Ocena stężeń α1 antytrypsyny i α2 makroglobuliny u osób otyłych

Transkrypt

1 ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena stężeń α1 antytrypsyny i α2 makroglobuliny u osób otyłych Renata Świątkowska Stodulska 1, Anna Babińska 1, Anna Skibowska Bielińska 2, Krzysztof Sworczak 1 1 Klinika Endokryno logii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna, Gdańsk 2 Centralne Laboratorium Kliniczne, Akademickie Centrum Kliniczne, Akademia Medyczna, Gdańsk Słowa kluczowe antytrypsyna, makroglobulina, otyłość, zespół meta boliczny Streszczenie Wprowadzenie Badania epidemio logiczne wykazują większą częstość występowania naczyniowych epizodów zakrzepowo zatorowych u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała. Podkreśla się udział czynników prozapalnych w rozwoju powyższych zmian. Wiele niejasności budzi zachowanie się u osób otyłych endogennych inhibitorów proteaz serynowych: antytrypsyny ( ATp) i makroglobuliny ( MG). Biorą one bezpośredni i pośredni udział w regulacji procesu zapalnego oraz procesu krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany stężeń wymienionych inhibitorów proteaz mogą więc wpływać na rozwój powikłań naczyniowych u osób otyłych. Cele Oznaczenie stężeń ATp i MG u osób otyłych. Pacjenci i metody Badaniami objęto 16 osób z zespołem meta bolicznym oraz 14 osób otyłych bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej i nadciśnienia tętniczego. Grupę kontrolną stanowiło 20 zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała. U wszystkich osób oznaczono stężenia ATp oraz MG metodą immunonefelometryczną. Wyniki Porównanie stężeń ATp oraz MG u otyłych i zdrowych osób nie wykazało istotnych statystycznie różnic. Oceniając natomiast badane para metry w podgrupach z uwzględnieniem występujących zaburzeń meta bolicznych, stwierdzono znamiennie większe stężenia ATp u pacjentów spełniających kryteria zespołu meta bolicznego niż u osób otyłych bez współ istniejących zaburzeń meta bolicznych. W grupie chorych z zespołem meta bolicznym stwierdzono również znamienną dodatnią korelację między stężeniami ATp a stężeniami insuliny na czczo. Wnioski Zaburzenia meta boliczne w przebiegu otyłości wiążą się ze zwiększonym stężeniem ATp, co wydaje się potwierdzać jej znaczącą rolę w rozwoju zmian naczyniowych w tej grupie chorych. Natomiast za duże ryzyko wystąpienia zmian naczyniowych w grupie otyłych prawdo podobnie nie odpowiada MG. Adres do korespondencji: dr med. Renata Świątkowska Stodulska, Klinika Endokryno logii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna, ul. Dębinki 7, Gdańsk, tel.: , fax: , e mail: rensto@amg.gda.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (12): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 Wprowadzenie W licznych badaniach epidemio logicznych stwierdzono znacznie większą częstość występowania naczyniowych incydentów zakrzepowo zatorowych u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała. Zaburzenia te dotyczą zarówno układu żylnego, jak i tętniczego, i stanowią jedną z głównych przyczyn zgonów w tej grupie chorych. Wydaje się, że decydującą rolę w ich rozwoju odgrywają zaburzenia metaboliczne występujące w przebiegu otyłości. Wiadomo, że hiperglikemia, insulinooporność z wtórną hiperinsulinemią, hiperlipidemia czy nadciśnienie tętnicze zaburzają układ hemo stazy na wielu poziomach. 1 5 Liczne prace dowiodły m.in. zwiększenia stężenia czynników krzepnięcia: VIII, IX, XI, czynnika von Willebranda, czy zwiększenia aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 u osób otyłych Coraz więcej uwagi poświęca się również zapalnej etio logii zmian naczyniowych. Ostatnie doniesienia potwierdzają udział czynników prozapalnych w rozwoju procesów aterogennych W dostępnym piśmiennictwie istnieją dość liczne doniesienia oceniające stężenia białek ostrej fazy, takich jak białko ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena stężeń antytrypsyny i makroglobuliny u osób otyłych 1

2 Tabela 1 Charakterystyka badanych para metrów w grupie otyłych Parametr Otyli z zespołem metabolicznym Otyli bez zaburzeń metabolicznych średnia SD średnia SD wiek (lata) 44,47 14,28 33,21 13,95 BMI (kg/m 2 ) 36,19 5,29 34,1 3,72 antytrypsyna (g/l) 1,48 0,17 1,08 0,23 makroglobulina (g/l) 1,84 0,63 1,65 0,41 cholesterol (mmol/l) 5,95 1,33 5,2 0,9 triglicerydy (mmol/l) 1,68 0,68 1,39 0,38 LDL (mmol/l) 3,89 1,25 3,4 0,9 HDL (mmol/l) 1,28 0,37 1,46 0,55 glukoza (mmol/l) 6,25 1,72 5,3 0,9 insulina (pmol/l) 147,49 64,05 132,52 55,5 Skróty: BMI wskaźnik masy ciała, HDL lipoproteiny o dużej gęstości, LDL lipoproteiny o małej gęstości, NS nieistotne statystycznie, SD odchylenie standardowe Tabela 2 Charakterystyka badanych para metrów w grupie otyłych i w grupie kontrolnej Parametr Otyli Zdrowi średnia SD średnia SD p antytrypsyna (g/l) 1,29 0,27 1,37 0,19 NS makroglobulina (g/l) 1,78 0,52 1,71 0,32 NS Tabela 3 Charakterystyka badanych para metrów w grupie otyłych z zespołem meta bolicznym i bez współ istniejących zaburzeń meta bolicznych Parametr Otyli z zespołem metabolicznym Otyli bez zaburzeń metabolicznych średnia SD średnia SD p antytrypsyna (g/l) 1,48 0,17 1,08 0,23 <0,01 makroglobulina (g/l) 1,84 0,63 1,65 0,41 NS C reaktywne (C reactive protein CRP), prozapalnych cytokin czy fibrynogenu u osób otyłych. 19,20 Wiele niejasności budzi jednak zachowanie się endogennych inhibitorów proteaz, należących również do białek ostrej fazy: α1 antytrypsyny (α1atp) i α2 makroglobuliny (α2mg). Wydaje się, że szczególną rolę w rozwoju powikłań naczyniowych odgrywa α1atp, która poza udziałem w procesach zapalnych wpływa również na układ hemostazy. Wiadomo, że pośrednio zwiększa ona aktywność czynników krzepnięcia: II, V, VIII, XII oraz XIII, i hamuje aktywne białko C, należące do endogennego układu anty koagulacyjnego. 21,22 Wydaje się, że nie bez znaczenia jest również wpływ α2mg na procesy hemo stazy. Podobnie jak α1atp, hamuje ona aktywne białko C, a poza tym wpływa na inaktywację trombiny i aktywatorów plazminogenu. 23 Ponieważ zmiany aktywności i stężeń wymienionych inhibitorów proteaz serynowych mogą pośrednio wpływać na rozwój powikłań naczyniowych u otyłych, uzasadniona wydawała się ocena poszczególnych para metrów w tej grupie chorych. Cele Celem pracy było oznaczenie stężeń α1atp oraz α2mg w surowicy osób otyłych (wskaźnik masy ciała [body mass index BMI] 30 kg/m 2 ). Pacjenci i metody Badaniami objęto 30 otyłych (BMI 30 kg/m 2 ) osób (20 kobiet i 10 mężczyzn, średnia wieku 38,2 ±14,3 roku) hospitalizowanych w Klinice Endokryno logii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Gdańsku w celu przeprowadzenia diagnostyki hormonalnej. Na podstawie wyników dokładnego badania podmiotowego, przed miotowego i testów laboratoryjnych z badań wykluczono osoby z ostrą lub przewlekłą objawową infekcją, chorobą nowo tworową, układową chorobą tkanki łącznej, cechami uszkodzenia wątroby, kobiety stosujące doustną antykoncepcję lub hormonalną terapię zastępczą oraz pacjentów, którzy przebyli incydent zakrzepowo zatorowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. U 4 z badanych chorych stwierdzono hiperkortyzolemię, u 3 występowały objawy hiperandrogenizmu, u 1 rozpoznano niedoczynność posteroidową kory nadnerczy. W badanej grupie 16 chorych spełniało kryteria zespołu meta bolicznego, natomiast 14 osób otyłych nie wykazywało zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej ani nadciśnienia tętniczego. Zespół meta boliczny rozpoznawano na podstawie kryteriów International Diabetes Federation (IDF 2005), które obejmują: współwystępowanie otyłości centralnej (obwód talii u mężczyzn 94 cm, u kobiet 80 cm) z przynajmniej dwoma z poniższych zaburzeń: hipertriglicerydemią 1,71 mmol/l (150 mg/dl), zmniejszonym stężeniem HDL u kobiet <1,3 mmol/l (50 mg/dl), a u mężczyzn <1 mmol/l (40 mg/dl), podwyższonym ciśnieniem tętniczym ( 130/85 mm Hg) oraz stężeniem glukozy na czczo 5,55 mmol/l (100 mg/dl). Grupę kontrolną stanowiło 20 zdrowych ochotników (pracownicy służby zdrowia i członkowie ich rodzin) o prawidłowej masie ciała, dobranych odpowiednio pod względem płci i wieku. U wszystkich osób przeprowadzono badanie podmiotowe i przed miotowe z uwzględnieniem podstawowych pomiarów antropometrycznych. Krew do badań pobierano po co najmniej 30 minutowym spoczynku w pozycji leżącej, z żyły odłokciowej, na czczo, w godzinach porannych. Po odwirowaniu uzyskaną surowicę dzielono na dwie części i przechowywano w sterylnych plastikowych probówkach w temperaturze 70 C, a następnie przenoszono do temperatury pokojowej bezpośrednio przed przystąpieniem do oznaczenia poszczególnych para metrów. U wszystkich osób oznaczono stężenia α1atp i α2mg. Badania wykonywano w Centralnym Laboratorium Klinicznym Akademickiego Centrum Klinicznego Akademii Medycznej w Gdańsku. Stężenia α1atp i α2mg oznaczano metodą 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (12)

3 Tabela 4 Charakterystyka badanych para metrów w grupie mężczyzn i kobiet Parametr Kobiety Mężczyźni otyłe zdrowe otyli zdrowi średnia SD średnia SD p średnia SD średnia SD p antytrypsyna (g/l) 1,25 0,29 1,40 0,20 NS 1,37 0,22 1,35 0,15 NS makroglobulina (g/l) 1,85 0,56 1,71 0,30 NS 1,63 0,39 1,70 0,43 NS immunonefelometryczną z użyciem odczynników N Antisera α1 Antitripsin i α2 Macroglobulin firmy Dade Behring, ściśle przestrzegając zaleceń producenta. Błędy wewnątrz- i między seryjne zestawów wynosiły odpowiednio: dla α1atp 2,0 i 3,2%, dla α2mg zaś 1,6 i 3,0%. U osób otyłych oznaczano również para metry układu krzepnięcia (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, znormalizowany wskaźnik protrombinowy, stężenie fibrynogenu, aktywność anty trombiny i białka C), profil lipidowy oraz para metry gospodarki węglowodanowej: glikemię i stężenie insuliny na czczo, glikemię przygodną, test obciążenia glukozą (u pacjentów, u których glikemia wynosiła mg/dl), rutynowo stosowanymi metodami. Na badania uzyskano zgodę Komisji Etycznej przy Akademii Medycznej w Gdańsku i pisemną akceptację pacjentów. W analizie zmiennych posłużono się metodami wnioskowania statystycznego z użyciem programu komputerowego STATISTICA. Obliczono wartości średnie oraz odchylenia standardowe. Do oceny rozkładu zmiennych użyto testu Shapiro i Wilka. Następnie zmienne analizowano z użyciem testów nieparametrycznych U Manna i Whitneya w celu porównania różnic pomiędzy grupami oraz testu Spearmana do oceny korelacji między zmiennymi. Za poziom istotności przyjęto p <0,05. Wyniki Charakterystykę grupy badanej przedstawiono w TABELI 1. Porównanie stężeń α1atp i α2mg u osób otyłych i zdrowych nie wykazało istotnie statystycznych różnic pomiędzy analizowanymi grupami (TABELA 2). Oceniając natomiast badane para metry w podgrupach z uwzględnieniem występujących zaburzeń meta bolicznych, stwierdzono znamiennie większe stężenia α1atp u pacjentów spełniających kryteria zespołu meta bolicznego niż u osób otyłych bez współ istniejących zaburzeń meta bolicznych. W przypadku α2mg zależności takiej nie stwierdzono (TABELA 3). Oceniając badane para metry w grupach tej samej płci, nie stwierdzono znamiennie statystycznych różnic (TABELA 4). Ze względu na małą liczebność grup nie dokonano analizy statystycznej w obrębie tej samej płci w podgrupach z uwzględnieniem zaburzeń meta bolicznych. Następnie oceniono zależności między badanymi para metrami a BMI oraz wskaźnikiem talia/biodra, nie wykazując znamiennych korelacji pomiędzy analizowanymi para metrami. Uzyskane wyniki przeanalizowano również w odniesieniu do współ istniejących zaburzeń meta bolicznych. U pacjentów z zespołem metabolicznym stwierdzono znamienną korelację między stężeniami α1atp a stężeniami insuliny na czczo. Nie stwierdzono znamiennych zależności pomiędzy stężeniami α1atp i α2mg a parametrami gospodarki lipidowej. Omówienie W dostępnym piśmiennictwie można znaleźć wiele doniesień na temat czynników zwiększających ryzyko wystąpienia naczyniowych incydentów zakrzepowo zatorowych u osób otyłych. W tej grupie chorych wielo krotnie stwierdzono zwiększenie aktywności czynników krzepnięcia, inhibitorów aktywatora plazminogenu czy nasiloną agregację płytek krwi W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się również wpływowi prozapalnych cytokin na układ hemostazy i rozwój powikłań naczyniowych u pacjentów otyłych. 19,20 Istnieją natomiast nieliczne prace oceniające u osób otyłych stężenia α1atp i α2mg, będących endogennymi inhibitorami proteaz serynowych. W prezentowanej pracy nie stwierdzono różnic w badanych para metrach pomiędzy grupą osób otyłych i grupą kontrolną, wykazano natomiast znamiennie większe stężenia α1atp u osób z zespołem meta bolicznym niż u osób otyłych bez zaburzeń w gospodarce węglowodanowej, lipidowej i bez nadciśnienia tętniczego. Pacjenci z tej ostatniej grupy, określani w literaturze jako otyli, ale meta bolicznie zdrowi (metabolically healthy but obese), pomimo otyłości mają prawidłowy profil meta boliczny. 24 Porównanie wyników własnych z danymi z piśmiennictwa jest trudne, ponieważ większość auto rów oceniała w swoich badaniach grupę pięciu białek zależnych od stanu zapalnego (inflammation sensitive plasma proteins ISP): ceruloplazminy, α1atp, haptoglobiny, fibrynogenu i kwaśnej glikoproteiny osocza krwi orososmukoidu, nie uwzględniając w analizach roli poszczególnych protein. Zgodnie wykazano, że zwiększone stężenia ISP związane są z większym ryzykiem wystąpienia powikłań naczyniowych Więcej informacji na temat zachowania się poszczególnych inhibitorów proteaz dostarcza praca Karelis i wsp., którzy stwierdzili znamiennie większe stężenia protein zależnych od stanu zapalnego, m.in. α1atp, u otyłych kobiet w okresie pomenopauzalnym z insulinoopornością i dyslipidemią niż u kobiet bez współ istniejących zaburzeń metabolicznych. 30 Z kolei Engstrom stwierdził ujemną korelację pomiędzy stężeniem α1atp a BMI ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena stężeń antytrypsyny i makroglobuliny u osób otyłych 3

4 w grupie mężczyzn z klasycznymi czynnikami ryzyka chorób sercowo naczyniowych. 25 W naszej pracy nie stwierdzono znamiennej korelacji pomiędzy stężeniem α1atp a BMI, wykazano natomiast znamienną dodatnią korelację pomiędzy stężeniami α1atp a stężeniami insuliny na czczo. Wydaje się zatem, że zwiększone stężenia α1atp nie zależą bezpośrednio od stopnia otyłości, ale od współ istniejących zaburzeń metabolicznych. Potwierdzają to badania Faraj i wsp., którzy wykazali znamienną korelację między stężeniami α1atp a wskaźnikiem HOMA u otyłych pacjentek w okresie pomenopauzalnym. 31 Z kolei Cymerys i wsp. nie stwierdzili znamiennie większych stężeń tego para metru u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. 32 W ostatnich latach coraz większą rolę w procesie aterogenezy w zaburzeniach meta bolicznych przypisuje się czynnikom prozapalnym. Wielokrotnie potwierdzono zwiększenie stężenia CRP, fibrynogenu i prozapalnych cytokin u osób z hiperglikemią, insulinoopornością czy dyslipidemią. 33,34 Należy podkreślić, że α1atp również należy do białek ostrej fazy. Wydaje się, że jej zwiększone stężenia potwierdzają znaczącą rolę procesu zapalnego w rozwoju zmian naczyniowych u pacjentów z zespołem meta bolicznym. α1atp nie pozostaje również bez wpływu na układ hemostazy. Poprzez inaktywację elastazy znosi jej działanie na poszczególne para metry układu krzepnięcia i fibrynolizy, obejmujące zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia II, V, VIII, XII, XIII, a także wpływ profibrynolityczny. 21 Jak już wspomniano we wstępie, α1atp bezpośrednio hamuje aktywne białko C, należące do endogennego układu anty koagulacyjnego, a stężenia kompleksów aktywnego białka C i α1atp mogą służyć jako wykładnik dużego ryzyka rozwoju zakrzepicy. 21,35 A zatem α1atp pośrednio (inaktywując elastazę) oraz bezpośrednio stymuluje trombinogenezę i hamuje fibrynolizę, co z kolei nasila procesy krzepnięcia. Zdecydowanie mniej prac dotyczy α2mg u otyłych pacjentów, a dane z piśmiennictwa są rozbieżne. Dotychczas auto rzy otrzymywali niejednoznaczne wyniki. Bogdański i wsp. wykazali znamiennie większe stężenie α2mg u chorych z zespołem meta bolicznym niż u zdrowych ochotników, nie stwierdzili jednak znamiennych korelacji między stężeniami badanego białka a BMI czy obwodem talii. 36 Z kolei Rugsarash i wsp. wykazali znamiennie mniejsze stężenia α2mg u otyłych Tajów, bez oceny współ istniejących bądź nie zaburzeń meta bolicznych. 37 W naszej pracy nie stwierdzono znamiennych różnic w stężeniach badanego białka między grupą osób otyłych i grupą kontrolną, bez względu na współ istniejące zaburzenia meta boliczne. Należy jednak pamiętać, że osoby otyłe to niejednorodna grupa chorych, z różnymi współ istniejącymi zaburzeniami nie tylko meta bolicznymi, ale również endokrynnymi, które w rozmaitym stopniu i z różną dynamiką mogą wpływać na zmiany stężeń α2mg. Wyja śnienie tego problemu wymaga badań na większej grupie chorych. Wyniki naszej pracy pozostawiają wiele niewiadomych, ale poruszają ważną kwestię zachowania się wybranych inhibitorów proteaz serynowych u osób otyłych. Na podstawie wyników badań oraz danych z piśmiennictwa można wnioskować, że zwiększone stężenia α1atp w otyłości związane są z występowaniem zaburzeń meta bolicznych. Może to pośrednio świadczyć o jej udziale w rozwoju powikłań naczyniowych u pacjentów z tej grupy. Natomiast za duże ryzyko wystąpienia zmian naczyniowych w otyłości prawdo podobnie nie odpowiada α2mg. Piśmiennictwo 1. Świątkowska Stodulska R, Kazimierska E, Sworczak K, Częstochowska E. Zaburzenia hemo stazy u osób otyłych. Wiad Lek. 2007; 60: Hori Y, Gabazza EC, Yano Y, et al. Insulin resistance is associated with increased circulating level of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: Kohler HP. Insulin resistance syndrome: inter action with coagulation and fibrinolysis. Swiss Med Wkly. 2002; 132: Anand SS, Yi Q, Gerstein H, et al. Relationship of meta bolic syndrome and fibrinolytic dysfunction to cardiovascular disease. Circulation. 2003; 108: Alessi MC, Bastelica D, Morange P, et al. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor beta 1 and BMI are closely associated in human adipose tissue during morbid obesity. Diabetes. 2000; 49: Avellone G, Di Garbo V, Cordova R, et al. Coagulation, fibrinolysis and haemorheology in premenopausal obese women with different body fat distribution. Thromb Res. 1994; 75: Balleisen L, Bailey J, Epping PH, et al. Epidemio logical study on factor VII, factor VIII, and fibrinogen in an industrial population: I. Baseline data on the relation to age, gender, body weight, smoking, alcohol, pill using, and menopause. Thromb Haemost. 1985; 54: Bastard JP, Pieroni L. Plasma plasminogen activator inhibitor 1, insulin resistance and android obesity. Biomed Pharmacother. 1999; 53: Cigolini M, Targher G, Bergamo IA, et al. Visceral fat accumulation and its relation to plasma hemo static factors in healthy men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16: Conlan MG, Folsom AR, Finch A, et al. Associations of factor VIII and von Willebrand factor with age, race, sex, and risk factors for atherosclerosis. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Thromb Haemost. 1993; 70: De Pergola G, Pannacciulli N. Coagulation and fibrinolysis abnormalities in obesity. J Endocrinol Invest. 2002; 25: Folsom AR, Qamhieh HT, Wing RR, et al. Impact if weight loss on plasminogen activator inhibitor (PAI 1), factor VII, and other hemo static factors in moderately overweight adults. Arterioscler Thromb. 1993; 13: Mutch NJ, Wilson HM, Booth NA. Plasminogen activator inhibitor 1 and haemostasis in obesity. Proc Nutr Soc. 2001; 60: Rosito GA, D Agostino RB, Massaro J, et al. Association between obesity and a prothrombotic state: The Framingham Offspring Study. Thromb Haemost. 2004; 91: Bowles LK, Cooper JA, Howarth DJ, et al. Associations of haemostatic variables with body mass index: a community based study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003; 14: Mahmoudi M, Curzen N, Gallagher PJ. Atherogenesis: the role of inflammation and infection. Histopathology. 2007; 50: Lubas W, Gutkowski K. C reactive protein in cardiovascular diseases. Przegl Lek. 2006; 63: Miłosz D, Czupryniak L, Saryusz Wolska M, et al. Adiponectinemia, inflammatory process activity, and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome with ST elevation in relation to the severity of lesions in the coronary arteries. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: Bastard JP, Jardel C, Bruckert E, et al. Elevated levels of inter leukin 6 are reduced in serum and adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: Dandona P, Weinstock R, Thusu K, et al. Tumor necrosis factor alpha in sera of obese patients: fall with weight loss. J Clin Endocrionol Metab. 1998; 83: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (12)

5 21 Brower MS, Harpel PC. Alpha 1-antitrypsin human leukocyte elastase complexes in blood: quantification by an enzyme linked differential antibody immunosorbent assay and comparison with alpha 2-plasmin inhibitor plasmin complexes. Blood. 1983; 61: Heeb MJ, Griffin JH. Physio logic inhibition of human activated protein C by alpha 1 antitrypsin. J Biol Chem. 1988; 263: Beheiri A, Langer C, During C, et al. Role of elevated alpha 2 macroglobulin revisited: results of a case control study in children with symptomatic thromboembolism. J Thromb Haemost. 2007; 5: Karelis AD, Brochu M, Rabasa Lhoret R. Can we identify meta bolically healthy but obese individuals (MHO)? Diabetes Metab. 2004; 30: Engström G, Stavenow L, Hedblad B, et al. Inflammation sensitive plasma proteins and incidence of myocardial infarction in men with low cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: Engström G, Hedblad B, Stavenow L, et al. Inflammation sensitive plasma proteins are associated with future weight gain. Diabetes. 2003; 52: Engström G, Stavenow L, Hedblad B, et al. Inflammation sensitive plasma proteins, diabetes, and mortality and incidence of myocardial infarction and stroke: a population based study. Diabetes. 2003; 52: Engström G, Hedblad B, Stavenow L, et al. Fatality of future coronary events is related to inflammation sensitive plasma proteins: a population based prospective cohort study. Circulation. 2004; 110: Engström G, Hedblad B, Stavenow L, et al. Incidence of obesity associated cardiovascular disease is related to inflammation sensitive plasma proteins: a population based cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: Karelis AD, Faraj M, Bastard JP, et al. The meta bolically healthy but obese individual presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: Faraj M, Messier L, Bastard JP, et al. Apolipoprotein B: a predictor of inflammatory status in postmenopausal overweight and obese women. Diabeto logia. 2006; 49: Cymerys M, Chyrek R, Bogdański P, et al. Ocena stężeń białek ostrej fazy u chorych z nadciśnieniem tętniczym i otyłością prostą. Pol Merk Lek. 2003; 88: Festa A, D Agostino R Jr, Tracy RP, et al; Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Elevated levels of acute phase proteins and plasminogen activator inhibitor 1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes. 2002; 51: Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, et al. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute phase reactants and inter leukin 6 with meta bolic syndrome X. Diabeto logia. 1997; 40: España F, Gilabert J, Vicente V, et al. Activated protein C: alpha 1 antitrypsin (APC: alpha 1 AT) complex as a marker for in vitro diagnosis of prethrombotic states. Thromb Res. 1992; 66: Bogdański P, Chyrek R, Pupek Musialik D, et al. Ocena stężenia białek ostrej fazy u chorych na zespół meta boliczny. Pol Merk Lek. 2006; 21: Rugsarash W, Tungtrongchitr R, Petmitr S, et al. The genetic association between alpha 2-macroglobulin (A2M) gene deletion polymorphism and low serum A2M concentration in overweight/obese Thais. Nutr Neurosci. 2006; 9: ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena stężeń antytrypsyny i makroglobuliny u osób otyłych 5