OTRZYMYWANIE IZOKSAZOLINOWYCH ANALOGÓW ZASAD KWASÓW NUKLEINOWYCH POSIADAJĄCYCH FLUOR W CZĘŚCI PSEUDOCUKROWEJ

Transkrypt

1 1 OTRZYMYWANIE IZOKSAZOLINOWYCH ANALOGÓW ZASAD KWASÓW NUKLEINOWYCH POSIADAJĄCYCH FLUOR W CZĘŚCI PSEUDOCUKROWEJ 1,3-Dipolarna cykloaddycja tlenków nitryli do C-C nienasyconego wiązania prowadzi do syntezy pochodnych izoksazolinowych i izoksazolowych. Współcześnie stosuje się kilka różnych metod otrzymywania tlenków nitryli, z których najczęściej spotykanymi są: dehydrohalogenacjia pochodnych oksymów, dehydratacja nitroalkanów czy utlenienie ketoksymów. W ostatnich latach pojawiły się liczne doniesienia o syntezie analogów nukleozydów posiadających pierścień heterocykliczny zamiast pierścienia rybofuranozy. Wśród tych związków nukleozydy izoksazolidynowe i izoksazolinowe są bardzo ważną klasą analogów nukleozydów o potencjalnej farmakologicznej aktywności. W syntezie tych analogów istnieją dwie alternatywne drogi. Pierwszą z nich jest tworzenie pierścienia izoksazolinowego i izoksazolidynowego w reakcjach tlenków nitryli lub nitronów z winylowymi pochodnymi zasad kwasów nukleinowych. Druga polega na tworzeniu pierścienia zawierającego dobrą grupę opuszczającą, który ulega następnie reakcji substytucji nukleofilowej do puryny lub pirymidyny. Wprowadzenie atomu fluoru lub grupy zawierającej fluor do biologicznie aktywnych cząsteczek może w sposób zasadniczy zmienić ich fizyczne, chemiczne, a zwłaszcza biologiczne właściwości. Reakcje 1,3-dipolarnej cykloaddycji tlenków nitryli do fluoroenamin zasad kwasów nukleinowych powinny prowadzić do otrzymania izoksazolinowych analogów nukleozydów. czwartek godz. 11:00-14:00 1

2 2 REAKCJE 1,3-DIPOLARNEJ CYKLOADDYCJI PODSTAWIONYCH NITRONÓW DO FLUOROENAMIN ZASAD KWASÓW NUKLEINOWYCH Związki fluoroorganiczne posiadają szerokie zastosowanie jako farmaceutyki, środki ochrony roślin, polimery oraz jako związki budulcowe w syntezie pochodnych o szerokim spektrum aktywności biologicznej. Selektywne wprowadzenie atomu fluoru lub grupy zawierającej fluor do biologicznie aktywnych cząsteczek może w sposób zasadniczy zmienić ich fizyczne, chemiczne i biologiczne właściwości. W ostatnich latach pojawił się szereg publikacji dotyczących syntezy analogów nukleozydów posiadających pierścień izoksazolidynowy zamiast pierścienia rybofuranozy. Synteza tych analogów opierała się między innymi na reakcji nitronów z dipolarofilami jakimi były N-winylo- i N-allilopochodne zasad kwasów nukleinowych. Niektóre z tych analogów wykazywały wysoką cytostatyczną aktywność [1] Fluorowane enaminy zasad kwasów nukleinowych są dobrymi dipolarofilami w reakcjach 1,3- dipolarnej cykloaddycji z odpowiednimi dipolami. Reakcje czystych stereoizomerów E i Z tetrafluoropropenylowych enamin zasad kwasów nukleinowych z podstawionymi nitronami powinny dawać dwie pary rozróżnialnych diastereoizomerycznych izoksazolidynowych analogów nukleozydów zawierających fluor w części pseudocukrowej. [1] U. Chiacchio, A. Padwa, G. Romeo, Curr. Org. Chem. 13 (2009) czwartek godz. 11:00-14:00 2

3 3 SYNTEZA I WŁASNOŚCI SPEKTRALNE FLUOROWANYCH POCHODNYCH FOSFONIANOWYCH O POTENCJALNEJ AKTYWNOŚCI BIOLOGICZNEJ Podstawienie atomu wodoru lub grupy hydroksylowej atomem fluoru pozwala na uzyskanie grupy związków organicznych charakteryzujących się szeroko wykorzystywanymi, a dodatkowo często zaskakującymi właściwościami. Reakcje selektywnego wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki cieszą się wielkim zainteresowaniem związanym z głębokim wpływem tego podstawnika na ich aktywność biologiczną. Pochodne fosfonianowe, posiadające grupę monofluorometylenową, charakteryzują się znaczną stabilnością hydrolityczną, szczególnie w porównaniu z naturalnie występującymi fosforanami. Znalazły one już wiele zastosowań m.in. jako inhibitory różnego typów kinaz oraz fosfataz. Celem pracy jest synteza monofluorometylenowych pochodnych fosfonianowych jako związków o potencjalnej aktywności przeciw osteoporozie i właściwościach antynowotworowych. czwartek godz. 11:00-14:00 3

4 4 SYNTEZA gem- DIFLUOROMETYLENOWYCH POCHODNYCH ESTRU KWASU FOSFONOWEGO O POTENCJALNEJ AKTYWNOŚCI PRZECIW OSTEOPOROZIE Wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki w olbrzymim stopniu zmienia zarówno właściwości fizyczne, jak i chemiczne związków organicznych. Liczne fluorowane pochodne organiczne wykorzystywane są w terapii antynowotworowej, posiadają także właściwości przeciwbakteryjne. Grupa difluorometylenowa wykorzystywana jest jako izoelektronowy i izosteryczny substytut tlenu w analogach fosforanów wykorzystywanych głównie jako leki przeciw osteoporozie. Synteza fluorowanych analogów fosfonianowych może stanowić interesujący przykład wpływu atomów fluoru na właściwości fizyczne, chemiczne oraz potencjalnie na aktywność biologiczną. O R 2 EtO EtO P NH 2 C F F R 1 czwartek godz. 11:00-14:00 4

5 5 FOSFONIANOWE POCHODNE α-trifluorometyloamin JAKO POTENCJALNE INHIBITORY ENZYMÓW Z GRUPY PEPTYDAZ. Leucyloaminopeptydaza (LAP) i aminopeptydaza (AMP) to enzymy z grupy peptydaz, które pełnią kluczową rolę w modyfikacji, aktywacji oraz degradacji protein. Nadczynność tych enzymów została powiązana z takimi zaburzeniami jak: katarakta oka, wzrost skłonności do infekcji wirusem HIV, powstawanie nowotworów czy stanów zapalnych. Ze względu na bardzo ważną rolę jaką LAP i AMP pełnią w organizmie, niezwykle istotna jest regulacja pracy tych enzymów. Jedną z metod kontroli pracy enzymów jest ich inhibicja przez syntetycznie otrzymywane i selektywnie działające cząsteczki inhibitorów. Na podstawie wyników wcześniej prowadzonych badań wiadomo, iż w cząsteczkach potencjalnych inhibitorów LAP i AMP wymagana jest obecność grupy aminowej, pierścienia fenylowego oraz grupy fosfonianowej. Kluczowe znaczenie dla aktywności tych inhibitorów odgrywa grupa fosfonianowa, która kompleksuje jony cynku obecne w miejscu aktywnym enzymów. Prekursorami tych związków mogą być pochodne azyrydynowe, które odgrywają znaczącą rolę w syntezie organicznej, ze względu na możliwą wysoką regio- i stereoselektywność reakcji z ich udziałem. Związki zawierające w swej strukturze pierścień azyrydynowy często wykazują także aktywność biologiczną i stosowane są jako antybiotyki czy leki przeciwrakowe. Celem pracy będzie przeprowadzenie szeregu reakcji w celu otrzymania fosfonianowej pochodnej trifluorometyloazyrydyny oraz przeprowadzenie reakcji tego układu z czynnikami nukleofilowymi, które pozwolą na otrzymanie szeregu fosfonianowych analogów α-trifluorometyloamin. Związki te następnie zostaną poddane badaniom aktywności inhibicyjnej względem enzymów z grupy peptydaz, Leucyloaminopeptydazy i Aminopeptydazy. H 2 N Nu P(O)(OEt) 2 CF 3 Literatura Nu = SPh, SBn, S(CH 3 ) 3, SC 2 H 5 J. Grembecka, A. Mucha, T. Cierpicki, P. Kafarski, J. Med. Chem., 46 (2003) J. Grembecka, P. Kafarski, Mini Rev. Med. Chem., 1 (2001) G. S. Singh, M. D hooghe, N. De Kimpe, Chem. Rev., 107 (2007) Yu. L. Ignatowa., N. M. Karimowa, O. V. Kil disheva, I. L. Knunyants, Russian Chem. Bull., 35 (1986) 675 X. E. Hu, N. K. Kim, B. Ledoussal, A-O. Colson, Tetrahedron Lett., 43 (2002) X. E. Hu, Tetrahedron, 60 (2004) czwartek godz. 11:00-14:00 5

6 6 SYNTEZA FOSFONIANOWYCH POCHODNYCH α-trifluorometylo-γ-hydroksyloamin JAKO POTENCJALNYCH INHIBITORÓW KATEPSYNY C. Katepsyna C to enzym z grupy proteaz, który pełni kluczową rolę koordynatora aktywacji wielu proteaz serynowych w komórkach układu odpornościowego. Nadczynność tego enzymu jest odpowiedzialna za chorobę Papillon-Lefevre oraz została także powiązana z takimi zaburzeniami jak: reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), zapalenie jelit, astma, sepsa i mukowiscydoza. Ze względu na bardzo ważną rolę jaką Katepsyna C pełni w organizmie, niezwykle istotna jest regulacja pracy tego enzymu. Jedną z metod kontroli pracy enzymów jest ich inhibicja przez syntetycznie otrzymywane i selektywnie działające cząsteczki inhibitorów. Na podstawie wyników wcześniej prowadzonych badań wiadomo, iż w cząsteczkach potencjalnych inhibitorów Katepsyny C wymagana jest obecność grupy aminowej, pierścienia fenylowego oraz grupy fosfonianowej. Kluczowe znaczenie dla aktywności tych inhibitorów odgrywa grupa fosfonianowa, która kompleksuje jony cynku obecne w miejscu aktywnym enzymów. Prekursorami tych związków mogą być pochodne azyrydynowe, które odgrywają znaczącą rolę w syntezie organicznej, ze względu na możliwą wysoką regio- i stereoselektywność reakcji z ich udziałem. Związki zawierające w swej strukturze pierścień azyrydynowy często wykazują także aktywność biologiczną i stosowane są jako antybiotyki czy leki przeciwrakowe. Celem pracy będzie przeprowadzenie szeregu reakcji w celu otrzymania fosfonianowej pochodnej trifluorometyloazyrydyny, które zostaną następnie wykorzystane do reakcji z czynnikami nukleofilowymi prowadzącymi do otrzymania fosfonianowych pochodnych α-trifluorometylo-γ-hydroksyloamin. Związki te następnie zostaną poddane badaniom aktywności inhibicyjnej względem enzymu Katepsyny C. H 2 N Nu P(O)(OEt) 2 CF 3 OH Literatura Nu = SPh, SBn, S(CH 3 ) 3, SC 2 H 5 J. Grembecka, A. Mucha, T. Cierpicki, P. Kafarski, J. Med. Chem., 46 (2003) J. Grembecka, P. Kafarski, Mini Rev. Med. Chem., 1 (2001) G. S. Singh, M. D hooghe, N. De Kimpe, Chem. Rev., 107 (2007) T. Ono, V. P. Kukhar, V. A. Soloshonok; J. Org. Chem., 61 (1996) B. Crousse, S. Narizuka, D. Bonnet-Delpon, J. P. Begue; Synlett, 5 (2001) A. E. Wróblewski, J. Drozd; Tetrahedron: Asymmetry., 18 (2007) X. E. Hu, Tetrahedron, 60 (2004) czwartek godz. 11:00-14:00 6

7 7 PRZEGRUPOWANIE CLAISEN A FLUOROWANYCH ETERÓW WINYLOWO-ALLILOWYCH Chemia związków fluoru rozwija się bardzo dynamicznie, zarówno w zakresie syntezy jak i zastosowania. Istnieje bardzo niewiele naturalnych pochodnych fluoroorganicznych występujących w przyrodzie. Z tego powodu, aby badać właściwości związków zawierających fluor, należy je wcześniej zsyntetyzować. Pociąga to za sobą spore trudności. Okazuje się, że organiczna synteza chemiczna prowadząca do otrzymania tych związków nie zawsze stosuje się do ogólnych reguł i metod syntezy chemicznej. Szczególnie interesującą grupą związków stanowią pochodne posiadające grupę trifluorometylową. Synteza takich związków często wiąże się z wieloetapowym procesem z wykorzystaniem bloków budulcowych posiadających grupę trifluorometylową. Przegrupowania CLAISEN a należą do grupy wysoce selektywnych przegrupowań [3,3]-sigmatropowych i są jednymi z najbardziej użytecznych i najczęściej stosowanych reakcji w przekształceniach szkieletu węglowego związków organicznych. Wykorzystanie tego typu reakcji może okazać się bardzo skutecznym narzędziem w celu otrzymania związków posiadających grupę trifluorometylową F OH O M + MH + CF F 3 () n () n H M=K,Na -MF O X F 3 C F () n F 3 C H F O () n X = OH, OR, NR 2 Celem pracy magisterskiej jest opracowanie metody syntezy γ,δ-nienasyconych pochodnych kwasów karboksylowych z grupą trifluorometylową w położeniu α w stosunku do grupy karbonylowej. Reakcją, która może prowadzić do tego typu połączeń jest przegrupowanie Claisena. Związkami wyjściowymi do syntezy będą alkohole allilowe, a reagentem polifluorowane pochodne propenu. czwartek godz. 11:00-14:00 7

8 8 BADANIA MECHANIZMU REAKCJI FLUOROWANIA ALKOHOLI Wpływ fluoru na strukturę i reaktywność cząsteczek organicznych to zagadnienie, które w chwili obecnej jest punktem zainteresowań wielu grup badawczych na całym świecie. Substytucja grupy hydroksylowej atomem fluoru za pomocą związków z grupy α-fluoroamin jest jedną z metod selektywnego wprowadzania atomu fluoru do cząsteczki organicznej. Istnieje kilka odczynników stosowanych w tej metodzie, jednak ciągle poszukuje się nowych, bardziej trwałych i selektywnych czynników fluorujących. Od szeregu lat w naszym zespole prowadzone są badania nad syntezą zastosowaniem α-fluoroamin oraz α-fluoroenamin w reakcjach selektywnego wprowadzania fluoru do cząsteczek organicznych. Celem pracy magisterskiej jest przebadanie reaktywności N-(1,3,3,3-tetrfluoropropenylo)- -dietyloaminy w reacjach fluorowania alkoholi allilowych 1, terpenowych 3 oraz innych pochodnych posiadających grupę hydroksylową 6, 8, 10 (Schemat 1). Wnikliwa analiza otrzymanych produktów umożliwi wyjaśnienie mechanizmu reakcji fluorowania alkoholi przy użyciu odczynników z grupy α-fluoroamin. SCHEMAT 1 czwartek godz. 11:00-14:00 8

9 9 ZASTOSOWANIE FLUOROWANYCH POCHODNYCH STYRENOWYCH W SYNTEZIE NOWYCH MATERIAŁÓW POLIMEROWYCH ORAZ ANALIZA EFEKTU OSADZENIA ICH NA POWIERZCHNIACH KRZEMOWYCH Fluoropolimery to niezwykle interesujące substancje charakteryzujące się unikalnym połączeniem pożądanych cech - na przykład wysokiej stabilności termicznej i odporności chemicznej (na kwasy, zasady, rozpuszczalniki czy benzynę), niskiego współczynnika załamania i współczynnika tarcia, niskimi stałymi dielektrycznymi i współczynnikami rozpraszania, niską absorpcyjnością wody, wyjątkową odpornością na niekorzystne warunki atmosferyczne czy niezwykle interesującymi właściwościami powierzchniowymi. Wśród fluoropolimerów charakteryzujących się pożądanymi właściwościami i mających potencjalne zastosowanie w chemii materiałowej pojawiła się nowa, niezwykle interesująca grupa związków - fluorowane polimery aromatyczne. Na razie jest niewiele opisanych przypadków kopolimeryzacji fluoroolefin z monomerami aromatycznymi posiadającymi grupy funkcyjne. Celem prowadzonych badań będzie opracowanie nowych, ekonomicznych metod, umożliwiających syntezę na skalę przemysłową, difluoro podstawionych pochodnych α-metylostyrenu oraz zbadanie ich reaktywności w kontrolwanej polimeryzacji rodnikowej przy użyciu jodoperfluoroheksanu (C 6 F 13 I). Pochodne α,α-(difluorometylo)styrenu można otrzymać przy użyciu metody nukleofilowego podstawienia atomem fluoru odpowiednich substratów allilowych posiadających siarkowe grupy funkcyjne (związki ditiolanowe). Prace prowadzone w naszym zespole ukazują złożoność problematyki oraz szerokie perspektywy zastosowania związków fluoroorganiczych między innymi do syntezy związków o bardziej złożonej budowie jakimi są fluoropolimery. czwartek godz. 11:00-14:00 9

10 10 WŁAŚCIWOŚCI FIZYKOCHEMICZNE WARSTW ORGANICZNYCH WIELOFAZOWYCH NANOUKLADÓW Nanoukłady warstw organicznych tworzone są na wzór lipidowych warstw błon komórkowych. Wybrana do badań grupa związków, jakimi są pochodne mono- i policukrów, w układach biologicznych pełni wiele funkcji, miedzy innymi posiada zdolność wiązania białek i w bardzo wielu procesach warunkuje rozpoznanie molekularne. Obserwacja procesu tworzenia się nanowarstw z udziałem związków wielofunkcyjnych z selektywnie blokowanymi grupami funkcyjnymi daje duże możliwości poznawcze. Zastosowanie powierzchni stałych pod warstwy organiczne umożliwiło długotrwałe utrzymanie aktywności budowanych na ich powierzchni nanowarstw cukrowych. Terminalne grupy funkcyjne cząsteczek łączą się z powierzchnią stałą, a pierścień cukrowy czyni ją wrażliwą na czynniki zewnętrzne. Takie rozwiązanie pozwoliło, również na stworzenie układu modelowego, w którym odpowiedź warstwy cukrowej analizowana jest w odniesieniu do pojedynczych bodźców. Przygotowanie podłoża pod monowarstwę jak i analiza efektu jej naniesienia opiera się na właściwym doborze prowadzonych reakcji chemicznych. Wprowadzenie grupy CF 3 wpływa na właściwości fizykochemiczne tych związków, przede wszystkim powodując wzrost ich lipofilowości. Chemiczna modyfikacja pozwala na odwracalne wiązanie i uwalnianie nanocząstek z powierzchni, co w dalszej perspektywie pozwoli na wykorzystanie tego zjawiska w konstruowaniu nowych nanostruktur naśladujących układy biologiczne. Aktywne nanowarstwy znajdują zastosowanie w wykrywaniu metabolitów płynów ustrojowych oraz są wykorzystywane jako biomateriały -glikoklastry lub glikopolimery. Literatura [1] Pradeep M. Nair, Khalid Salaita, Rebecca S. Petit, Jay T. Groves, Using patterned supported lipid membranes to investigate the role of receptor organization in intercellular signaling, Nat. Protoc., 2011, 6(4), czwartek godz. 11:00-14:00 10

11 11 MODYFIKOWANE CYKLODEKSTRYNY JAKO INTERFEJSY AKTYWNYCY MONOWARSTW Układy w nanoskali charakteryzują się rozmiarami nm. Przykładem naturalnych nanostruktur są pierścienie cyklodekstryn. Chemiczna modyfikacja pierścieni cukrowych zwiększa reaktywność cyklodekstryn, co wpływa na ich zastosowanie. Modyfikacja grupami zawierającymi atomy fluoru pozwoli zmienić hydrofilowy charakter części zewnętrznej tych układów. Celem pracy jest otrzymanie szeregu pochodnych cyklodekstryn różniących się hydrofilowością części modyfikowanej. czwartek godz. 11:00-14:00 11