Cerebrolizyna a poprawa funkcjonowania po udarze mózgu badanie CARS. Komentarz do badania CARS: Anna Członkowska ISBN

Transkrypt

1 ISBN Cerebrolizyna a poprawa funkcjonowania po udarze mózgu badanie CARS Kamil Chwojnicki Komentarz do badania CARS: Anna Członkowska Nadzór merytoryczny: redaktor serwisów internetowych PTN prof. dr hab. n. med. Jarosław Sławek

2 Komentarz do badania CARS Anna Członkowska II Klinika Neurologiczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Udar mózgu to schorzenie, które stanowi bardzo istotny problem zarówno medyczny, jak i społeczny. Szacuje się, że rocznie na świecie na udar mózgu zapada około 15 mln osób, z czego około 5 mln w ciągu roku umiera. Choroba ta zajmuje trzecią pod względem częstości przyczynę zgonów tuż po schorzeniach układu krążenia i nowotworach [1]. Ponad 35 mln chorych żyje z następstwami udaru, wielu z nich wymaga znacznej pomocy. W Stanach Zjednoczonych w 2008 roku koszty pośrednie i bezpośrednie związane z zachorowaniem na udar szacowano na 65 mld dolarów. Znaczna ich część dotyczy niepełnosprawności pacjentów po udarze [2]. Postępowanie przy udarze mózgu zmieniło się znacznie na przestrzeni ostatnich kliku dziesięcioleci, co jest naturalną konsekwencją rozwoju sieci nowoczesnych oddziałów udarowych, coraz lepszej opieki ogólnomedycznej oraz bardziej ukierunkowanej i wcześnie włączanej rehabilitacji. Coraz częściej stosuje się leczenie fibrynolityczne z zastosowaniem rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rtpa, recombinant tissue plasminogen activator), a skuteczność embolektomii większa niż samego rtpa została niedawno potwierdzona w kliku badaniach klinicznych [3]. Doświadczenia z rtpa pokazują jednak, że głównym ograniczeniem terapii jest wąskie okno czasowe (3 4,5 godz. od wystąpienia objawów), przez co może ją otrzymać tylko 10 20% pacjentów [4]; embolektomia zaś ze względów organizacyjnych jest na razie stosowana rzadko i nawet w przyszłości będzie ograniczona do kilku procent chorych [3]. Poza terapią fibrynolityczną i mechanicznym usuwaniem materiału zakrzepowo-zatorowego wciąż brakuje powszechnie akceptowanej terapii stosowanej przy ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu. Z danych statystycznych wynika, że nawet jeśli udaje się zastosować zaawansowane procedury, 60% chorych po udarze umiera lub pozostaje niepełnosprawnymi [1]. Ponieważ przyczynę ponad połowy zgonów pacjentów po udarze stanowią powikłania wynikające z unieruchomienia, ważnym elementem opieki nad takimi osobami jest rehabilitacja [5]. Zgodnie z zaleceniami Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego wszyscy pacjenci leczeni z powodu udaru powinni zostać objęci rehabilitacją już w początkowej fazie udaru. Rehabilitację czynną po udarze mózgu należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe, i prowadzić w zakresie niezbędnym bądź do odzyskania sprawności i powrotu do stanu funkcjonalnego sprzed zachorowania, bądź do zaadaptowania się i uzyskania optymalnego poziomu niezależności [6]. Nadal poszukuje się leków o właściwościach neuroprotekcyjnych i wspomagających naturalną plastyczność mózgu, które byłyby istotną składową kompleksowej terapii pacjentów z udarem mózgu zarówno niedokrwiennym, jak i krwotocznym [7]. W leczeniu wspomagającym połączenie metod behawioralnych i farmakologicznych może bowiem dawać addytywny lub nawet synergistyczny efekt w procesie zdrowienia mózgu [8]. Jednym z leków, który może być stosowany w leczeniu wspomagającym terapii udaru, jest cerebrolizyna. Stanowi ona mieszaninę peptydów i wolnych aminokwasów o farmakodynamicznych właściwościach zbliżonych do działania endogennych czynników neurotroficznych. Przedkliniczne badania z zastosowaniem modeli zwierzęcych ostrego uszkodzenia mózgu wykazały neuroprotekcyjne i neurotropowe właściwości cerebrolizyny. Pierwsze publikowane prace kliniczne zwykle opierały się na małych grupach chorych i różniły się kryteriami oceny jej skuteczności, jak również czasem rozpoczęcia leczenia od początku choroby oraz długością leczenia. Jednakże we wszystkich badaniach cerebrolizyna okazywała się lekiem bezpiecznym, o korzystnym klinicznie efekcie; dzięki pozytywnej opinii lekarzy stosuje się ją w wielu ośrodkach udarowych. Według opinii American Stroke Association z 2013 roku cerebrolizyna to lek bezpieczny, wykazujący tendencje w kierunku pozytywnego efektu klinicznego, przy czym konieczne jest prowadzenie dalszych badań [9]. Rehabilitację czynną po udarze mózgu należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe 1

3 W edług opinii American Stroke Association z 2013 roku cerebrolizyna to lek bezpieczny, wykazujący tendencje w kierunku pozytywnego efektu klinicznego, przy czym konieczne jest prowadzenie dalszych badań Wyniki dużych i dobrze kontrolowanych prac klinicznych opublikowanych w ostatnim czasie pokazywały wyraźny potencjalnie pozytywny wpływ na stan neurologiczny w wybranych podgrupach pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. Warto zwrócić uwagę na badanie CASTA z 2012 roku z udziałem 1070 pacjentów [10]. W jego analizie post hoc stwierdzono, że pacjenci z większym deficytem neurologicznym (> 12 p. w National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS]) leczeni cerebrolizyną wykazywali większą poprawę stanu funkcjonalnego niż chorzy otrzymujący placebo. W 2013 roku Lang i wsp. [11] opublikowali wyniki kolejnego badania, w którym stosowano cerebrolizynę u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu leczonych rtpa. Stwierdzono, że w grupie otrzymującej cerebrolizynę liczba pacjentów z poprawą o przynajmniej 6 punktów w NIHSS po 2, 5, 10 i 30 dniach choroby była istotnie większa niż w grupie przyjmującej placebo, a stosowanie leku w terapii skojarzonej z rtpa nie stwarza zagrożeń. W grupie pacjentów, którym podawano cerebrolizynę, po 90 dniach leczenia nie obserwowano wprawdzie istotnych różnic pod względem stopnia poprawy funkcji neurologicznych (w porównaniu z grupą stosującą placebo), jednak efekt leczenia był znamienny w czasie jej podawania przez 10 dni i utrzymywał się do 30. dnia. Ostatnio opublikowane badanie CARS dostarcza dalszych dowodów na korzystny efekt terapeutyczny i bezpieczeństwo cerebrolizyny w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu. Pierwszorzędowym punktem badania była ocena skuteczności cerebrolizyny w leczeniu wspomagającym rehabilitację funkcji motorycznych kończyny górnej w okresie 90 dni od udaru, mierzona w skali ARAT (Action Research Arm Test). Lek podawano przez 21 dni i włączano go w czasie godzin od rozpoznania udaru niedokrwiennego mózgu [12]. W badaniu obserwowano znamienną statystycznie poprawę funkcjonowania kończyny górnej w skali ARAT. Również wtórne punkty oceny, takie jak stan neurologiczny w skali NIHSS oraz sprawność w skali Barthel i Rankina, były w 90. dniu badania statystycznie lepsze w grupie leczonej cerebrolizyną (w porównaniu do kontrolnej). Ponadto po 3 miesiącach leczenia w grupie przyjmującej cerebrolizynę obserwowano rzadsze występowanie objawów depresji oraz lepszą jakość życia pacjentów. Autorzy badania podkreślają, że wczesne łączenie rehabilitacji z lekiem o działaniu multimodalnym (neuroprotekcja i wspomaganie plastyczności) jest z założenia słuszne, a zastosowanie terapii łączonej cerebrolizyny z wczesną rehabilitacją rzeczywiście poprawia rokowanie odległe i jest bezpieczne dla pacjentów z udarem niedokrwiennym. Odmienne założenia badania CARS od dwóch poprzednich nie pozwalają na wspólne podsumowanie wyników, jednakże uzyskane w nich dane prowadzą do spójnych wniosków. Opierając się na badaniach CASTA i CARS, można uznać, że największe korzyści z leczenia cerebrolizyną odniosą pacjenci z objawami neurologicznymi opisywanymi za pomocą skali NIHSS jako umiarkowane lub ciężkie (CARS średnio 9 p., CASTA p. NIHSS). Istotne wydaje się możliwie najwcześniejsze włączenie leczenia: w badaniu CASTA 12 godzin od wystąpienia udaru; w badaniu Lang i wsp. w ciągu 1 godziny od zakończenia wlewu rtpa; w badaniu CARS godziny od wystąpienia udaru. Autorzy badania CARS sugerują, że warunkiem osiągnięcia efektu neuroprotekcyjnego i stymulacji plastyczności jest podanie leku wcześnie po uszkodzeniu i utrzymywanie leczenia przez dłuższy czas. W badaniu CARS cerebrolizynę podawano przez 21 dni, podczas gdy w pozostałych (CASTA, Lang i wsp.) tylko przez 10 dni. Mimo że efekt leczniczy cerebrolizyny wciąż nie jest jednoznaczny i tylko część wyników przeprowadzonych badań osiągała znamienność statystyczną (także z powodów metodologicznych), lek ten dobrze tolerowany i bezpieczny może znaleźć zastosowanie w leczeniu wspomagającym, jako część kompleksowego leczenia pacjenta z udarem mózgu. Kierując się dotychczasowymi pozytywnymi doświadczeniami w stosowaniu tego leku, zaplanowano badanie Cerebrolysin Registry Study in Stroke (CREGS-S), którego celem jest przeprowadzenie rejestru przypadków leczonych cerebrolizyną w ostrej fazie udaru. Badanie zostało opracowane przez zespół naukowców pod kierownictwem Kennedy ego Leesa z Glasgow (prezesa Europejskiego Towarzystwa Udarowego [ESO, European Stroke Organisation]) i Nilsa Wahlgrena ze Sztokholmu (koordynatora i twórcy znanego w Polsce światowego rejestru Safe Implementations of Treatment in Stroke [SITS]). Opracowano protokół rejestru, w którym będą zbierane jednolicie takie dane, jak wywiad, choroby towarzyszące, ciężkość udaru, inne niż cerebrolizyna stosowane leki, działania niepożądane. Efekt leczenia zostanie oceniony w skali Rankina przez niezależnych badaczy po 3 miesiącach. 2

4 Anna Członkowska Komentarz do badania CARS Badanie ma charakter obserwacyjny, nie jest randomizowane. Do uczestnictwa zgłosiło się 65 ośrodków z 15 państw Europy (Austria, Czechy, Polska, Rosja, Rumunia, Ukraina), Azji i Ameryki. Rejestry odzwierciedlające codzienną praktykę kliniczną mają bardzo dużą wartość dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia i mogą w niektórych przypadkach zastąpić badania kliniczne [13]. Wydaje się, że rejestr CREGS-S, łącznie z uprzednio przeprowadzonymi badaniami, dostarczy kolejnych danych klinicznych i pozwoli precyzyjniej odpowiedzieć na pytanie, kiedy w udarze niedokrwiennym zastosować cerebrolizynę, aby uzyskać jak najlepsze efekty terapii. PIŚMIENNICTWO 1. World Health Organization. The Atlas of Heart Disease and Stroke: Global burden of stroke. int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en. 2. Rosamond W. i wsp. Heart disease and stroke statistics 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee Circulation. 2008; 117: e Goyal M. i wsp. Challenges and Opportunities of Endovascular Stroke Therapy. Ann. Neurol. 2016; 79: Zahuranec D. i wsp. Percentage of acute stroke patients eligible for endovascular treatment. Neurology 2012; 79 (supl. 1): S Bamford J. i wsp. The frequency, causes and timing of death within 30 days of a first stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1990; 53: Postępowanie w udarze mózgu. Skrót Wytycznych Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego z 2012 roku. Polski Przegląd Neurologiczny 2012; Bornstein N. i wsp. Accelerated recovery from acute brain injuries: clinical efficacy of neurotrophic treatment in stroke and traumatic brain injuries. Drugs Today 2012; 48 (supl. A): Pekna M. i wsp. Modulation of neural plasticity as a basis for stroke rehabilitation. Stroke 2012; 43: Jauch E.C. i wsp. Guidelines for early management of patients with acute ischemic stroke. Stroke 2013; 44: Heiss W.D. i wsp. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia. Results of a douplcontrolled randomized trial. Stroke 2012; 43: Lang W. i wsp. A prospective, randomized, placebo- -controlled, double-blind trial about safty and efficacy of combined treatment with Alteplase (rt-pa) and Cerebrolysin in acute ischaemic stroke. Int. J. Stroke 2013; 8: Muresanu Dafin F. i wsp. Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS) A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Multicenter Trial. Stroke 2016; Cadilhoc D.A. i wsp. National stroke registries for monitoring and improving the quality of hospital care: A systematic review. Int. J. Stroke 2016; 11: O statnio opublikowane badanie CARS dostarcza dalszych dowodów na korzystny efekt terapeutyczny i bezpieczeństwo cerebrolizyny w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu ADRES DO KORESPONDENCJI: prof. Anna Członkowska, II Klinika Neurologiczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa, czlonkow@ipin.edu.pl 3

5 Cerebrolizyna a poprawa funkcjonowania po udarze mózgu badanie CARS Kamil Chwojnicki Klinika Neurologii Dorosłych, Gdański Uniwesytet Medyczny Omówienie artykułu D.F. Muresanu i wsp. Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS). Stroke 2016; 47: (DOI: /STROKEAHA ) WSTĘP Cerebrolizyna jest zawiesiną naturalnych neuropeptydów o niskiej masie cząsteczkowej (< 10 kda) i wolnych aminokwasów. Wykazuje działanie neuroprotekcyjne i stymulujące naturalną neuroplastyczność, naśladując działanie czynników neurotroficznych (NGF, neurotrophic growth factors). Jej podanie ma na celu zwiększenie oporności komórek nerwowych na niedokrwienie oraz poprawę neuroplastyczności w strefach uszkodzonych. W licznych modelach zwierzęcych ostrego niedokrwienia z zakresu tętnicy środkowej mózgu po zastosowaniu cerebrolizyny obserwowano zmniejszenie obszaru uszkodzenia oraz poprawę sprawności zwierząt. Warunkiem efektu neuroprotekcyjnego i stymulacji plastyczności było jednak wczesne podanie leku i kontynuowanie leczenia przez dłuższy czas. Wnioski płynące z badań eksperymentalnych zaowocowały licznymi badaniami nad zastosowaniem cerebrolizyny w schorzeniach ośrodkowego układu nerwowego u ludzi. Badania kliniczne u ludzi z udarem niedokrwiennym mózgu nie dały do tej pory jednoznacznie pozytywnych wyników co do klinicznej poprawy. Głównym powodem były niedociągnięcia metodologiczne, takie jak mała liczebność badanych grup (zwykle osób) i zbyt krótkie podawanie leku (do 10 dni), co ogranicza efekt neuroplastyczności. Jednakże wyniki ostatnich badań klinicznych są zachęcające. Przykładowo, w azjatyckim randomizowanym badaniu CASTA z 2013 roku (n = 1060) analiza post hoc wskazała na lepszy stan funkcjonalny i mniejszą śmiertelność w grupie chorych z cięższym udarem, ocenianych na ponad 12 punktów w skali udarowej narodowych instytutów zdrowia (NIHSS, The National Institutes of Health Stroke Scale). Tego korzystnego efektu nie obserwowano u pacjentów z mniejszym nasileniem objawów neurologicznych (NIHSS 7 p.). Jednakże lek był podawany tylko przez 10 dni. W związku z tym postawiono hipotezę kliniczną: stosowanie cerebrolizyny przez okres dłuższy niż 10 dni od udaru niedokrwiennego mózgu poprawia rokowanie odległe i jest terapią bezpieczną. METODOLOGIA CARS (Cerebrolysin and Recovery After Stroke) to badanie II fazy, randomizowane, wieloośrodkowe (prowadzone w Polsce, Rumunii i Ukrainie), z podwójnie ślepą próbą. Zostało zarejestrowane w Clinical Trial Registration ( nr Kryteria włączenia Badaniem objęto pacjentów w wieku lat według następujących kryteriów: sprawność przed udarem 0 1 p. w zmodyfikowanej skali Rankina (mrs, Modified Rankin Scale); udar niedokrwienny w zakresie tak zwanego krążenia przedniego, o objętości ogniska niedokrwiennego 4 cm³ (lokalizacja i wielkość ustalona na podstawie badań neuroobrazowych tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego); < 50 p. w skali ARAT (Action Research Arm Test); > 2 p. w skali afazji (Goodglass and Kaplan Communication Scale). Kryteria wyłączenia Do kryteriów wyłączających pacjentów z badania zaliczono: przebycie udaru niedokrwiennego w okresie 3 miesięcy poprzedzających badanie; 4

6 Kamil Chwojnicki Cerebrolizyna a poprawa funkcjonowania po udarze mózgu badanie CARS niestabilny stan neurologiczny; chorobę psychiatryczną lub neurologiczną w wywiadzie, wpływającą w ocenie badacza na stan funkcjonalny; nadużywanie alkoholu lub leków w okresie poprzedzających 3 lat; zaawansowaną chorobę nerek, wątroby lub układu oddechowego; stan terminalny (np. u pacjentów z rozsianą chorobą nowotworową) spodziewana długość życia < 1 roku; istotne ilościowe zaburzenia świadomości w okresie randomizacji; ograniczenia ogólne (ciąża, laktacja, alergia na cerebrolizynę). Interwencja Chorych przydzielono losowo do dwóch grup. Osobom z grupy leczonej podawano raz dziennie cerebrolizynę w dawce 30 ml rozcieńczoną roztworem soli fizjologicznej (NaCl) do całkowitej objętości 100 ml (0,9%), a pacjentom z grupy kontrolnej 100 ml NaCl (0,9%). Leczenie farmakologiczne rozpoczynano w czasie godzin od udaru i prowadzono przez 21 dni. Przez te 3 tygodnie pacjenci z obu grup zostali poddani rehabilitacji (czynnej i biernej) według programu przygotowanego na potrzeby badania (5 dni/tydz. po 2 godz./d.). Następnie rehabilitację ruchową kontynuowano do 3 miesięcy 3 razy w tygodniu minimum przez 30 minut dziennie. Końcowe punkty oceny skuteczności Za punkt pierwszorzędowy uznano zmianę sprawności motorycznej kończyny górnej w skali ARAT do 90. dnia od udaru niedokrwiennego. Punkty drugorzędowe to zmiany do 21. i 90. dnia w zakresie: szybkości chodu (gait velocity test), precyzji dłoni (9-Hole Peg test), punktacji NIHSS, indeksu Barthela, skali afazji, nasilenia zespołu pomijania stronnego, jakości życia (skala SF-36) oraz nasilenia objawów depresji według geriatrycznej skali depresji (Geriatric Depression Scale). Analiza statystyczna W założeniu analiza statystyczna wyników miała być przeprowadzona równolegle w grupach wyodrębnionych a) na podstawie zaplanowanego leczenia z ekstrapolacją ostatniej obserwacji w przypadku brakujących danych (mitt, modified intention-to-treat) oraz b) zgodnie z protokołem (per protocol). Badanie zostało zaprojektowane tak, by wykazać wyższość terapii cerebrolizyną nad placebo (superiority test). W jednoczynnikowej analizie porównawczej posłużono się testem U Manna-Whitneya oraz obliczono estymator Manna-Whitneya (MW), którego wartość 0,56 oznacza wyższość postępowania eksperymentalnego. Analizę wieloczynnikową wykonano za pomocą procedury uogólniającej Wei i Lachina. WYNIKI Do badania zakwalifikowano 208 pacjentów, z których połowa otrzymała cerebrolizynę. Analizom mitt i per protocol poddano ostatecznie 205 pacjentów (104 w grupie leczonej i 101 w grupie placebo). Grupy nie różniły się istotnie pod względem wyjściowej charakterystyki. Wybrane porównywane parametry przedstawia tabela 1. W zakresie skali ARAT jako pierwszorzędowego punktu oceny skuteczności leku przyrost jej wartości do 90. doby od zachorowania był w grupie leczonej cerebrolizyną niemal dwkrotnie większy niż w grupie placebo (30,7 ± 19 vs. 15,9 ± 16,8 p.). Wartość estymatora MW wyniosła 0,71 (CL 0,63 0,79), co odpowiadało wyższości terapii nad placebo na poziomie co najmniej średnim (medium to large superiority) (ryc. 1). Znaczące różnice między grupami na korzyść grupy leczonej odnotowano także dla dwurzędowych punktów końcowych: wynik 0 1 p. w mrs występował w grupie leczonej niemal trzykrotnie częściej (42,3% vs. 14,9%) (ryc. 2); dla 5 drugorzędowych punktów końcowych w analizie jednoczynnikowej wykazano co najmniej umiarkowaną wyższość leczenia cerebrolizyną nad placebo (wartości estymatora MW 0,64 dla mrs, NIHSS, indeksu Barthela, SF-36, geriatrycznej skali depresji). Niewielka wyższość (small superiority) została dowiedziona dla testu szybkości chodu i sprawności dłoni oraz skali nasilenia afazji. Nie obserwowano wpływu leczenia na nasilenie zespołu pomijania stronnego, aczkolwiek występował on stosunkowo rzadko (u 9 osób z grupy leczonej i u 10 z grupy placebo). Analiza wieloczynnikowa Wei-Lachina wykazała korzyść z leczenia na poziomie niewielkiej wyższości (small superiority) MW = 0,62. Wartości estymatora MW dla wybranych punktów końcowych podsumowuje tabela 2. Czterech pacjentów z grupy placebo zmarło w trakcie badania. Wśród zdarzeń niepożądanych najczęściej występowały infekcje dróg moczowych (grupa leczona 12,5%; grupa kontrolna 16,3%), depresja (grupa leczona 10,6%; grupa kontrolna 9,6%), uszkodzenie wątroby (grupa leczona 9,6%; grupa kontrolna 7,7%) i nowo rozpoznane nadciśnienie tętnicze (grupa leczona Cerebrolizyna poprawia wyniki wczesnej rehabilitacji poudarowej 5

7 Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka pacjentów włączonych do badania Cecha Grupa leczona cerebrolizyną (n = 104) Grupa placebo (n = 104) Płeć męska (%) 67,3 60,6 Wiek (średnia, SD) 64,9 ± 9,8 63,0 ± 10,6 Leczenie trombolitycznie (%) 1,9 1,9 Nadciśnienie tętnicze (%) 82,7 83,7 Cukrzyca (%) 18,3 19,2 Migotanie przedsionków %) 25,0 26,9 Choroba wieńcowa (%) 36,5 43,3 Palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (%) 31,8 32,7 ARAT (mediana; IQR) 0,0; 21,5 2,0; 18,0 NIHSS (mediana; IQR) 8,0; 4,0 8,0; 5,0 mrs (mediana; IQR) 4,0; 0,0 4,0; 1,0 Indeks Bartela (mediana; IQR) 30,0; 40,0 30,0; 40,0 Dla zawartych w tabeli cech nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami leczoną i kontrolną. SD (standard deviation) odchylenie standardowe; IQR (interquartile range) rozstęp międzykwartylowy; mrs (modified Rankin scale) zmodyfikowana skala Rankina Rycina 1. Porównanie działania cerebrolizyny i placebo w skali ARAT (Action Research Arm Test); MW wartość estymatora Manna-Whitneya Rycina 2. Porównanie działania cerebrolizyny i placebo w skali mrs; mrs (modified Rankin scale) zmodyfikowana skala Rankina 6

8 Kamil Chwojnicki Cerebrolizyna a poprawa funkcjonowania po udarze mózgu badanie CARS Tabela 2. Porównanie wybranych punktów końcowych między grupami w 90. dobie badania Punkt końcowy Wartość MW 95% CI p ARAT 0,71 0,63 0,79 < 0,001 NIHSS 0,68 0,60 0,75 < 0,001 mrs 0,73 0,66 0,81 < 0,001 Indeks Bartela 0,67 0,59 0,75 < 0,001 Sprawność dłoni 0,56 0,48 0,64 0,151 Szybkość chodu 0,59 0,46 0,73 0,174 Afazja 0,56 0,49 0,63 0,075 Jakość życia 0,67 0,59 0,76 < 0,001 Objawy depresji 0,68 0,60 0,76 < 0,001 Razem (statystyka Wei-Lachina) 0,62 0,58 0,65 < 0,001 MW 0,56 oznacza wyższość (superiority) leczenia cerebrolizyną nad placebo. MW wartość estymatora Manna-Whitneya; CI (confidence interval) przedział ufności; mrs (modified Rankin scale) zmodyfikowana skala Rankina 8,7%; grupa kontrolna 11,5%). Autorzy upatrują przyczyn niskiej śmiertelności oraz niewielkiego odsetka poważnych zdarzeń niepożądanych w długim, 3-tygodniowym okresie hospitalizacji. PODSUMOWANIE W badaniu CARS cerebrolizyna podawana w okresie wczesnej rehabilitacji poudarowej przez okres 3 tygodni okazała się lekiem bezpiecznym i wpływała korzystnie na szeroko pojmowany stan funkcjonalny pacjentów. Znacząco poprawiała motorykę kończyny górnej (w skali ARAT), przyczyniała się do odzyskania niezależności w toku rehabilitacji (istotna poprawa wg indeksu Barthela oraz mrs), wpływała korzystnie na objawy depresji (w geriatrycznej skali depresji) oraz jakość życia (w skali SF-36). Z uwagi na niewielką liczebność próby badanej (co jest typowym ograniczeniem badań II fazy) uzyskane przez autorów badania wyniki wymagają potwierdzenia w większych randomizowanych badaniach klinicznych. ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Kamil Chwojnicki, Klinika Neurologii Dorosłych, Gdański Uniwersytet Medyczny, kchwoj@gumed.edu.pl 7