autorka uzasadnia cel podjętych przez siebie badań OpiSUjąC w plęclu podrozdziałach kolejno zagadnienia dotyczące patogenezy, przebiegu i postaci wrodzonego przerostu nadnerczy. Opisuje powikłania tego zespołu pod postacią guzów wywodzących się z resztkowych komórek nadnerczy występujących w jądrach ( testicular adrenal rest tumor TART) lub w j ajnikach ( ovarian adrenal rest tumor- OART). Omawia rolę hormonu antymiillerowskiego i inhibiny B w diagnostyce tych zaburzeń. Jest to interesująco opisany obecny stan wiedzy na temat wrodzonego przerostu nadnerczy. Celami badań postawionymi przez doktorantkę była ocena stanu somatycznego i rozwoju płciowego chorych leczonych z powodu wrodzonego przerostu nadnerczy; ocena występowania guzów jąder typu adrenal rest tumor (TART) li chłopców i mężczyzn z wrodzonym przerostem nadnerczy, jak też ocena u tych pacjentów stężeń hormonów kory nadnerczy, hormonów płc iowych, inhibiny B i hormonu antymullerowskiego w surowicy

2 krwi. Oryg in alność podjętej tematyki badań polega na ocenie pacjentów z guzami jąder o charakterze TART i guzami jajni ków OART rozw ij ającymi si ę pomimo leczenia u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy. J ednocześnie oceniano inne zaburzenia w tej grupie chorych, a zw łaszcza wpływ zab urzeń produkcji androgenów nadnerczowych i rozwoju TART na funkcję gonad. Badaniem o bj ęto grupę 68 osób, w tym 39 osób płci męskiej (12 mężczyzn i 27 c hłopców) oraz 29 osób płc i że ńskiej ( 13 kobiet i 16 d z iewcząt) z ro zpoznaną po urodzeniu postac i ą klasyczn ą wrodzonego przerostu nadnerczy, b ę d ącyc h pacjentami Katedry i Kliniki Pediatrii w Zabrzu i Kliniki Endokrynologii i Diabetologii D z i ec i ęcej w Katowicach Ś l ąskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach oraz Kliniki Endokrynologii Diabetologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego we W rocławiu. Anali zie retrospektywnej poddano dokumentację medyczną szpita l ną oraz karty ambulatoryjne. U wszystkich pacjentów oznaczano stężenie estradiolu, testosteronu, LI-I, FSH, ACTH, DHEA-S, kortyzolu i 17-0HP, inhibiny B, AMH w surowicy krwi. Wyniki porównano z opracowanymi w literaturze zakresami nonn dla płci i wieku. U wszystkich badanych wykonano badanie ultrasonograficzne. W grupie ch łopców i m ężczyzn wykonano badani e USG jąder, a w grupie dziewcząt i kobiet wykonano badanie usa miednicy m a ł ej z uwzględnien iem oceny jajników. Na wykonanie powyższych badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Anali za statystyczna danych została zaplanowana praw i dłowo. Rozdziały "Wyniki" i "Dyskusja" są z pewnością najbardziej int e res ującą częścią pracy. Wszystkie uzyskane wartości oznaczell porównywano mi ędzy sobą i anali zowano przy pomocy różn o ro dnyc h, celowo i racjonaln ie dobranych testów statystycznych. Autorka stw i erdziła ni sk o rosłość jako zaburzenie to warzyszące \V pr.lebiegu naturalnego rozwoju i leczenia wrodzonego przerostu nadnerczy. N i skorosiość wys t ępowała u I I % badanych c hł opców, aż u 50% mężczyzn, 43,8% dziewcząt i 30,8% kobiet. Na podstawie szczegółowo przeanalizowanych danych z pi śm ie nnic twa p rzyczyn ą ni sk oros łośc i może być zarówno sam naturalny przebieg WPN, który prowadzi do przedwczesnego dojrzewani a i zamykania przynasad k ośc i długich, nie stosowanie się do za l ece ń lekarskich i nieregulame przyj mowani e hydro kortyzonu co powoduje hipogonadyzm na skutek zablokowania produkcji gonadotropin przez nadmiar androgenów nadnerczowych. Z drugiej strony 2

3 nadmierne dawki hydrokortyzonu lub prednizon, albo deksametazon stosowane przed zakończenia wzrastania blokują wydzielanie hormonu wzrostu i też mogą być przyczyną niskorosłości. Zaskakujący jest tak duży odsetek pacjentów niskorosłych pomimo leczenia, które ma polepszyć prognozę \vzrostową. Ta obserwacja jest zgodna z danymi z piśmiennictwa. W przyszłych analizach warto byłoby określić korelacje wzrostu pacjentów z dawkami przyjmowanego hydrokortyzonu. Równie częstym problemem pacjentów z WPN wg przedstawionych badań jest otyłość. Otyłość dotyczy 22,2% chłopców, 18,8 % kobiet, 50% rnęż.czyzn i 53,8% kobiet. Interesująca byłaby również analiza występowania otyłości w zależności od dawkowania egzogennych sterydów nadnerczowych. Pomimo zaburzeń honnonalnych dotyczących na równi pacjentów obydwu płci, trudności z posiadaniem potomstwa dotyczą głównie młodych kobiet, z których żadna nie posiadała dzieci. Obok nieprawidłowej budowy d ~óg rodnych na te sytuacje wpływa niewątpliwie hipogonadyzrn, sfera psychiczna pacjentek i niska samoocena. Obecność guzów jąder o charakterze TART stwierdzono u 46,2% pacjentów płci męskiej, najczęściej obustronnie. Guzy o charakterze OART stwierdzono u jednej z pacjentek. Ten wynik badań, jest bardzo ważny, gdyż tylko nieliczne opracowania w piśmiennictwie dotyczą bada6 statystycznych związanych z TART, większość prac stanowią prace kazuistyczne. Mała wiedza na temat możliwości wystąpienia TART u młodych mężczyzn z WPN jest przyczyną podejrzeń o inne guzy jąder. Autorka w dyskusji bardzo dokładnie przedstawiła metody różnicowania TART z nowotworami jąder i jasno opisała badania diagnostyczne istotne dla właściwego rozpoznania. Z drugiej strony uświadomienie nastoletnim pacjentom wagi prawidłowo prowadzonej terapii warunkującej prawidłowy rozwój i funkcję gonad zwiększyłoby ich motywację do leczenia. O niedoskonałości dotychczasowych metod leczenia i preparatów leczniczych świadczyły podwyższone poziomy ACTł-1 i 17 OHP. Poziomy testosteronu, estradiolu, LI-I, FSH i DHEA-S nie odbiegały od wartości referencyjnych opisywanych w piśmiennictwie. Podobnie AMH i inhibina B u badanych pacjentów nie przekraczała granic norm opisanych w przytoczonym piśmiennictwie i przedstawionych w załączonych do pracy tabelach. W sprawnie prowadzonej dyskusji autorka interpretuje uzyskane wyniki na podstawie dostępnej literatury. Obiektywnie odnosi się do obserwacji innych badaczy. Styl pisania doktorantki jest swobodny, a jednocześnie zwięzły i kompetentny. Na końcu pracy znajduje się streszczenie, co pozwala na kolejne, logiczne usystematyzowanie wyników pracy autorki. Po omówieniu uzyskanych wyników autorka formułuje 5 wniosków logicznie 3

4 \V)'nikających z tre śc i pracy i będących odpow i edz i ą na postawione uprzednio cele. Szczególnie cenny i nowatorsk.i jest wniosek 3: ObecnoŚĆ zmian guzowatych w jądrach o typie TART wykrywa się u 46% chorych z WPN. U okolo 33% m ężczyzn zmiany O typie TART pojaw i ają s i ę j u ż w d z i ec i ństw ie. Najczęśc i ej zmiany te są obustronne. Św i adc zy to o pottzebie wczesnej obserwacji i badania usg j ąd e r u pacjentów z WPN, j uż w okresie przedpokwitaniowym. Ten wniosek m oże b yć podstawą do zmiany standardów w monitorowaniu leczenia WPN - u chłopców powinno być co roku wykonywane usg j ąder, aby jak najwc ześ niej wykryć TART i poprzez intensyfikacje leczenia doprowadzić do zaniku guza, co jest m oż liwe wc wczesnych stadiach. J ed nocześ ni e wcześ ni e stwierdzone obustronne zmiany w nadnerczach u pacjenta z WPN nie powinny być w żadnym wypadku wskazani em do gonadektomi i przed przeprowadzeniem szczegó ł owej diagnostyki w kierunku TART. Bardzo \>.,'aż n y jest tez wniosek 5. Nieobecność AMH we krwi u chlopców z WPN m oże świadczyć o uszkodzeniu jąder. - Obserwowane ni e prawid ł owe ( podwyzszone lub obni żone) warto śc i AMH we k.f\vi u dziewcząt i kobiet z WPN mogą wskazywać na zw i ększone ryzyko zabur.lcń płodn ośc i. Ocena AM H może być jednym z parametrów oceniającyc h czyn n ość gonad pacjentów z WPN, którzy mają problemy z posiadaniem potomstwa. Praca jest napisana poprawnie j ęzykowo i styl istyczni e. 2. Ocena mctodojogic'j:na pracy Za l oże ni a pracy są prawidłowo sform uł owane zwracają uwagę na brak wycze rp uj ących danych literaturowych dotyc zącyc h analizy stanu somatycznego a zwłaszcza występowania prawidłowo postawione. Wyjąt kowo guzów typu adrenal rest tumor (TART) u dzieci z WPN. Cele pracy są starannie dobrano metody badawcze. Poprawni e skonstruowano form ul arz badania, w kt6rym uj ęto dane pacjenta: wiek, ple ć, wyksz t ałce ni e, posiadane biologiczne potomstwo, obec n ość w rodzi ni e WPN, rozpoznanie postaci choroby podstawowej, aktualne leczeni e oraz obec no ść chorób towarzyszących. Przeprowadzono badanie fizykalne według obow i ązujących standardów. U dzi ewcząt p rzyję t o zakres prawidłowego wieku dla wys tąpie n ia menarche: r. ż. U osób pici męs ki ej przeprowadzono badanie palpacyjne jąde r oraz oceniono ich o bj ę to ść przy użyciu orchi dometru Pradera. Zwraca uwagę bardzo dokładna, poprawna metodycznie prowadzona systematycznie analiza statystyczna wyników oznaczeń. Uzyskane informacje zebrano w fortn ie tabelarycznej i poddano analizie statystycznej. Bazę danych przygotowano w arkuszu kalkulacyjnym Exccl firmy Microsoft, a nas t ę pni e opracowano przy pomocy programu Medeale ver

5 W obliczeniach statystycznych po s lu żono s i ę testem D'Agostino-Pearson'a oraz histogramami zmiennych naniesioną krzywą Gauss'a. Homogeniczność wanancji sprawdzono testem Levene'a. Dla oceny istotnośc i statystycznej wykorzystano testy nieparametryczne U Mann'a-Whitney'a, ANOVA Rang Kruskal'a-Wallis'a. Stosowano ró wnież testy dl a porównań wielokrotnych i obliczono współczynniki korelacji Ran g Speannan'a. Dla zmiennych skategoryzowanych wykonano analizę tabel wielodziel nych, obliczono Chi-kwadrat Pearson'a i współczynniki korelacji Tau c KClldal 'a. Umozliwia ona opracowanie ważn yc h klinicznie wniosków. Piśmi en nictwo w liczbie 11 3 prac jest dobrane starannie, adekwatne do przedstawianego zagadnicnia. Praca ma typowy układ pracy oryginalnej a pod zia ł treści pozwala na logiczne podążanie za m yś lą autorki Pod s umowują c jako recenzent powołany przez Dziekana Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląskiego Uniwersytetu Medyczncgo w Katowicach stwierdzam, i ż przedstawiona praca na stopi e ń doktora nauk medycznych lek. med. E l żbie ty Borawskiej - Dziadek wskazuje na jej du żą sam odz ielno ść i dojrzałość naukow ą. Ocen i aj ąc bardzo wysoko w ca łości ro zprawę d ok to rską uwaźam, że spe łnia ona wymagania stawiane tego typu pracom. Biorqc pod uwagę oryginalnm:ć przeprowadzonych badali, analizę liczllych parametr6w klilliczllycll i biochemiczllych, Opllllowlllly liowoczeslly warsztat badawczy i słuszność wysillitycii wniosków Z prmvdziwq przyjemilościq zwracam s ię do Wysokiej Rlldy Wydziału Lekarskiego Z Oddzillłem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Ś/qskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicllch o dopuszczenie lek. med. Elżbiety Borawshiej Dziadek do da/szycll etap6w przewodu doktorskiego. Dr hab. n. mej. Iwona Reń -Skowron ek drpb. n. med~1 specja 1,e,ą~ą,tS~ /I f}; en o diabetolog 147G311 na Be~.Skow ronek ~(o'!r~ 5