Zastosowanie kationowej polimeryzacji wed³ug mechanizmu aktywowanego monomeru oraz reakcji typu click do syntezy funkcjonalizowanego polilaktydu )

Transkrypt

1 Nr 7 8 ( ) LIPIEC SIERPIEÑ 01 Tom LVII CZSPISM PŒWIÊCNE CHEMII, TECHNLGII i PRZETWÓRSTWU PLIMERÓW MELNI BEDNREK Centrum Bdñ Molekulrnych i Mkromolekulrnych PN ul. Sienkiewicz 11, ódÿ e-mil: ednrek@cmm.lodz.pl Zstosownie ktionowej polimeryzcji wed³ug mechnizmu ktywownego monomeru orz rekcji typu click do syntezy funkcjonlizownego polilktydu ) Streszczenie Syntezowno polilktyd (PL) zwierj¹cy n jednym z koñców ³ñcuch grupê proprgylow¹, wykorzystuj¹c w tym celu polimeryzcjê z otwrciem pierœcieni, prowdzon¹ woec kwsu protonowego i lkoholu, tzn. polimeryzcjê przeiegj¹c¹ wg mechnizmu ktywownego Monomeru. kreœlono wrunki procesu polimeryzcji pozwlj¹cej n uzysknie produktu o z³o onym ciê rze cz¹steczkowym i przeiegj¹cej ez udzi³u rekcji trnsestryfikcji i rcemizcji. Polilktyd sfunkcjonlizowny grup¹ proprgylow¹ poddno rekcjom typu click ze zwi¹zkmi zwierj¹cymi grupê zydkow¹ i grupê tiolow¹. W przypdku rekcji ddycji z zydkiem wykzno mo liwoœæ otrzymywni kopolimerów lokowych n przyk³dzie sprzêgni PL zkoñczonego grup¹ proprgylow¹ z poli(tlenkiem etylenu) zkoñczonym grup¹ -N 3. S³ow kluczowe: polimeryzcj z otwrciem pierœcieni, polimeryzcj ktionow, polilktyd, funkcjonlizcj, rekcj click. PPLICTIN F CTINIC PLYMERIZTIN BY CTIVTED MNMER MECHNISM ND CLICK RECTINS FR THE SYNTHESIS F FUNCTINLIZED PLYLCTIDE Summry Polylctide (PL) functionlized t one chin end with proprgyl group (Proprgyl-PL, Fig. 1, ) ws synthesized using ring-opening polymeriztion in the presence of protic cid nd lcohol, proceeding vi ctivted monomer mechnism. The synthetic conditions were chosen so s to otin the polymer with predetermined moleculr weight nd to exclude trnsesterifiction nd rcemiztion rections during the polymeriztion process (Tle, Fig. 3). Polylctide functionlized with proprgyl group ws sujected to click rections with the compounds contining zide (Fig. 4) nd thiol groups. In the cse of zide ddition the possiility of formtion of lock copolymers, with n exmple of the coupling of Proprgyl-PL to poly(ethylene glycol) ering -N 3 group t one chin end (Fig. 5), ws shown. The rectivity of terminl lkine group of Proprgyl-PL ws lso proved in the thiol-yne rection, with -toluenethiol (Fig. 6). Keywords: ring-opening polymeriztion, ctionic polymeriztion, polylctide, functionliztion, click rection. ) Mteri³ przedstwiony w tej prcy y³ prezentowny w rmch 54. Zjzdu PTChem i SITPChem w Lulinie, w dnich 18 wrzeœni 011 r.

2 50 PLIMERY 01, 57,nr7 8 WPRWDZENIE X grup funkcyjn X R H ktliztor X R PL H (1) Polilktyd (PL), jko iodegrdowlny i iokomptyilny liftyczny poliester, zyskuje corz wiêksze znczenie w zstosownich zrówno typowych, do wytwrzni opkowñ i nczyñ jednorzowego u ytku, jk i specjlistycznych, iomedycznych, jko sk³dnik mteri³ów kompozytowych do implntów ¹dŸ noœnik leków. W zle noœci od przeznczeni mteri³y polilktydowe powinny chrkteryzowæ siê zró nicownymi w³œciwoœcimi. Jedn¹ z metod modyfikcji w³œciwoœci okreœlonego polimeru jest wprowdzenie do ³ñcuch polimerowego grup funkcyjnych lu segmentów polimerowych innego typu. Tkie grupy lu te c³e segmenty polimerowe mo n wprowdziæ n etpie syntezy polimeru ¹dŸ w wyniku post-funkcjonlizcji [1 5]. Szerokie mo liwoœci dje wprowdzenie do ³ñcuch polimerowego rektywnych grup funkcyjnych, których oecnoœæ nie musi powodowæ zminy w³œciwoœci polimeru m jedynie umo liwiæ jego dlsz¹ funkcjonlizcjê. y proces funkcjonlizcji mo n y³o kontrolowæ, do jej przeprowdzeni nle y wykorzystæ rekcjê przeiegj¹c¹ w stosunkowo ³godnych wrunkch, z du ¹ wydjnoœci¹ i selektywnoœci¹. W tym kontekœcie du e zinteresownie udz¹ osttnio rekcje typu click [6 15]. Wœród rekcji tego typu powszechnie wykorzystywnych do funkcjonlizcji polimerów znjduje siê 1,3-cykloddycj Huisgen zydków do lkinów [6, 8 1] orz rekcj ddycji tioli do podwójnego lu potrójnego wi¹zni (tzw. rekcje thiol-ene lu thiol-yne ) [7, 14, 15]. Mo liwe s¹ dw wrinty: polimer, który m zostæ zmodyfikowny mo e zwieræ podwójne lu potrójne wi¹znie, zwi¹zek modyfikuj¹cy zœ grupê zydkow¹ ¹dŸ tiolow¹, lu odwrotnie modyfikowny polimer posid grupê zydkow¹ lu tiolow¹ przy³¹czny zwi¹zek wi¹znie wielokrotne. Czêsto stosown¹ metod¹ funkcjonlizcji polimeru jest wprowdzenie do ³ñcuch grupy funkcyjnej z cz¹steczk¹ inicjtor. Uzyskuje siê wówczs polimery zwierj¹ce jedn¹ grupê funkcyjn¹ w grupie koñcowej. Metodê funkcjonlizcji polimeru w wyniku u yci w polimeryzcji odpowiedniego inicjtor zwierj¹cego wi¹zni wielokrotne wykorzystywno równie w przypdku otrzymywni sfunkcjonlizownego polilktydu [16 0]. góln¹ zsdê polimeryzcji woec lkoholu zwierj¹cego grupê funkcyjn¹ przedstwi równnie (1). Polimeryzcjê lktydu prowdzi siê g³ównie woec ktliztorów koordyncyjnych, zzwyczj oktninu cyny orz lkoholnów glinu tk e innych ktliztorów metloorgnicznych [1, ], choæ poszukiwni ktliztorów, tzw. metl free zowocow³y prcmi dotycz¹cymi polimeryzcji lktydu woec ktliztorów nukleofilowych, np. krenów, fosfin lu min [3 6] tk e prcmi, w których stosowno ktliztory kwsowe [7 9]. W dnich ktionowej polimeryzcji lktydu inicjownej kwsmi protonowymi uczestniczy³ równie nsz zespó³ [30 3], zjmuj¹c siê przede wszystkim polimeryzcj¹ prowdzon¹ w oecnoœci lkoholi, wiec przeiegj¹c¹ wed³ug mechnizmu ktywownego Monomeru (M). Polimeryzcj ktionow cyklicznych eterów i estrów wed³ug mechnizmu ktywownego Monomeru y³ przez ns opisn w wielu pulikcjch, w tym w oprcownich monogrficznych [33, 34], tutj ztem wystrczy przypomnieæ, e propgcj poleg n sukcesywnej ddycji protonownego cyklicznego monomeru do grupy hydroksylowej znjduj¹cej siê n koñcu rosn¹cej mkrocz¹steczki lu do grupy hydroksylowej lkoholu wprowdzonego jko inicjtor n etpie inicjowni. Wed³ug nszej wiedzy w literturze nie m jednk przyk³dów wykorzystni ktionowej polimeryzcji do syntezy polilktydu sfunkcjonlizownego wi¹znimi wielokrotnymi. Dltego te postnowiliœmy wykorzystæ nsze doœwidczeni zdoyte do tej pory w zkresie ktionowej polimeryzcji cyklicznych eterów i estrów, przeiegj¹cej wed³ug mechnizmu ktywownego Monomeru, do otrzymywni funkcjonlizownego polilktydu [35]. W niniejszej prcy opisno syntezê polilktydu zwierj¹cego potrójne wi¹znie n jednym z koñców ³ñcuch, w wyniku ktionowej polimeryzcji wed³ug mechnizmu ktywownego Monomeru. W dlszej czêœci przedstwiono mo liwoœci funkcjonlizcji PL n drodze rekcji typu click z zydkiem orz rekcji z tiolem. Mteri³y CZÊŒÆ DŒWIDCZLN L,L-Lktyd (L, Boehringer Ingelheim, Niemcy) krystlizowno z suchego -propnolu i oczyszczno przez sulimcjê w pró ni (0,1 P, 85 C). lkohol proprgylowy (99 %, ldrich) przechowywno nd sitmi molekulrnymi i destylowno n linii pró niowej przed u yciem. Eter monometylowy glikolu polietylenowego (Me-PEG-H 550) (Fluk) suszono n linii pró niowej w temp. 50 C przez 8 h. Trietylominê (PCh, cz.d..) suszono nd CH i przedestylowno. zydek enzylu (94 %, lf esr), merkptn enzylu ( -toluenotiol) (crosrgnics, 99 %), romek miedzi(i) (98 %, ldrich), N,N,N,N,N -pentmetylodietyleno-triminê (PMDT) (99 % ldrich), kws trifluorometnosulfonowy (trifltowy) (98 %, ldrich), tlenek wpni (C) (PCh, cz.),,-dimetoksy--fenylocetofenon (DMP) (crosrgnics, 99 %), chlorek metnosulfonowy (ldrich, >99 %), zydek sodowy (ldrich, >99 %) u yto ez dodtkowego oczyszczni. Dichlorometn (Chempur, cz.d..),

3 PLIMERY 01, 57, nr ,4-dioksn (PCh, cz.d..), eter dietylowy (Chempur, cz.d..), suszono nd CH i przedestylowno. Tetrhydrofurn (Chempur, cz.d..) suszono nd metlicznym sodem i przedestylowno, lkohol etylowy (Eurochem, BGD, 99,8 %) u yto ez dodtkowego oczyszczni. Polimeryzcj L-lktydu w oecnoœci lkoholu proprgylowego pis dotyczy syntezy PL przedstwionej w pozycji w Teli 1. W kolie okr¹g³odennej rozpuszczono 1 g (6,93 mmol) L,L-lktydu w 1,5 cm 3 CH Cl. Kolê przedmuchno rgonem i zmkniêto gumowym septum. Przez septum wstrzykniêto 0,019 cm 3 (19,3 mg, 0,33 mmol) lkoholu proprgylowego nstêpnie 0,011 cm 3 (19 mg, 0,13 mmol) kwsu trifltowego. Po 5 h mieszni polimeryzcjê zkoñczono dodj¹c 0,1 g C. Roztwór odfiltrowno od C i odprowno rozpuszczlnik. Polimer (Proprgyl-PL) suszono n linii pró niowej. Polimeryzcjê, podczs której produkt nlizowno n poszczególnych etpch jej przeiegu relizowno w podony sposó. Próki roztworu rekcyjnego w iloœci ok. 0,5 cm 3 poierno przy u yciu strzykwki, rozcieñczno CDCl 3 i neutrlizowno C. Po filtrcji roztwory nlizowno metod¹ 1 H NMR, nstêpnie, po odprowniu rozpuszczlników metodmi GPC i MLDI TF. Syntez PEG-N 3 Syntezê wykonno wed³ug opisu podnego w pulikcji [36]. g (3,6 mol) Me-PEG-H 550 rozpuszczono w0cm 3 THF w kolie okr¹g³odennej, po czym dodno 0,55 cm 3 (4,0 mmol) trietylominy. Zwrtoœæ koly sch³odzono do temp. 0 C i wkroplono 0,33 cm 3 (4,3 mmol) chlorku metnosulfonowego i dlej mieszno przez noc w temperturze pokojowej. Nstêpnie odprowno THF, st³¹ pozost³oœæ rozpuszczono w 0 cm 3 lkoholu etylowego. Do mieszniny rekcyjnej dodno 0,31 g (4,8 mmol) NN 3, mieszno w temperturze wrzeni w ci¹gu 6 h i w temperturze pokojowej przez noc. dprowno lkohol etylowy, pozost³oœæ rozpuszczono w 10 cm 3 THF i przefiltrowno, po czym odprowno THF. Produkt myto trzykrotnie wod¹ destylown¹ i suszono n linii pró niowej. Rekcj ddycji zydku sodowego do Proprgyl-PL 0, g Proprgyl-PL (nr w teli 1) umieszczono w kolie okr¹g³odennej i rozpuszczono w 1 cm 3 1,4-dioksnu. Do roztworu dodno 4,9 mg (0,03 mmol) CuBr i 0,007 cm 3 (5,8 mg, 0,03 mmol) PMDT. Kolê przedmuchno rgonem i zmkniêto gumowym septum. Przez septum wstrzykniêto 0,017 cm 3 (18 mg, 0,14 mmol) zydku enzylu. Roztwór mieszno przez noc w temp. 50 C. Po zkoñczeniu rekcji roztwór przepuszczono przez kolumnê z silik elem w celu usuniêci soli miedzi, nstêpnie odprowno rozpuszczlnik polimer suszono n linii pró niowej. Rekcj ddycji PEG-N 3 do Proprgyl-PL 0, g Proprgyl-PL (nr 4 w teli ; 0,047 mmol grup lkinowych) orz 0,1 g PEG-N 3 (0, mmol) umieszczono w kolie okr¹g³odennej i rozpuszczono w 3 cm 3 1,4-dioksnu. Do roztworu dodno 7,0 mg (0,05 mmol) CuBr i 0,01 cm 3 (8,3 mg, 0,05 mmol) PMDT. Kolê przedmuchno rgonem i zmkniêto gumowym septum. Roztwór mieszno 6 h w temp. 50 C i przez noc w temperturze pokojowej. Po zkoñczeniu rekcji polimer wytr¹cono do eteru dietylowego. Wydzielony produkt przemywno 3-krotnie wod¹ destylown¹ w celu usuniêci nieprzeregownego PEG nstêpnie suszono n linii pró niowej. Rekcj ddycji -toluenotiolu do Proprgyl-PL W nczyñku kwrcowym umieszczono 0,1 g Proprgyl-PL (nr 4 w teli ; ~0,03 mmol grup lkinowych) w cm 3 1,4-dioksnu. Do roztworu dodno 0,7 mg DMP (,-dimetoksy--fenylocetofenonu; 5 % mol. w stosunku do grup lkinowych), wstrzykniêto 0,015 cm 3 (0,115 mmol) -toluenotiolu, nczyñko przedmuchno rgonem i zmkniêto korkiem. Roztwór nœwietlno w ci¹gu 40 min lmp¹ UV w temperturze pokojowej intensywnie mieszj¹c z pomoc¹ mieszd³ mgnetycznego. Nstêpnie wytr¹cono polimer do eteru dietylowego, osd ods¹czono i suszono n linii pró niowej. Metody dñ Liczowo œrednie ciê ry cz¹steczkowe M n polimerów wyznczno metod¹ chromtogrfii elowej (GPC) stosuj¹c gilent Pump 1100 ³¹cznie z gilent G1379 Degser, wypos on¹ w kolumny PLGel 5µ MIXED-C. Detektory stnowi³y: refrktometr ró nicowy Wytt ptil Rex orz fotometr lserowy Dwn Eos (Wytt Technology Corportion). Eluentem y³ dichlorometn, pomiry wykonywno woec stndrdów polistyrenowych, stosuj¹c szykoœæ przep³ywu 0,8 cm 3 /min. M w /M n oliczno n podstwie krzywych wyznczonych doœwidczlnie u ywj¹c progrmu Wytt STR Widm 1 H NMR rejestrowno w CDCl 3 przy u yciu spektrometrów Bruker C00 (00 MHz) lu DRX 500 (500 MHz). nlizy MLDI TF (Mtrix ssisted Lser Desorption/Ioniztion Time-of-Flight) wykonno z pomoc¹ instrumentu Voyger Elite (PerSeptive Biosystems, Frminghm, M) time-of-flight wypos onego w lser pulsowy N (337 nm). Widm msowe zrejestrowno w tryie liniowym pod npiêciem 0 kv. W chrkterze mtrycy stosowno ditrnol, œrodkiem ktionuj¹cym y³

4 504 PLIMERY 01, 57,nr7 8 CF 3 CK, rozpuszczlnikiem THF (stosunek wgowy polimer:mtryc:sól wynosi³ 1:1:0,1). Rekcje ddycji tiolu do grupy lkinowej przeprowdzono w nczyñkch wykonnych z kwrcu, nœwietlj¹c roztwory lmp¹ UV o d³ugoœci fli 365 nm. d c HC C CH C CH C CH H n-1 M WYNIKI BDÑ I ICH MÓWIENIE Syntez polilktydu zwierj¹cego potrójne wi¹znie n jednym z koñców ³ñcuch (Proprgyl-PL) M c d Ktionow polimeryzcj lktydu prowdzon w oecnoœci lkoholu proprgylowego jko inicjtor, przeieg wed³ug mechnizmu ktywownego Monomeru oprcownego w nszym Zk³dzie w celu polimeryzcji cyklicznych eterów i estrów [33, 34]. Polimeryzcj wed³ug tego mechnizmu jest dogodn¹ metod¹ otrzymywni polimerów o œciœle zdefiniownych grupch koñcowych, pochodz¹cych od zstosownego jko inicjtor lkoholu. W przypdku u yci lkoholu proprgylowego mkrocz¹steczki polilktydu powinny yæ zkoñczone z jednej strony grup¹ hydroksylow¹, z drugiej strony zœ grup¹ proprgylow¹, wprowdzon¹ do mkrocz¹steczki n etpie inicjowni, zgodnie z równniem (). Ciê ry cz¹steczkowe otrzymnych polimerów HC C CH HC C CH H + C CH n HC C CH powinny yæ okreœlone stosunkiem stê eñ monomeru i u ytego w roli inicjtor lkoholu, w tym przypdku lkoholu proprgylowego. W teli 1 przedstwiono wyniki kilku polimeryzcji przeprowdzonych w wrunkch ró nych stosunków stê eñ [M]/[I]. Jk mo n zuw yæ, wrtoœci ciê rów cz¹steczkowych oznczonych n podstwie nlizy widm 1 HNMR s¹ zgodne z wrtoœcimi ciê rów wyznczonymi teoretycznie co ozncz, e inicjownie lkoholem proprgylowym y³o iloœciowe. ecnoœæ grupy proprgylowej H C "H" C CH C CH H + "H" CH H n+1 () 6 5 w mkrocz¹steczkch potwierdz wystêpownie odpowiednich sygn³ów w widmch 1 HNMR.Npodstwie porównni intensywnoœci sygn³u odpowidj¹cego grupie metylenowej -CH -C CH lu te grupie lkinowej -CH -C CH z grupy proprgylowej z sygn³em grupy metinowej -CH( )- lu metylowej -CH( )- z ³ñcuch g³ównego polilktydu oliczono stopieñ polimeryzcji. Rysunek 1 przedstwi widmo 1 H NMR produktu polimeryzcji lktydu woec lkoholu proprgylowego. T e l 1. Polimeryzcj L,L-lktydu woec lkoholu proprgylowego jko inicjtor ) T l e 1. Polymeriztion of L,L-lctide in the presence of proprgyl lcohol *) [I] 0 mol/dm 3 Czs h 4, ppm Rys. 1. Widmo 1 H NMR Proprgyl-PL (nr w teli 1) wykonne w CDCl 3 Fig H NMR spectrum of Proprgyl-PL (No in Tle 1); CDCl 3 s solvent Konwersj L, % Nr teoret. 1 H NMR 1 0, , , , ,14 48 ~ ) CH Cl, 5 C, ktliztor kws trifltowy, [L] 0 = 4,0 mol/dm 3, [H + ] 0 = 0,05 0,10 mol/dm 3. Dok³dne dne dotycz¹ce udowy mkrocz¹steczek polilktydu, êd¹cego produktem omwinej polimeryzcji ( ztem i jej przeiegu) mo n uzyskæ w wyniku nlizy MLDI TF. nliz widm MLDI TF wykz³, e wytworzone produkty sk³dj¹ siê g³ównie z mkrocz¹steczek o przewidywnej udowie, tzn. mkrocz¹steczek zwierj¹cych frgment inicjtor lkoholu proprgylowego. Rysunek przedstwi frgment zrejestrownego widm MLDI TF polilktydu (Proprgyl-PL) otrzymnego w wrunkch przedstwionych w pozycji w teli 1. 3 M n 1

5 PLIMERY 01, 57, nr ,5 B C B C C B BC BC BC B m/z Rys.. Widmo MLDI TF Proprgyl-PL (nr w teli 1) Serie: : m/z = n 144,14 (M L ) + 56,06 (M Pry-H ) + 39,10 (M K+ ); B: m/z = n 144,14/ (M L /) + 56,06 (M Pry-H )+ 39,10 (M K+ );C:m/z=n 144,14 (M L ) + 56,06 (M Pry-H ) Fig.. MLDI TF spectrum of Proprgyl-PL (No in Tle 1) Series: : m/z = n 144,14 (M L ) + 56,06 (M Pry-H )+ 39,10 (M K+ ); B: m/z = m 144,14/ (M L /) + 56,06 (M Pry-H )+ 39,10 (M K+ );C:m/z=n 144,14 (M L ) + 56,06 (M Pry-H ) W widmie MLDI TF seri sygn³ów o njwiêkszej intensywnoœci odpowid mkrocz¹steczkom zudownym z wielokrotnoœci cz¹steczki lktydu orz z frgmentu lkoholu proprgylowego [m/z = n M(L)+ M(Proprgyl-H) + M(K + ) (np. dl 14 meru wyliczon ms wynosi 113,1 sygn³ oserwuje siê przy m/z = 11,5)]. Sygn³y o niewielkiej intensywnoœci, oznczone jko seri B, odpowidj¹ mkrocz¹steczkom zwierj¹cym nieprzyst¹ iloœæ jednostek kwsu mlekowego, wiêc mkrocz¹steczkom, które uleg³y trnsestryfikcji. Nle y przypomnieæ, e cz¹steczk lktydu sk³d siê z dwóch jednostek kwsu mlekowego, w wyniku polimeryzcji tego monomeru mog¹ ztem powstæ jedynie mkrocz¹steczki zwierj¹ce przyst¹ liczê jednostek kwsu mlekowego, mkrocz¹steczki zwierj¹ce nieprzyst¹ liczê jednostek kwsu mlekowego mog¹ siê tworzyæ tylko n drodze wyminy segmentów miêdzy mkrocz¹steczkmi (trnsestryfikcji). Inn seri mkrocz¹steczek o m³ej intensywnoœci seri C to mkrocz¹steczki o udowie tkiej smej jk w serii le ktionowne przez H +. Udzi³ mkrocz¹steczek, które uleg³y trnsestryfikcji jest ró ny w produktch poszczególnych polimeryzcji i, jk zoserwowno, zle ny od wrunków, w tym zw³szcz od czsu prowdzeni procesu. W celu zdoyci dodtkowych informcji o przeiegu ktionowej polimeryzcji lktydu, prowdzonej w oecnoœci lkoholu jko inicjtor, wykonno doœwidczenie, w którym produkty y³y nlizowne n ró nych etpch przeiegu rekcji [35]. Zminy mikrostruktury polilktydu orz, odpowidj¹ce poszczególnym polimerom, krzywe GPC przedstwi rys. 3, w teli podno ntomist chrkterystykê produktów n podstwie nliz 1 H NMR, GPC, MLDI TF. Przedstwione n rys. 3 widm MLDI TF orz krzywe GPC pozwlj¹ stwierdziæ, e od chwili c³kowitego przeregowni monomeru, ciê r cz¹steczkowy powstj¹cego polimeru nie uleg zminie, ntomist d³u sze przetrzymywnie uk³du w wrunkch prowdzeni polimeryzcji skutkuje zwiêkszeniem siê udzi³u produktów rekcji trnsestryfikcji do wyrównni Tel. Polimeryzcj L,L-lktydu woec lkoholu proprgylowego prowdzon z poierniem pró ) Tle. Polymeriztion of L,L-lctide in the presence of proprgyl lcohol with smples nlysis Nr Czs przeiegu rekcji do chwili porni próki, h Konwersj 1) % M n GPC ) MLDI TF 1 H NMR 3) Udzi³ trnsestryfikcji 4),% [ ] D 5 dm -1 g -1 cm 3 1 1, ) ) 4 3 ~ ~ ~ ) CH Cl, 5 C, [CF 3 S 3 H] 0 = 0,04 mol/dm 3, [M]/[I] = 4. 1) N podstwie porównni intensywnoœci sygn³ów pochodz¹cych od monomeru i polimeru w widmie mieszniny rekcyjnej po zkoñczeniu polimeryzcji. ) nliz GPC wykonn z zstosowniem stndrdów polistyrenowych nie pozwl oznczyæ rzeczywistych ms molowych, dltego te dl polilktydu s¹ stosowne odpowiednie wspó³czynniki przeliczeniowe (wrtoœæ msy molowej = M n wyznczon w wyniku nlizy GPC 0,6) [39]. 3) M n ( 1 H NMR) = DP n ( 1 H NMR) 144 (M L ) + 56 (M Pry-H ); DP n ( 1 H NMR) znlezione przez porównnie intensywnoœci sygn³u odpowidj¹cego grupie metinowej -CH( )- z ³ñcuch polimeru z sygn³em odpowidj¹cym proprgylowym grupom koñcowym -CH C CH. 4) Udzi³ trnsestryfikcji oliczony przy z³o eniu, e 100 % trnsestryfikcji osi¹g siê w chwili zrównni udzi³ów mkrocz¹steczek zwierj¹cych przyst¹ i nieprzyst¹ liczê jednostek kwsu mlekowego. 5) Skrêclnoœæ okreœlon dl polimeru oczyszczonego od nieprzeregownego monomeru.

6 506 PLIMERY 01, 57,nr h 48 h 3 h 10 h 5h M P 1,5 h m/z ojêtoœæ wyp³ywu, cm 3 Rys. 3. Widm MLDI TF i krzywe GPC produktu polimeryzcji lktydu woec lkoholu proprgylowego n ró nych etpch procesu (tel ) [37] Fig. 3. MLDI TF spectr nd GPC curves of the product of lctide polymeriztion in the presence of proprgyl lcohol recorded t different stges of the process (Tle ) [37] populcji mkrocz¹steczek zwierj¹cych przyst¹ i nieprzyst¹ iloœæ jednostek kwsu mlekowego. Rekcj trnsestryfikcji, choci nie zmieni funkcyjnoœci polilktydu zkoñczonego z jednej strony grup¹ proprgylow¹, mo e jednk prowdziæ do poszerzeni rozk³du ciê rów cz¹steczkowych. Rekcji trnsestryfikcji mo n unikn¹æ w wyniku zkoñczeni polimeryzcji po niezyt d³ugim czsie, ró nic w szykoœci rekcji propgcji i rekcji przeniesieni (jk¹ jest rekcj trnsestryfikcji) pozwl owiem osi¹gn¹æ 100 % przeregowni monomeru, znim proces trnsestryfikcji stje siê istotny.

7 PLIMERY 01, 57, nr W teli podno równie wrtoœci skrêclnoœci w³œciwej, której pomiry mi³y n celu sprwdzenie, czy w trkcie ktionowej polimeryzcji L-lktydu wg mechnizmu M mo e zchodziæ rcemizcj. Przedstwione wrtoœci wskzuj¹, e w trkcie polimeryzcji czynnoœæ optyczn polimeru nie uleg zminie (niewielk zmin skrêclnoœci optycznej n pocz¹tku procesu mo e wynikæ z wp³ywu grup koñcowych, istotnego przy m³ych ciê rch cz¹steczkowych powstj¹cego produktu). Dl porównni, skrêclnoœæ w³œciw wielkocz¹steczkowego polimeru zudownego wy³¹cznie z jednostek L-lktydu wynosi [ ] D 5 = 156 (i tyle smo ze znkiem + dl polimeru zudownego wy³¹cznie z jednostek D-lktydu) [37], skrêclnoœæ w³œciw L,L-Lktydu wynosi ntomist -70 [38]. Przedstwione wyniki wskzuj¹, e proces inicjownej lkoholem ktionowej polimeryzcji lktydu mo e yæ w pe³ni kontrolowny zrówno w zkresie przeiegu, jk i ciê rów cz¹steczkowych produktów orz ich grup koñcowych. ) ) CDCl 3 H CH C CDCl 3 g M c CH C f d f e c' N CH n-1 N N dioksn M g Funkcjonlizcj polilktydu (Proprgyl-PL) w wyniku rekcji typu click Rekcj cykloddycji Huisgen z zydkmi Polilktyd zkoñczony potrójnym wi¹zniem poddno funkcjonlizcji n drodze rekcji click z zydkmi [równnie (3)]. H PL CH C CH + N 3 R CuBr/PMDT H PL CH N N N R (3) , ppm Rys. 4. Widmo 1 H NMR: ) Proprgyl-PL, ) produktu rekcji typu click Proprgyl-PL (nr w teli 1) z zydkiem enzylu, wykonne w CDCl 3 Fig H NMR spectrum of: ) Proprgyl-PL, ) the product of click rection of Proprgyl-PL (No in Tle 1) with enzyl zide (CDCl 3 ) Pocz¹tkowo, w celu wykzni rektywnoœci potrójnego wi¹zni, znjduj¹cego siê n koñcu mkrocz¹steczki, przeprowdzono rekcjê click z zydkiem enzylu. Zstosowno dwukrotny ndmir zydku, rekcjê ddycji przeprowdzono woec uk³du ktlitycznego CuBr/PMDT, u ytego w iloœci 1:1 w stosunku do wi¹zñ potrójnych. W trzech rekcjch z Proprgyl-PL (nr 1,, 4 w teli 1) osi¹gniêto iloœciowe przeregownie grup lkinowych, potwierdzone n podstwie nlizy 1 H NMR produktów rekcji. Rysunek 4 przedstwi przyk³d widm polilktydu poddnego rekcji z zydkiem enzylu (dl porównni pokzno równie widmo tego smego polimeru przed rekcj¹). W widmie polilktydu, poddnego rekcji click, wyrÿnie widæ znik sygn³u pochodz¹cego od grupy metinowej przy,45 ppm (d) orz przesuniêcie sygn³u od s¹siduj¹cej z ni¹ grupy metylenowej przy 4,65 ppm (c) w kierunku wy szych wrtoœci pól orz czêœciowe pokrywnie siê z sygn³em grupy -CH( )- z ³ñcuch g³ównego polimeru. Pojwij¹ siê ntomist nowe sygn³y pochodz¹ce od grup przy³¹czonego zydku enzylowego, czyli grupy fenylowej przy 7,30 7,60 ppm (g) i grupy metylenowej przy 5,50 ppm (f) (poszerzenie sygn³ów w widmch produktów mo e wynikæ ze œldowych pozost³oœci ktliztor). Przeieg rekcji click z m³ocz¹steczkowym zydkiem stnowi potwierdzenie rektywnoœci koñcowej grupy proprgylowej i wskzuje n mo liwoœæ wykorzystni tkiej rekcji do otrzymywni kopolimerów lokowych polilktydu w wyniku sprzêgni mkrocz¹steczek Proprgyl-PL z mkrocz¹steczkmi innych polimerów. W celu sprwdzeni tkiej mo liwoœci przeprowdzono rekcjê click pomiêdzy Proprgyl-PL poli(tlenkiem etylenu), zkoñczonym z jednej strony grup¹ zydkow¹ (PEG-N 3 ). W rekcji z Proprgyl-PL zstosowno czterokrotny ndmir poli(tlenku etylenu). Nieprzeregowny PEG usuniêto produkt nlizowno metodmi 1 H NMR i GPC (rys. 5i6). N podstwie porównni widm 1 H NMR produktu rekcji click z widmem Proprgyl-PL mo n stwierdziæ, e grupy lkinowe c³kowicie przeregow³y (znik sygn³ów pochodz¹cych od protonu grupy lkinowej -CH -C CH przy,50 ppm i protonów grupy metylenowej -CH -C CH przy 4,67 ppm) orz, e pojwi³y siê nowe sygn³y pochodz¹ce od przy³¹czonego PEG: w zkresie 3,50 3,80 ppm grupy -CH - ze œrodk ³ñ-

8 508 PLIMERY 01, 57,nr7 8 ) CDCl 3 CH Cl niu z ciê rem cz¹steczkowym wyjœciowego PL orz n nieoecnoœæ w produkcie rekcji PEG-N 3. Powodzenie w relizcji rekcji 1,3-cykloddycji Huisgen, w przypdku sprzêgni mkrocz¹steczki PL z mkrocz¹steczk¹ PEG wskzuje n mo liwoœæ otrzymywni w tki sposó kopolimerów lokowych PL. ) PEG 4 PEG, ppm Rys. 5 Widmo 1 H NMR: ) Proprgyl-PL, ) produktu rekcji click Proprgyl-PL (nr 4 w teli ) z PEG-N 3, wykonne w CDCl 3 Fig H NMR spectrum of: ) Proprgyl-PL, ) the product of click rection of Proprgyl-PL (No 4 in Tle ) with PEG-N 3 (CDCl 3 ) 4 Rekcj z tiolem Rekcj ddycji tiolu do wi¹zni wielokrotnego, wykorzystywn w chemii polimerów w celu funkcjonlizcji lu otrzymywni kopolimerów lokowych, mo e w okreœlonych wrunkch przeiegæ jko typow rekcj click, tzn. z udzi³em stechiometrycznych iloœci regentów orz ez produktów uocznych. Nie zwsze jednk udje siê okreœliæ tkie wrunki. W przypdku rekcji przeprowdzonych w niniejszej prcy zstosowno ndmir tiolu w stosunku do grup proprgylowych. Z jedn¹ grup¹ proprgylow¹ mog¹ przeregowæ dwie cz¹steczki tiolu wed³ug równni (4): H PL CH C CH + HS R S R H PL CH CH CH S R UV fotoinicjtor (4) 3 ) CDCl 3 CHCl 1 c d ojêtoœæ wyp³ywu, cm 3 Rys. 6. Krzywe GPC: 1 PEG-N 3, Proprgyl-PL, 3 produktu ich sprzêgni w wyniku rekcji click Fig. 6. GPC curves of: 1 PEG-N 3, Proprgyl-PL, 3 the product of coupling y click rection cuch, przy 3,40 ppm koñcowej grupy -, przy 3,90 i 4,56 ppm grup -CH CH - po³¹czonych z pierœcieniem trizolowym. Porównnie zrejestrownych krzywych GPC produktu rekcji sprzêgni z krzywymi odpowidj¹cymi sprzêgnym homopolimerom, wskzuje n wzrost ciê ru cz¹steczkowego kopolimeru w porówn- ) H CH C 8 l s CH C 6 c' h S i CH CH CH n-1 S l, ppm Rys. 7. Widmo 1 H NMR: ) Proprgyl-PL, ) produktu rekcji Proprgyl-PL (nr 4 w teli ) z -toluenotiolem wykonne w (CD 3 ) C Fig H NMR spectrum of: ) Proprgyl-PL, ) the product of rection of Proprgyl-PL (No 4 in Tle ) with -toluenethiol, (CD 3 ) C s solvent 4 dioksn k l ceton

9 PLIMERY 01, 57, nr Produkt nr w teli 1 poddno rekcji z 5-krotnym ndmirem -toluenotiolu. Rysunek 7 przedstwi widmo 1 H NMR oczyszczonego produktu. WyrŸnie widæ pe³ne przeregownie grup proprgylowych, tzn. znik sygn³ów odpowidj¹cych grupie -CH -C CH (d) i grupie -CH -C CH (c) orz pojwienie siê nowego sygn³u w zkresie 7, 7,4 ppm, pochodz¹cego od przy³¹czonych grup fenylowych. Funkcjonlizcj polilktydu poprzez ddycjê tioli mo e yæ wykorzystn zrówno do wprowdzni okreœlonych grup funkcyjnych, jk i do sprzêgni mkrocz¹steczki PL z inn¹ mkrocz¹steczk¹, podonie jk wykzno w przypdku ddycji zydków. Metod funkcjonlizcji z udzi³em tioli mo e mieæ istotne znczenie dl potencjlnego iomedycznego zstosowni polilktydu. PDSUMWNIE Ktionow polimeryzcj lktydu wed³ug mechnizmu ktywownego Monomeru jest wygodn¹ orz, tzw. metl free metod¹ syntezy polilktydu, zwierj¹cego n jednym z koñców ³ñcuch grupê funkcyjn¹ pochodz¹c¹ od zstosownego jko inicjtor lkoholu, n drugim koñcu zœ grupê hydroksylow¹. Proces polimeryzcji prowdzonej w oecnoœci lkoholu jest w pe³ni kontrolowny, tzn. mo e prowdziæ do produktu o ciê rze cz¹steczkowym okreœlonym z pomoc¹ zminy stosunku stê eñ monomeru i lkoholu, przeieg pondto ez udzi³u rekcji trnsestryfikcji orz rcemizcji. U ycie lkoholu proprgylowego jko inicjtor polimeryzcji lktydu dje szerokie mo liwoœci dlszej funkcjonlizcji polimeru z zstosowniem tzw. click rekcji, z wykorzystniem zydków i tioli zrówno m³ocz¹steczkowych, jk i polimerycznych. Prc finnsown ze œrodków PIG /09-01, kronim BIMS ( Zstosownie iomsy do wytwrzni polimerowych mteri³ów przyjznych dl œrodowisk, wykonn w rmch relizcji zdni PZ3.5 ( prcownie wrunków otrzymywni polilktydu do celów w³óknotwórczych i termoformingu ). LITERTUR 1. Vnceter P., Goethls E. J.: Trends Polym. Sci. 1995, 3, 7.. Hwker C. J., Wooley K. L.: Science 005, 309, Willims C. K.: Chem. Soc. Rev. 007, 36, Lecomte P., Riv R., Jérôme C., Jérôme R.: Mcromol. Rpid. Commun. 008, 1/13, Bednrek M.: Polimery 006, 51, Rostovtsev V. V., Green L. G., Fokin V. V., Shrpless K. B.: ngew. Chem. Int. Ed. 00, 41, Hoyle C. E., Lee T. Y., Roper T.: J. Polym. Sci. Prt : Polym. Chem. 004, 4, Qiu S., Go S., Lin Z., Chen G.: Progress in Chemistry 011, 3, Fournier D., Hoogenoom R., Schuert U. S.: Chem. Soc. Rev. 007, 36, Binder W. H., Schsenhofer R.: Mcromol. Rpid Commun. 008, 9, Johnson J.., Finn M. G., Koerstein J. T., Turro N. J.: Mcromol. Rpid Commun. 008, 9, Mnsfeld U., Pietsch C., Hoogenoom R., Becer C. R., Schuert U. S.: Polym. Chem. 010, 1, Tsdelen M..: Polym. Chem. 011,, Lowe. B.: Polym. Chem. 010, 1, Kde M., Burke D., Hwker C. J.: J. Polym. Sci. Prt : Polym. Chem. 010, 48, Brkt I., Duois P., Jérôme R, Teyssie P., Goethls E.: J. Polym. Sci.: Prt : Polym. Chem. 1994, 3, Sn Romn J.: Polymer 1995, 36, Hung S. J., nyri J. M.: J. Mcromol. Sci., Pure ppl. Chem. 1996, 33, Liu X., Li K., Feng X., Co Y.: J. Mcromol. Sci., Pure ppl. Chem. 009, 46, Vor., Singh K., Wester D. C.: Polymer 009, 50, Dud., Penczek S.: Biopolymers, tom 3 Polyesters II Properties nd Chemicl Synthesis Steinûchel (red. Doi Y.), Viley-VCH:Weinheim 00, rozdz. 1, str Mercerreyes D., Jerome R., Duois P.: dv. Polym. Sci. 1998, 147, Pltel R. H., Hodgson L. M., Willims C. K.: Polym. Rev. 008, 48, Kmer N. E., Jeong W., Wymouth R. M. i in.: Chem. Rev. 007, 107, Coulemier., Lohmeijer B. G., Dove. P. i in.: Mcromolecules 006, 39, Jensen T. R., Schller C. P., Hillmyer M.. i in.: J. rgnomet. Chem. 005, 690, Kricheldorf H. R., Kreiser I. R.: Mkromol. Chem. 1987, 188, Rngel I., Ricrd M., Ricrd.: Mcromol. Chem. Phys. 1994, 195, Bourissou D., Mrtin-Vc B., Dumitrescu., Grullier M., Lcome F.: Mcromolecules 005, 38, Bœko M., Kuis P.: J. Polym. Sci. Prt : Polym. Chem. 007, 45, Bœko M., Kuis P.: J. Polym. Sci. Prt : Polym. Chem. 008, 46, Bœko M., Kuis P.: J. Polym. Sci. Prt : Polym. Chem. 010, 48, Kuis P., Penczek S.: Prog. Polym. Sci. 1999, 4, Penczek S., Cypryk M., Dud., Kuis P., S³omkowski S.: Prog. Polym. Sci. 007, 3, Bednrek M., Bœko M.: Rect. Funct. Polym., 01, 7, Billiet L., Fournier D., Du Prez F.: J. Polym. Sci. Prt : Polym. Chem. 008, 46, Tsui H., Ykd Y., Hyon S. H., Kimur Y., Kito T.: J. ppl. Polym. Sci. 1994, 51, Tonelli. E., Flory P. J.: Mcromolecules 1969,, Kowlski., Dud., Penczek S.: Mcromolecules 1998, 31, 114.