Wp³yw pojedynczej dawki inhibitorów konwertazy angiotensyny na sprawnoœæ wentylacyjn¹ p³uc u chorych na astmê i POChP

Transkrypt

1 146 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), Wp³yw pojedynczej dawki inhibitorów konwertazy angiotensyny na sprawnoœæ wentylacyjn¹ p³uc u chorych na astmê i POChP The influence of the single dose of angiotensin converting enzyme inhibitors on pulmonary ventilation in patients with asthma and COPD MONIKA ŒCIBOR 1/, TOMASZ GUZIK 2/, ADAM IGNACAK 2/, GRA YNA CZERNIAWSKA-MYSIK 3/, TERESA ADAMEK-GUZIK 2/ 1/ Zak³ad Zdrowia i Œrodowiska Instytutu Zdrowia Publicznego CM UJ 2/ Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Medycyny Wsi CM UJ, ul. Skarbowa 1, Kraków 3/ Ma³opolski Zespó³ Przychodni Specjalistycznych Wprowadzenie. Wybór terapii hipotensyjnej dla pacjentów z astm¹ lub POChP jest trudny ze wzglêdu na potencjalny wp³yw leków na czynnoœæ oskrzeli. Cel pracy. Celem badañ by³o okreœlenie efektu dzia³ania pierwszej dawki inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): kaptoprylu (12,5 mg) i cilazaprylu (2,5 mg) na czynnoœæ p³uc, na podstawie oceny zmian wskaÿników spirometrycznych i szczytowego przep³ywu wydechowego (PEF) u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ lub przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc (POChP) z towarzysz¹cym nadciœnieniem têtniczym. Materia³ i metody. Badania przeprowadzono w grupie 50 pacjentów: 26 kobiet i 24 mê czyzn w wieku œrednio 60,62±1,45. Grupê kontroln¹ stanowi³o 20 pacjentów z nadciœnieniem têtniczym bez astmy oskrzelowej ani POChP. Badanie spirometryczne wykonano przed podaniem leków, a nastêpnie po 1 i 2 godz. po kaptoprylu oraz po 1, 2, 3 i 4 godz. po cilazprylu. Równolegle mierzono ciœnienie têtnicze krwi i wykonywano pomiary PEF, które powtarzano po 12 godz. Wyniki. W grupie badanej po podaniu kaptoprylu i cilazaprylu œrednie wartoœci parametrów spirometrycznych ulega³y poprawie, choæ nie by³a ona znamienna statystycznie. Zmiany PEF po podaniu zarówno kaptoprylu i cilazaprylu nie by³y istotne statystycznie. Jednak u 2 pacjentów (8%) po podaniu kaptoprylu i 1 (4%) po podaniu cilazaprylu obserwowano narastanie dusznoœci, kaszlu, oraz nasilenie objawów os³uchowych odwracalne po β2-sympatykomimetyku. Wnioski. Wprowadzaj¹c inhibitory ACE do terapii nadciœnienia têtniczego u pacjentów z upoœledzeniem przep³ywu powietrza nale y zachowaæ ostro noœæ. Choæ bronchospastyczne dzia³anie inhibitorów ACE jest rzadkie, pierwszorazowe ich podawanie powinno odbywaæ siê pod kontrol¹ lekarsk¹. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), S³owa kluczowe: kaptopryl, cilazapryl, spirometria Introduction. The selection of the antihypertension therapy in patients with airway obstruction is difficult due to potential detrimental effects of some medications on pulmonary function. Aim of study. To evaluate the effect of a single dose of angiotensin converting enzyme inhibitors captopryl (12.5 mg) and cilazapryl (2.5 mg) on pulmonary function, assessed as the changes of spirometric parameters and peak expiratory flow rate (PEFR) in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and concomitant arterial hypertension. Material and methods. The study was performed in the group of 50 (26 female and 24 male) patients (mean age 60.62±1.45 years). The control group consisted of 20 patients with hypertension without airway obstruction. The influence of the tested drug on pulmonary function was assessed by spirometry, performed before drug administration and then after 1h, 2 hrs after captopryl and 1h, 2 hrs, 3 hrs and 4 hrs after cilazapryl. Patient s blood pressure was measured at the same time points, PEFR was additionally assessed after 12h. Results. The administration of captopryl as well as cilazapryl caused a moderate improvement in the majority of parameters of lung function assessed by spirometry. However, these differences were not statistically significant. The changes of PEFR values after the administration of captopryl and cilazapryl were not statistically significant. However, in 2 patients (8%) after administration of captopryl and in 1 patient (4%) after administration of cilazapryl bronchial symptoms, reversed by bronchodilatator, were observed. Conclusions. The bronchospasm caused by ACE inhibitors seem to be rare, but doctors should be aware of these reactions and have to be careful particularly during the introduction of ACE inhibitors in these patients. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), Key words: captopryl, cilazapryl, spirometry

2 Œcibor M., Guzik T., Ignacak A. i wsp. Wp³yw leczenia nadciœnienia têtniczego inhibitorem konwertazy Nadciœnienie têtnicze dotyczy w naszym kraju kilku milionów ludzi, szacuje siê, e obejmuje ono ponad 1/3 doros³ej populacji. Równoczeœnie nadal wzrasta liczba chorych na astmê oskrzelow¹ i przewlek³¹ obturacyjn¹ chorobê p³uc. Dlatego coraz czêœciej rozpoczynaj¹c leczenie nadciœnienia têtniczego, mamy do czynienia ze wspó³istnieniem upoœledzonego przep³ywu powietrza przez drogi oddechowe. Pacjenci z astm¹ oskrzelow¹ i przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc, s¹ szczególn¹ grup¹ chorych; wybieraj¹c dla nich terapiê musimy pamiêtaæ, e lek hipotensyjny powinien, jak najmniej obci¹ aæ czynnoœæ uk³adu oddechowego. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) nale ¹ do tzw. leków pierwszego rzutu w terapii nadciœnienia têtniczego; dotychczas preferowane u pacjentów ze stanami skurczowymi oskrzeli. W przypadku stosowania inhibitorów ACE do najczêœciej wymienianych objawów niepo ¹danych maj¹cych wp³yw na czynnoœæ uk³adu oddechowego nale y kaszel [1,2,3,4]. Jest to kaszel odruchowy bez pod³o a alergicznego, po odstawieniu leku cofa siê w ci¹gu 1-4 dni, aby natychmiast powróciæ po ponownej dawce [5]. Czêstoœæ wystêpowania kaszlu w trakcie terapii inhibitorami ACE jest ró na; w populacjach Azji siêga a 44%, w populacjach rasy bia³ej wynosi ok. 10% [6]. U kobiet kaszel wystêpuje znacznie czêœciej ni u mê czyzn [7,8]. Mechanizm wywo³ywania kaszlu przez inhibitory ACE nie jest ca³kowicie poznany, ale mo e tu odgrywaæ role zwiêkszenie stê enia bradykininy lub substancji P w drogach oddechowych oraz pobudzenie w³ókien C nerwu b³êdnego [9]. Mechanizm ten jest zwi¹zany z nieswoistoœci¹ enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ACE), dlatego inhibitory ACE hamuj¹ nie tylko konwersjê angiotensyny I do angiotensyny II, ale tak e enzymy powoduj¹ce rozk³ad kinin, prostaglandyn oraz endogennych peptydów opioidowych, co w konsekwencji terapii inhibitorami ACE powoduje wzrost ich stê enia. W trakcie stosowania inhibitorów ACE bardzo rzadkim powik³aniem jest napad astmy oskrzelowej [10,11,12,13,14,15]. Istniej¹ podstawy teoretyczne mog¹ce przemawiaæ za bronchospastycznym dzia³aniem inhibitorów ACE: zahamowanie rozk³adu bradykininy, zmniejszenie gromadzenia siê CAMP w komórkach mm. g³adkich (co obni a bronchodilatacyjny efekt agonistów receptorów β adrenergicznych), zwiêkszenie stê enia niektórych prostaglandyn, zmniejszenie katabolizmu substancji P-potencjalnego czynnika powoduj¹cego skurcz oskrzeli [13,16,17,18]. Te teoretyczne podstawy nie znajdowa³y szerokiego prze³o enia w praktyce i badaniach klinicznych. Wieloletnie obserwacje i badania wp³ywu kaptoprylu na czynnoœæ uk³adu oddechowego u chorych z astm¹ oskrzelow¹ i przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc nie stwierdza- ³y niekorzystnego wp³ywu na czynnoœæ uk³adu oddechowego, ani obni enia parametrów spirometrycznych po podaniu tego leku, przeciwnie dowodzi³y o bezpieczeñstwie terapii inhibitorami ACE u pacjentów z upoœledzeniem przep³ywu powietrza w drogach oddechowych [15,17,19,20,21,22,23,24,25,26]. Jednak z drugiej strony na uwagê zas³uguje fakt opisania przypadków: nasilenia lub wyst¹pienia objawów bronchospastycznych podczas stosowania kaptoprylu [12,13,27], enalaprylu [12,14,15,27], a tak e i nowszej generacji inhibitorów ACE [12,15]. Odnotowano równie przypadki noworozwiniêtej astmy oskrzelowej w nastêpstwie leczenia kaptoprylem [11], enalaprylem [15] oraz przypadek ciê kiego napadu astmy oskrzelowej po jednorazowej niewielkiej dawce 12,5 mg kaptoprylu u pacjenta, u którego od kilku lat nie wystêpowa³y napady astmy, leczonego jedynie profilaktycznie ketotifenem 1 mg dziennie [10]. Nowe na rynku farmaceutycznym leki z grupy inhibitorów ACE; w tym równie cilazapryl nie by³y jeszcze badane pod wzglêdem ich wp³ywu na czynnoœæ uk³adu oddechowego u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ lub POChP. Celem prowadzonych badañ by³o okreœlenie efektu dzia³ania pierwszej dawki inhibitorów ACE: kaptoprylu i cilazaprylu na stan czynnoœciowy p³uc, na podstawie oceny zmian wskaÿników spirometrycznych i zmian szczytowego przep³ywu wydechowego (PEF) mierzonego miernikiem Wrighta u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ lub POChP. PACJENCI I METODY Pacjenci Badania wykonywane by³y w latach u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ lub POChP z towarzysz¹cym nadciœnieniem têtniczym, leczonych w Klinice Chorób Wewnêtrznych i Medycyny Wsi CM UJ w Szpitalu Specjalistycznym im. Dietla oraz w Wojewódzkiej Poradni Alergologicznej w Krakowie. W oparciu o jednolity kwestionariusz przeprowadzono wywiad chorobowy u wszystkich badanych. Uwzglêdniono w nim dane personalne, w tym wiek, p³eæ. Ustalono czas trwania astmy oskrzelowej lub POChP oraz nadciœnienia têtniczego. Uwzglêdniono dane dotycz¹ce palenia papierosów oraz wywiad rodzinny w kierunku atopii. U pacjentów przeprowadzono wielokrotnie badanie fizykalne oraz badania czynnoœciowe uk³adu oddechowego okreœlaj¹c zaawansowanie procesu upoœledzenia przep³ywu powietrza w drogach oddechowych oraz zaawansowanie nadciœnienia têtniczego. Badania przeprowadzono w grupie 50 pacjentów (26 kobiet i 24 mê czyzn). Badanie mia³o charakter otwarty, kolejni chorzy spe³niaj¹cy wymagane kryteria, kwalifikowani byli do badania, nastêpnie losowo otrzymywali kaptopryl lub cilazapryl.

3 148 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), Kaptopryl otrzyma³o 25 pacjentów (13 kobiet 52% i 12 mê czyzn 48%) w wieku od lat (œrednio 59,68). Równie cilzapryl otrzyma³o 25 pacjentów (13 kobiet 52% i 12 mê czyzn 48%) w wieku od lat (œrednio 61,56). Wyodrêbniono 2 grupy kontrolne. Pierwsz¹ grupê kontroln¹ stanowi³o 10 pacjentów (5 kobiet 50% i 5 mê czyzn 50%) w wieku lat (œrednio 59,2) z nadciœnieniem têtniczym bez astmy oskrzelowej i przewlek³ej obturacyjnej choroby p³uc, którym podano kaptopryl. Druga grupa kontrolna to 10 pacjentów (5 kobiet 50% i 5 mê czyzn 50%) w wieku lat (œrednio 60,4) równie z nadciœnieniem têtniczym bez astmy oskrzelowej i przewlek³ej obturacyjnej choroby p³uc, którym podano drugi testowany inhibitor ACE cilazapryl. Parametry spirometryczne Spirometriê wraz z krzyw¹ przep³yw-objêtoœæ wykonywano przed podaniem kaptoprylu, a nastêpnie po podaniu leku po 1h, po 2h, oraz przed podaniem cilazaprylu i po podaniu po 1 h, po 2 h, po 3 h, po 4 h. Badania czynnoœciowe uk³adu oddechowego by³y wykonywane: spirometrem abc PNEUMO firmy abcmed sterowanym komputerem zgodnym ze standardem IBM PC AT, poddawanym codziennej kalibracji. Wszystkie badania odbywa³y siê o tej samej porze dnia, w pozycji siedz¹cej, po wczeœniejszym kilkunastominutowym odpoczynku. Analizowano zmiany nastêpuj¹cych parametrów: - FEV1 natê ona objêtoœæ wydechowa pierwszosekundowa, - VC pojemnoœæ yciowa p³uc - FVC(EX) natê ona wydechowa pojemnoœæ yciowa p³uc, - FEV1%VC stosunek procentowy natê onej objêtoœci wydechowej pierwszosekundowej do aktualnej spoczynkowej pojemnoœci yciowej p³uc, - MEF25-maksymalny przep³yw wydechowy na poziomie 25% natê onej pojemnoœci yciowej, - MEF50 maksymalny przep³yw wydechowy na poziomie 50% natê onej pojemnoœci yciowej, - MEF75 maksymalny przep³yw wydechowy na poziomie 75% natê onej pojemnoœci yciowej. Zgodnie z zaleceniami European Respiratory Society badania spirometryczne wykonywano co najmniej 3-krotnie [28]. Nale ne wartoœci parametrów czynnoœciowych uk³adu oddechowego obliczano komputerowo uwzglêdniaj¹c: p³eæ, wiek, wzrost, ciê ar cia³a badanych na podstawie normogramów opracowanych przez European Community for Steel and Coal [28]. Szczytowy przep³yw wydechowy (PEF) Szczytowy przep³yw wydechowy (PEF) mierzono przed podaniem kaptoprylu, a nastêpnie po podaniu leku po 1h, po 2h, po 12 h oraz przed podaniem cilazaprylu, a nastêpnie po 1h, po 2h, po 3h, po 4h, po 12h. (pomiar PEF wykonywano miernikiem Wrighta). Pomiar ciœnienia têtniczego krwi Pomiar ciœnienia têtniczego wykonywano przy pomocy ciœnieniomierza rtêciowego przed podaniem kaptoprylu, a nastêpnie po 1h i po 2h oraz przed podaniem cilazaprylu, a nastêpnie po 1h, po 2h, po 3h i po 4h. Schemat podawania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) Na 24 h przed rozpoczêciem badania i wykonywaniem pomiarów spirometrycznych odstawiono wszystkie leki. - 12,5 mg kaptoprylu podano: grupa badana 25 osób, grupa kontrolna 10 osób. - 2,5 mg cilazaprylu podano: grupa badana 25 osób, grupa kontrolna 10 osób. Analiza statystyczna Analizê statystyczn¹ zebranych wyników badañ przeprowadzono przy pomocy programu komputerowego CSS STATISTICA 5,1 firmy StatSoft. Wszystkie badane zmienne iloœciowe scharakteryzowano przy pomocy typowych statystyk opisowych, okreœlaj¹c œredni¹ arytmetyczn¹, b³¹d standartowy œrednich (±SEM = SD / liczba badanych ) i odchylenie standardowe (SD). Istotnoœæ ró nic poziomów badanych wielkoœci weryfikowano przy u yciu modelu parametrycznego testu t-studenta dla zmiennych zale nych. W wykonywanych analizach statystycznych przyjêto poziom istotnoœci p<0,05. WYNIKI Charakterystyka kliniczna chorych W grupie 50 badanych by³o 32 pacjentów (64%) leczonych z powodu POChP o ró nym stopniu zaawansowania. Lekka postaæ POChP wystêpowa³a u 5 osób (20%), postaæ umiarkowan¹ POChP obserwowano u 17 osób (34%), a ciê k¹ postaæ POChP stwierdzono u 10 osób (20%). Astmê oskrzelow¹ o ró nym stopniu ciê koœci rozpoznano u 18 pacjentów (36%). Postaæ umiarkowan¹ astmy oskrzelowej stwierdzono u 7 (14%) osób, a ciê k¹ u 11 osób (22%). W grupie badanej pacjenci z astm¹ oskrzelow¹ lub POChP leczeni byli równie z powodu nadciœnienia têtniczego. Wœród badanych: 13 osób (26%) by³o leczonych z powodu nadciœnienia têtniczego poni ej 1 roku, od 1-10 lat 24 osoby (48%), a powy ej 10 lat 13 osób (26%). Kryterium rozpoznania ³agodnej postaci nadciœnienia têtniczego spe³nia³o 21 pacjentów (42%), do umiarkowanej postaci nadciœnienia têtniczego zakwalifikowano 26 pacjentów (52%), a ciê ka postaæ nadciœnienia têtniczego dotyczy³a 3 pacjentów (6%).

4 Œcibor M., Guzik T., Ignacak A. i wsp. Wp³yw leczenia nadciœnienia têtniczego inhibitorem konwertazy Parametry spirometeryczne W grupie badanej po podaniu kaptoprylu œrednie wartoœci: FEV1, FVC(EX), FEV1%VC, VC i oskrzelowych przep³ywów MEF25, MEF50, MEF75 (tabela I) nie uleg³y zmianie istotnej statystycznie. W grupie kontrolnej po podaniu kaptoprylu œrednie wartoœci FEV1, MEF50, MEF75 (tabela I) poprawi³y siê znamiennie statystycznie. W przypadku pozosta³ych parametrów: FVC(EX), FEV1%VC, VC, MEF25 (tabela I) nie obserwowano zmian istotnych statystycznie. W grupie badanej równie po podaniu nowszego przedstawiciela tej grupy leków hipotensyjnych: cilazaprylu œrednie wartoœci FEV1, VC, FVC(EX), MEF25, MEF50, MEF75 (tabela II) nie uleg³y zmianie istotnej statystycznie. Podobnie w grupie kontrolnej; analizuj¹c œrednie wartoœci kolejnych parametrów spirometrycznych po podaniu cilazaprylu nie stwierdzono zmian istotnych statystycznie w stosunku do œrednich wartoœci z przed podania leku. Uzyskane wyniki wskazuj¹, e badane inhibitory konwertazy angiotensyny: kaptopryl i cilazapryl nie wp³ywaj¹ na œredni¹ sprawnoœæ wentylacyjn¹ p³uc. Ale równoczeœnie podczas trwania badania u dwóch pacjentów: jednego z ciê k¹ postaci¹ astmy oskrzelowej i drugiego z lekk¹ postaci¹ astmy oskrzelowej po podaniu kaptoprylu po 45 minutach od podania leku, obserwowano narastanie dusznoœci, kaszlu, oraz nasilenie objawów os³uchowych z koniecznoœci¹ podania wziewnie beta 2 sympatykomimetyku. Równie po podaniu drugiego testowanego inhibitora konwertazy angiotensyny: cilazaprylu w trakcie trwania badania u jednego pacjenta tym razem z umiarkowan¹ postaci¹ POChP miêdzy 2-3 godzin¹ od podania leku, obserwowano stopniowe narastanie kaszlu, dusznoœci, nieznaczne zaostrzenie objawów os³uchowych podano beta 2 sympatykomimetyk z subiektywn¹ popraw¹ wartoœci parametrów spirometrycznych by³y nadal obni one. Zmiany szczytowego przep³ywu wydechowego (PEF) mierzonego miernikiem Wrighta po podaniu zarówno kaptoprylu (ryc. 1) i cilazaprylu (ryc. 2) nie by³y istotne PEF l/min pzed przed podaniem leku grupa badana grupa kontrolna po po 1 godz. 1h po po 2 godz. 2h po po 12 godz. 12h Ryc. 1. Wyniki pomiarów PEF przed i po podaniu 12,5 mg kaptoprylu w grupie badanej i kontrolnej Tabela I. Parametry spirometryczne przed i po podaniu 12,5 mg kaptoprylu Dane statystyczne Grupa badana Grupa kontrolna Parametry œrednia ± SEM œrednia ± SEM spirometryczne przed podaniem leku po podaniu leku wartoœæ p przed podaniem leku po podaniu leku wartoœæ p FEV 1 51,19±3,70 54,28±3,61 0,84 97,23±3,21 104,72±2,79 *0,015 FVC(EX) 70,10±3,25 72,51±3,26 0,15 102,49±2,99 104,50±3,13 0,33 FEV 1 %VC 70,17±4,64 75,34±4,52 0,09 99,81±2,38 108,76±3,97 0,08 MEF 25 36,01±4,26 38,25±4,32 0,26 93,43±8,93 106,73±13,13 0,24 MEF 50 31,45±4,39 33,27±4,76 0,24 101,09±9,84 111,25±9,60 *0,001 MEF 75 35,44±4,16 37,43±4,76 0,32 93,79±5,20 107,84±3,91 *0,016 *znamienna statystycznie ró nica Tabela II. Parametry spirometryczne przed i po podaniu 2,5 mg cilazaprylu Dane statystyczne Grupa badana Grupa kontrolna Parametry œrednia ± SEM œrednia ± SEM spirometryczne przed podaniem leku po podaniu leku wartoœæ p przed podaniem leku po podaniu leku wartoœæ p FEV 1 53,6±2,57 55,6±3,14 0,27 99,65±3,05 102,72±3,90 0,21 FVC(EX) 72,96±3,11 73,29±3,60 0,84 104,47±3,79 102,49±2,99 0,67 FEV 1 %VC 74,48±2,96 74,39±3,04 0,97 100,84±1,56 100,18±1,36 0,73 MEF 25 34,79±2,76 37,10±3,78 0,33 81,43±5,73 83,70±4,75 0,66 MEF 50 33,16±4,80 31,38±4,20 0,28 97,74±4,82 95,94±6,38 0,69 MEF 75 36,64±3,95 39,05±4,78 0,26 92,54±3,14 95,50±4,40 0,53

5 150 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), PEF l/min przed podaniem leku leku grupa badana grupa kontrolna po 1 po godz. 1h po po 2 godz. 2h po po 3 godz. 3h po po 4 godz. 4h po po godz. h Ryc. 2. Wyniki pomiarów PEF przed i po podaniu 2,5 mg cilazaprylu w grupie badanej i kontrolnej statystycznie, œrednie wartoœci przed i po podani leku by³y bardzo zbli one. Prowadz¹c badania i obserwacje odnotowano skuteczne hipotensyjne dzia³anie zarówno kaptoprylu, jak i cilazaprylu. DYSKUSJA W trakcie naszych obserwacji notuj¹c zmiany wartoœci spirometrycznych, osobno analizowano reakcje na podawany lek u chorych na astmê oskrzelow¹ i u chorych na POChP. Obserwowana w prowadzonych badaniach poprawa parametrów spirometrycznych wprawdzie nieistotna statystycznie wydaje siê potwierdzaæ korzystny wp³yw inhibitorów ACE zarówno u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹, jak i POChP i mo liwoœæ bezpiecznego stosowania tej grupy leków hipotensyjnych u pacjentów ze stanami skurczowymi oskrzeli. Wiadomo, e stosowanie inhibitorów ACE mo e u czêœci pacjentów poprawiaæ czynnoœæ p³uc poprzez zmniejszenie naczyniokurcz¹cego wp³ywu hipoksji [29]. Równie w piœmiennictwie potwierdzono korzystny wp³yw leczenia inhibitorami ACE nadciœnienia têtniczego skojarzonego z astm¹ oskrzelow¹ lub POChP. Overlack i wsp. oraz Sala i wsp. potwierdzaj¹ w swoich badaniach bezpieczeñstwo stosowania kaptoprylu u wiêkszoœci pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ [17,21,22]. Riska i wsp. badaj¹c pacjentów z ustabilizowan¹, umiarkowan¹ astm¹ oskrzelow¹ i nadciœnieniem têtniczym, w czasie terapii kaptoprylem nie stwierdzili istotnych statystycznie zmian wartoœci parametrów spirmetrycznych, ani subiektywnych dolegliwoœci, które mog³yby nasuwaæ podejrzenie pogorszenia stopnia ciê koœci astmy [23,24,25]. Ayache i wsp. badaj¹c wp³yw kaptoprylu na czynnoœæ uk³adu oddechowego poprzez analizê zmian parametrów spirometrycznych po pojedynczej dawce kaptoprylu u pacjentów z POChP nie zanotowali istotnych statystycznie zmian we wskaÿnikach spirometrycznych. Zieliñski i wsp. oraz Oliver i wsp. badaj¹c wp³yw kaptoprylu na czynnoœæ uk³adu oddechowego u pacjentów z POChP równie nie odnotowali zmian parametrów spirometrycznych [19,20,26]. Mimo poprawy œrednich wartoœci parametrów spirometrycznych po podaniu inhibitorów ACE u wiêkszoœci naszych badanych, nie mo na mówiæ jednak o pe³nym bezpieczeñstwie podczas ich stosowania, poniewa w czasie przeprowadzanych badañ po podaniu kaptoprylu obserwowano u dwóch chorych nie tylko pogorszenie parametrów spirometrycznych, ale nasilenie dusznoœci, kaszlu, objawów os³uchowych z koniecznoœci¹ interwencji podania wziewnie beta 2 sympatykomimetyku. Podobne choæ wolniej pojawiaj¹ce siê i mniej nasilone objawy obserwowano po podaniu cilazaprylu u jednego pacjenta, tak e zmuszaj¹ce do podania beta 2 sympatykomimetyku. Równie w piœmiennictwie znaleziono doniesienia o wystêpowaniu kaszlu, dusznoœci i stanów bronchospastycznych po podaniu inhibitorów ACE [10,11,12,13,14, 15,30,31]. Banaszewski i wsp. opisali przypadek ciê kiego napadu bronchospastycznego po podaniu kaptoprylu u pacjenta z niewydolnoœci¹ serca i wywiadem atopowej astmy oskrzelowej. U tego chorego przed kilku laty rozpoznano atopow¹ astmê oskrzelow¹, jednak od kilku lat nie wystêpowa³y u niego napady astmy, by³ leczony jedynie profilaktycznie ketotifenem [10]. Równie Bucknall i wsp. w swoich badaniach odnotowali narastanie nadreaktywnoœci oskrzeli pod wp³ywem stosowania inhibitorów ACE [31]. Semple i wsp. opisali przypadek pacjenta z nadciœnieniem têtniczym oraz ustabilizowan¹ astm¹ oskrzelow¹, u którego po w³¹czeniu enalaprylu zauwa ono natychmiastowe pogorszenie; dusznoœæ, œwiszcz¹cy oddech, utrzymuj¹ce siê przez czas leczenia inhibitorem ACE [17]. Z kolei Popa opisa³ przypadek rozwiniêcia ataku astmy oskrzelowej pod wp³ywem kaptoprylu u pacjenta dotychczas bez wywiadu alergicznego: astmy, kataru siennego, pokrzywki [13]. Lunde i wsp. analizuj¹c doniesienia wp³ywu inhibitorów ACE na czynnoœæ uk³adu oddechowego u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ i POChP odnotowali przypadki potencjalnie powa nych reakcji ze strony dróg oddechowych nawet z koniecznoœci¹ hospitalizacji [12]. Winman i wsp. zauwa yli zale noœæ miêdzy wprowadzeniem do terapii inhibitora ACE, a pojawieniem siê ataków dusznoœci i rozpoznaniem astmy u 65-letniego pacjenta z nadciœnieniem têtniczym. Odnotowali równie 4 przypadki narastania dusznoœci po rozpoczêciu przyjmowania leków z grupy inhibitorów ACE, z popraw¹ po ich odstawieniu [15]. Równie Lipworth i wsp. opisali przypadek noworozwiniêtej astmy w nastêpstwie leczenia kaptoprylem [11]. Teoretycznym uzasadnieniem takich ubocznych dzia- ³añ inhibitorów ACE jest ich wp³yw na metabolizm kinin. Zahamowanie aktywnoœci enzymu konwertuj¹cego

6 Œcibor M., Guzik T., Ignacak A. i wsp. Wp³yw leczenia nadciœnienia têtniczego inhibitorem konwertazy upoœledza rozk³ad bradykininy. W trakcie leczenia inhibitorami ACE kurcz¹ce dzia³anie bradykininy na oskrzela mo e ujawniaæ siê zw³aszcza u osób z nadreaktywnoœci¹ oskrzeli. Ponadto obok zahamowania rozk³adu bradykininy, terapia inhibitorami ACE powoduje zmniejszenie gromadzenia siê camp w komórkach mm. g³adkich (co obni a bronchodilatacyjny efekt agonistów receptorów β adrenergicznych) oraz zwiêkszenie stê enia niektórych prostaglandyn i zmniejszenie katabolizmu substancji P- potencjalnego czynnika powoduj¹cego skurcz oskrzeli [13,16,17,18]. Szczegó³owo analizuj¹c wp³yw inhibitorów konwertazy angiotensyny na sprawnoœæ wentylacyjn¹ p³uc; nie mo na pomin¹æ obserwowanej w czasie naszych badañ poprawy istotnej statystycznie parametrów: FEV1, MEF50, MEF75 w grupie kontrolnej; u pacjentów z nadciœnieniem têtniczym bez astmy oskrzelowej i POChP. Wydaje siê, e kaptopryl obni aj¹c wartoœci ciœnienia têtniczego krwi poprawi³ istotnie sprawnoœæ wentylacyjn¹ p³uc; powoduj¹c wzrost bêd¹cych w normie wartoœci spirometrycznych. Inhibitory ACE nie wywo³uj¹ istotnych zmian wartoœci spirometrycznych u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ lub przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc, jednak nale y je stosowaæ ostro nie, gdy u dwóch chorych po kaptoprylu i u jednego po cilazaprylu wyst¹pi³y objawy kliniczne skurczu oskrzeli. Nasze badania potwierdzaj¹, e bronchospastyczne dzia³anie inhibitorów ACE u chorych z astm¹ oskrzelow¹ lub przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc jest rzadkie, ale maj¹c na uwadze bezpieczeñstwo pacjentów, pierwszorazowe ich podawanie powinno odbywaæ siê pod kontrol¹ lekarsk¹. Szersze stosowanie badañ spirometrycznych w warunkach ambulatoryjnych wydaje siê koniecznym, aby wyselekcjonowaæ pacjentów nawet z niewielkim upoœledzeniem czynnoœci uk³adu oddechowego, co pozwoli w przysz³oœci zastosowaæ odpowiednie œrodki ostro noœci w ramach ewentualnej terapii hipotensyjnej. Piœmiennictwo 1. Brown NJ, Vaughan DE. Angiotensin converting enzyme inhibitors. Circulation 1998; 97: Gaciong Z. Inhibitory ACE. w: Farmakoterapia nadciœnienia têtniczego. Gaciong Z, Hruby Z, Cichocka E, Przybylski J. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998; Herman ZS. Inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagoniœci receptora angiotensynowego. w: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. red. W. Kostowski. PZWL, Warszawa 2001; Opie LH. Inhibitory konwertazy angiotensyny. Postêp trwa. Via Medica, Gdañsk Jager L, Merk HF. Inhibitory konwertazy angiotensynowej w: Alergie lekowe. Wydawnictwo Czelej, Lublin 1997; Woo KS, Nicholls MG. High prevalence of persistent cough with angiotensin converting enzyme inhibitors in Chinese. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: Maxwell SRJ, Kendall MJ. ACE inhibition in the 1990s. British Journal of Clinical Practice 1993; 47: Visser LE, Stricker BH, van der Velden J i wsp. Angiotensin converting enzyme inhibitor associated cough: a populationbased case-control study. J Clin Epidemiol 1995; 48: Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin converting enzyme inhibitor therapy. Am Inter Med 1992; 117: Banaszewski M, Szajewski T, Stêpiñski J. Napad astmy oskrzelowej wywo³any kaptoprylem. Kardiologia Polska 1989; 32: Lipworth BJ, McMurray JJ, Clark RA, Struthers AD. Development of persistent late onset asthma following treatment with captopril. Eur Respir J 1989; Lunde H, Hedner T, Samuelsson O i wsp. Dyspnoe, asthma and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. Br Med J 1994; PopaV. Captopril related (and induced?) astma. Am Rev Respir Dis 1987; 136: Semple PF, Herd GW. Cough and wheeze caused by inhibitors of angiotensin-converting enzyme. N Engl J Med 1986; 314: Winman WH, Wilton L, Pearce G, Mann RD. Angiotensin converting enzyme inhibitors and asthma. Br Med J 1994; 308: Bertoli L, Fusco M, Lo Cicero S i wsp. Influence of ACE inhibition on pulmonary haemodynamics and function in patiens in whom beta-blokers are contraindicated. Postgrad Med J 1986; 62: Sala H, Abad J, Juanmiquel LI i wsp. Captopril and bronchial reactivity. Postgrad Med J 1986; 62: Sodolski W. Wp³yw nadciœnienia têtniczego i ró nych leków hipotensyjnych na niektóre wskaÿniki czynnoœciowe uk³adu oddechowego. Praca habilitacyjna. Lublin, Ayache AS, Salman U, Traub YM. Effect of captopril on pulmonary function. Harefuah 1991; Oliver RM, Peacock AJ, Fleming JS, Waller DG. Renal and pulmonary effects of angiotensin converting enzyme inhibition in chronic hypoxic lung disease. Thorax 1989; Overlack A, Muller B, Schmit L i wsp. Airway responsiveness and cough induced by angiotensin converting enzyme inhibition. Journal of Human Hypertension 1992; 6: Overlack A, Muller B, Schmit L i wsp. Cough induced by ACEinhibitors. A kinin related phenomen? Agents-Actions-Suppl 1992; 38: Riska H, Stenius-Aarniala B, Sovijarvi AR. Comparison of the efficacy of an ACE-inhibitor and calcium channel bloker in hypertensive patiens. A preliminary report. Postgrad Med J 1986; 62: Riska H, Stenius-Aarniala B, Sovijarvi AR. Comparison of the effects an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker on blood pressure and respiratory function in patiens with hypertension and asthma. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10:

7 152 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), Riska H, Sovijarvi AR, Ahonen A i wsp. Effects of captopril on blood presure and respiratory function compared to verapamil in patiens with hypertension and asthma. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 1: Zieliñski J, Hawrylkiewicz I, Górecka D i wsp. Captopril effects on pulmonary and systemic hemodynamics in chronic cor pulmonale. Chest 1986; 4: Coulter DM, Edwards IR. Cough associated with captopril and enalapril. Br Med J 1987; 294: Quanjer H, Tammeling GJ, Coates JE. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report working party. Standarization of lung function tests. European Community for Steal and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993; 6: BertoliL, Lo Cicero S, Busnardo I i wsp. Effects of captopril on Hemodynamics and Blood Gases in Chronic Obstructive Lung Disease with Pulmonary Hypertension. Respiration 1986; 49: Adamek, S³adek K, Ni ankowska E. Kaszel jako objaw niepo ¹dany podczas stosowania leków hamuj¹cych konwertazê angiotensyny. Pol Arch Med Wew 1996; 95: Bucknall CE, Neilly JB, Carter R i wsp. Bronchial hyperreactivity in patiens who cough after receiving angiotensin converting enzyme inhibitors. Br Med J 1988; 296: