Wpływ wysiłku fizycznego na stężenie glukozy w osoczu u chorych na cukrzycę

Transkrypt

1 Jan Szewieczek PRACA POGLĄDOWA Zakład Pielęgniarstwa Internistycznego, Katedra Chorób Wewnętrznych, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Wpływ wysiłku fizycznego na stężenie glukozy w osoczu u chorych na cukrzycę Impact of the exercise on the serum glucose concentration in diabetic patients Dr n. med. Jan Szewieczek Urodzony w 1953 roku w Pszczynie, uzyskał świadectwo dojrzałości w 1972 roku w III Liceum Ogólnokształcącym im. A. Mickiewicza w Katowicach, a następnie dyplom lekarza na Wydziale Lekarskim Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach (1978 r.). Pełnił dyżury w Pogotowiu Ratunkowym. Po rocznym stażu podyplomowym został zatrudniony jako asystent w Międzyzakładowej Przychodni Specjalistycznej KWK Gottwald (rejon Kleofas ) w Górniczym Zespole Opieki Zdrowotnej w Katowicach, gdzie wykonywał zadania z zakresu profilaktyki i leczenia oraz uczestniczył w akcjach ratowniczych w kopalniach węgla kamiennego. Równocześnie był oddelegowany na staż specjalizacyjny na I Oddziale Chorób Wewnętrznych Górniczego Centrum Medycznego w Katowicach Ochojcu (obecnie SPSK nr 7 SUM w Katowicach, Górnośląskie Centrum Medyczne), uzyskując pod kierunkiem dr. hab. n. med. Eugeniusza Fojta specjalizację I (1982 r.) i II (1986 r.) stopnia z chorób wewnętrznych. Od 1988 roku pełnił funkcję zastępcy ordynatora na tym oddziale. W 1990 roku uzyskał stopień doktora nauk medycznych, nadany przez Radę Wydziału Lekarskiego Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach na podstawie pracy Analiza wyników badań układu krążenia u sportowców wyczynowych, której promotorem był dr hab. n. med. Eugeniusz Fojt. W 1991 roku został zatrudniony na stanowisku adiunkta Zakładu Pielęgniarstwa Klinicznego i Rehabilitacji Oddziału Pielęgniarskiego ŚlAM. Od 2000 roku pełnił funkcję zastępcy ordynatora w Klinice Chorób Wewnętrznych i Metabolicznych, kierowanej przez prof. dr. hab. n. med. Jana Duławę, a od 2001 roku jest kierownikiem Zakładu Pielęgniarstwa Internistycznego Katedry Chorób Wewnętrznych Wydziału Opieki Zdrowotnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. W 2003 roku pod kierunkiem dr. n. med. Jarosława Derejczyka uzyskał specjalizację z geriatrii. Od 2005 roku prowadzi Oddział Geriatrii w SPSK nr 7 SUM GCM. W latach prowadził także Przychodnię Zakładową PPHU KUNCAR Sp. z o.o. Zakładu Pracy Chronionej w Mikołowie Borowej Wsi, opiekując się jej niepełnosprawnymi pracownikami. Jest członkiem Senatu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach i Rady Wydziału Opieki Zdrowotnej. Główne obszary jego zainteresowań naukowych to wysiłek fizyczny u chorych na cukrzycę oraz geriatria. Jest żonaty, ma dwoje dzieci. Abstract Low level of physical activity is an important cause of difficulties in the attempts to achieve glycaemic control and of the limited effectiveness of secondary prevention. Physical exercise is, however, associated with the risk of hypoglycaemia and hyperglycaemic crisis. During exercise glucose uptake by the skeletal muscles is considerably increased. Muscle contractions activate the insulin-independent intracellular signalling pathway which connects with the insulin signalling pathway through Akt/PKB substrate of 160 kda (AS160), exerting effects on GLUT4/SLC2A4 translocation to the sarcolemma and increased glucose uptake that are similar to those of insulin. Hypoglycaemia is prevented by coordinated neuroendocrine mechanisms which include increased sympathetic activity, reduced insulin concentration and increased levels of counterregulatory hormones. These mechanisms are disturbed in patients with diabetes mellitus, especially those with type 1 diabetes mellitus and with type 2 diabetes mellitus of considerable duration, which is reflected by the so-called hypoglycaemia-associated autonomic failure. The increased glucose uptake is transiently observed after exercise. The risk of hypoglycaemia is higher in prolonged, moderate exercise. On the other hand, intensive exercise may be associated with hyperglycaemic crisis. Hence it is of significant practical importance to be able to predict the effect of exercise on glucose levels and to determine the limits of safe exercise load in patients with diabetes mellitus. Diabet Dośw i Klin 2009; 9, 2: key words: diabetes mellitus, physical activity, exercise, hypoglycaemia Adres do korespondencji: dr n. med. med. Jan Szewieczek ul. Kredytowa 15/74, Katowice Tel (+48 32) jszewieczek@sum.edu.pl Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, 9, 2, Copyright 2009 Via Medica, ISSN Wstęp Cukrzyca i jej powikłania stanowią poważny problem społeczny w Polsce i na świecie, a zwiększająca się zachorowalność zaczyna przybierać rozmiary epidemii [12, 140, 322]. Choroba stanowi duże obciążenie ekonomiczne [54, 76]. Jej dominującą postacią jest cukrzy- 46

2 Jan Szewieczek, Wysiłek fizyczny a stężenie glukozy u chorych na cukrzycę ca typu 2, w której diagnozę stawia się często dopiero w okresie wystąpienia powikłań [9]. Opóźnienie rozwoju powikłań powodujących cierpienie, obniżenie jakości życia, niepełnosprawność i przedwczesny zgon [1, 3, 122, 262, 308, 346] zależy od stopnia wyrównania metabolicznego [80, 146, 218, 290, 311, 313, 344]. Mimo postępu farmakologicznych metod leczenia cukrzycy i rozwoju opieki diabetologicznej, u znacznej części chorych nie udaje się uzyskać docelowych wartości wskaźników wyrównania cukrzycy [83, 282]. Jedną z przyczyn jest brak odpowiedniego poziomu aktywności fizycznej, wynikający z nieskutecznej edukacji leczniczej lub niewystarczającej adherencji (adherence, dokładne przestrzeganie zaleconego sposobu leczenia [93, 128, 139, 135, 182, 350]. Wysiłek fizyczny (ćwiczenie fizyczne) to pojedynczy epizod pracy mięśni szkieletowych. Aktywność fizyczna (trening) obejmuje regularnie powtarzane ćwiczenia fizyczne [192]. Zamienne stosowanie tych pojęć może być mylące. Istnieje analogia między aktywnością fizyczną i leczeniem farmakologicznym: w obu przypadkach konieczne jest właściwe dawkowanie i możliwe są działania niepożądane. Intensywny wysiłek może stanowić zagrożenie dla zdrowia, a nawet życia [24, 98, 142, 309, 319, 323]. Wpływ wysiłku na organizm zależy od wielu czynników, zwłaszcza charakterystyki wysiłku, warunków środowiska, stanu zdrowia, wydolności fizycznej, diety, nawodnienia, ostatniego posiłku [33, 48, 69, 129, 192, 202, 215, 234]. Choroba i jej powikłania oraz leczenie mogą w istotnym stopniu modyfikować efekt wysiłku [211, 217, 264]. Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy typu 2 Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy typu 2 wynikają z nieprawidłowego wydzielania (wczesnej fazy) [97, 133, 228, 251, 261] i działania insuliny [106, 119, 251, 260, 348]. Dodatkowym czynnikiem jest zwiększone działanie hormonów przeciwregulacyjnych, zwłaszcza glukagonu [119, 336], którego nadmierną odpowiedź przeciwregulacyjną obserwuje się także podczas wysiłku [60]. Zmianie ulega ekspresja genów odpowiedzialnych za szlaki metaboliczne, w tym genów kontrolowanych przez insulinę [207]. Ważnymi składowymi błędnego koła w patogenezie tych zaburzeń są: przewlekła hiperglikemia [207] oraz współistniejące zaburzenia lipidowe (zwiększone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i hipertriglicerydemia), będące następstwem insulinooporności [106, 260] i nasilające hiperglikemię poprzez stymulację glukoneogenezy [261, 269]. Mięśnie szkieletowe chorych na cukrzycę typu 2 wykazują zmniejszoną aktywność błonowych transporterów glukozy i heksokinazy [293], zmniejszoną odpowiedź na insulinę (upośledzenie zwiększenia wychwytu glukozy i syntezy glikogenu) [331, 337], zwiększoną aktywność glikolityczną [39, 227, 337, 348], zmniejszoną fosforylację oksydacyjną glukozy [337, 348], aktywność syntazy glikogenu i szybkość syntezy glikogenu [97, 227, 293, 337] oraz prawidłową lub zwiększoną oksydację kwasów tłuszczowych [348]. Mitochondria mięśni szkieletowych u chorych na cukrzycę typu 2 mają mniejszy wymiar i wykazują mniejszą aktywność łańcucha transportu elektronów [339]. Zaburzenia metaboliczne przekładają się na zmniejszoną wydolność fizyczną, określaną wskaźnikiem maksymalnego zużycia tlenu VO 2max [333]. Zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na cukrzycę typu 2 stężenie glukozy w osoczu na czczo ściśle koreluje z endogennym wytwarzaniem glukozy [331]. Ważną rolę w patogenezie hiperglikemii w cukrzycy typu 2 odgrywa nadmierna glukoneogeneza dotyczy to zarówno stanu na czczo, jak i okresu poposiłkowego [64, 65, 157, 227, 228, 295, 348]. Nie ulega ona właściwemu ograniczeniu ani pod wpływem zwiększonego stężenia glukozy, ani insuliny [119, 227, 329, 336] i jest stymulowana przez zwiększone stężenia substratów [65]. Do nasilenia hiperglikemii przyczynia się zwiększona lipoliza, prowadząca do zwiększonego wytwarzania wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu, który jest substratem glukoneogenezy [238, 348]. W rozwoju cukrzycy typu 2 można wyróżnić kilka okresów. We wczesnym okresie rozwoju choroby występuje hiperinsulinemia, początkowo skutecznie wyrównująca hiperglikemię. Zwiększa się także stężenie proinsuliny i stosunek stężeń proinsuliny do insuliny [358, 359]. Kolejna faza to współistnienie hiperglikemii z hiperinsulinemią [106, 134, 261]. W późnym okresie choroby, wskutek postępującego uszkodzenia komórek b wysp Langerhansa, dochodzi do bezwzględnego niedoboru insuliny. Istotną rolę w postępującym uszkodzeniu wysp odgrywa przewlekła hiperglikemia zjawisko określane jako glukotoksyczność [274] (badania na modelu zwierzęcym [15, 207, 208] i u ludzi [347, 367]). Zarys mechanizmów kontroli glikemii w spoczynku i podczas wysiłku Kontrola stężenia glukozy w osoczu Kontrolę glikemii należy rozpatrywać jako część układu monitorującego stan energetyczny organizmu, a więc przyswajanie, przetwarzanie, magazynowanie i zużywanie źródeł energii [141]. Procesy te mają podstawowe znaczenie dla życia. Zaspokojenie zmieniających się potrzeb energetycznych organizmu i równoczesne 47

3 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, Vol. 9, No. 2 utrzymanie normoglikemii są możliwe dzięki sprzężeniu metabolizmu glukozy, lipidów i innych substratów energetycznych oraz koordynacji wchłaniania, magazynowania, wytwarzania i zużywania glukozy. Procesy te są kontrolowane za pośrednictwem złożonego systemu, obejmującego układ nerwowy, układ hormonalny oraz mechanizmy autoregulacji narządowej i tkankowej [7, 121, 163, 168, 283, 285, 287]. Stężenie glukozy w osoczu zależy od bilansu jej podaży i klirensu metabolicznego. Istnieją dwa źródła glukozy: zewnątrzustrojowe pokarm oraz wewnątrzustrojowe wytwarzanie glukozy na drodze glikogenolizy lub glukoneogenezy przez narządy trzewne, które dzięki wyposażeniu w glukozo-6-fosfatazę mogą wydzielać glukozę do krwi. Są to głównie wątroba (ok. 75%) i nerki (ok. 25%), a także jelito cienkie [63, 258, 316, 317]. W okresie poabsorpcyjnym jedynym źródłem glukozy dostarczanej do krwi jest jej endogenne wytwarzanie. Klirens metaboliczny glukozy obejmuje jej wychwyt przez tkanki oraz wydalanie przez nerki (w przypadku glikozurii) [157]. Mechanizmy regulujące endogenne wytwarzanie glukozy biorą równocześnie udział w kontroli jej zużycia [120, 151, 381] i regulują wykorzystanie alternatywnych substratów energetycznych w przypadku niedoboru glukozy promują zużycie wolnych kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych [354]. Najważniejszym hormonem kontrolującym stężenie glukozy w osoczu jest insulina. Reguluje ona aktywność wielu szlaków enzymatycznych w komórkach, przepływ krwi i szybkość wychwytu glukozy w tkankach insulinozależnych, ekspresję genów kontrolujących metabolizm, wykazuje też aktywność czynnika wzrostu [82, 368]. Insulina oraz peptyd C powstają z proinsuliny i są wydzielane przez trzustkę w jednakowych stężeniach molowych [253]. Proinsulina oraz jej pośrednie metabolity również wykazują aktywność hipoglikemiczną (słabszą od insuliny) [338]. Wychwyt i zużycie glukozy przez mięśnie szkieletowe podczas wysiłku Podczas wysiłku fizycznego zwiększa się znacznie zapotrzebowanie na energię oraz ogólnoustrojowe zużycie glukozy (doświadczenia na zwierzętach [19, 25] i badania u osób zdrowych [214], chorych na cukrzycę typu 1 [257, 295, 354] oraz typu 2 [206, 233]). Wywołany wysiłkiem wzrost zużycia glukozy występuje zarówno w przypadku niedoboru insuliny [21, 25], jak i działania maksymalnego bodźca insulinowego [31]. Ogólnoustrojowy wzrost zużycia glukozy podczas wysiłku wiąże się ze zwiększonym wychwytem i zużyciem glukozy (w procesie glikolizy i fosforylacji oksydacyjnej) przez kurczące się mięśnie szkieletowe (doświadczenia na zwierzętach [21, 22, 127, 180], badania u osób zdrowych najczęściej metodą pomiaru wychwytu glukozy przez obciążoną kończynę dolną [32, 81, 174, 176, 216, 354], chorych na cukrzycę typu 1 [354] oraz typu 2 [216]). Różne mięśnie i typy włókien mięśniowych wykazują pod tym względem zróżnicowaną odpowiedź na wysiłek [162]. Zwiększenie wychwytu glukozy podczas wysiłku dotyczy nie tylko kurczących się mięśni, ale także grup mięśniowych nieobciążonych pracą [5]. Mięśnie szkieletowe mężczyzny o masie ciała 70 kg zawierają około 400 g glikogenu o wartości kalorycznej około 1600 kcal [82]. W początkowej fazie wysiłku komórki mięśniowe wykorzystują własne zasoby glikogenu [46, 145, 300]. Głównym czynnikiem wpływającym na zwiększenie aktywności fosforylazy glikogenu są wtedy skurcze mięśnia, natomiast w późniejszej fazie adrenalina [265]. Mięśnie wykorzystują też własne zapasy triglicerydów. Lipaza hormonozależna mięśni szkieletowych jest aktywowana zarówno pod wpływem skurczów mięśnia, jak i przez adrenalinę [203, 255, 272, 327, 366]. Własne zapasy źródeł energii są ograniczone, dlatego konieczne jest zwiększenie dostarczania zewnątrz-komórkowych substratów energetycznych, zwłaszcza glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych [69, 164, 176, 300]. Dostarczenie substratów energetycznych do komórek mięśniowych zależy od przepływu tkankowego, stężenia tych substratów w osoczu oraz szybkości transportu błonowego [138, 355, 380]. Mięśniowy wychwyt glukozy jest kontrolowany w trzech kolejnych procesach: dostarczenia glukozy do powierzchni błony komórkowej, transportu przez błonę komórkową i fosforylacji glukozy przez heksokinazę II [110, 175, 275, 286]. Nadekspresja heksokinazy II zwiększa, a zmniejszona aktywność tego enzymu ogranicza wzrost wychwytu glukozy związany ze skurczami mięśnia [110]. Przepływ krwi przez mięśnie szkieletowe podczas wysiłku. Podczas wysiłku fizycznego (zarówno u osób zdrowych [5, 81, 199, 239, 246], jak i chorych na cukrzycę typu 1 [246, 298] oraz typu 2 [181, 199, 250]) istotnie zwiększa się przepływ krwi przez pracujące mięśnie. Wyniki większości badań wskazują na upośledzenie tej reakcji u chorych na cukrzycę obu typów [181, 199, 246, 250] poza młodymi osobami chorymi na cukrzycę typu 1 z towarzyszącą hiperinsulinemią w przebiegu leczenia, u których jest ona wzmożona [298]. W obu typach cukrzycy zaburzony jest również powysiłkowy przepływ krwi w mięśniach szkieletowych [220]. Wzrost przepływu krwi umożliwia zwiększenie dostępności substratów energetycznych oraz tlenu [239, 286]. W warunkach klamry hiperinsulinemicznej wzrost wychwytu glukozy w obciążonej pracą kończynie koreluje ze wzrostem przepływu krwi w tej kończynie [81]. Przepływ krwi zwiększa się także w grupach mięśniowych nieobciążonych wysiłkiem [5]. 48

4 Jan Szewieczek, Wysiłek fizyczny a stężenie glukozy u chorych na cukrzycę Do substancji warunkujących zwiększenie wychwytu glukozy przez pracujące mięśnie szkieletowe należą czynniki odgrywające ważną rolę w kontroli przepływu krwi: tlenek azotu wytwarzany przez śródbłonek [32] oraz bradykinina [325]. Stężenie bradykininy zwiększa się podczas wysiłku (doświadczenia na szczurach zdrowych i zwierzętach z łagodną cukrzycą oraz badania osób zdrowych i chorych z dobrze wyrównaną cukrzycą typu 2 [325]), jednak reakcja ta jest zaburzona w przypadku ciężkiej cukrzycy u zwierząt (po podaniu dużej dawki streptozotocyny), a także u osób, u których nie uzyskano wyrównania cukrzycy typu 2 [325]. Transport glukozy przez sarkolemmę. Krytyczne znaczenie dla dostępności i zużycia glukozy w komórkach mięśni szkieletowych (the rate-limiting step for glucose utilization) ma transport przez błonę komórkową [270, 283, 315]. Sarkolemma tworzy jamki, których przedłużeniem jest rozgałęziony układ kanalików. Jest to tak zwany układ sarkolemma kaweole tubule (SCT complex, sarcolemma caveolae T-tubules), który zwiększa powierzchnię wymiany między płynem zewnątrzkomórkowym a wnętrzem komórki [89, 178]. Transport glukozy aktywowany insuliną. Glukoza nie może swobodnie dyfundować przez błonę komórkową mięśni szkieletowych. Czynny transport glukozy zapewnia przenośnik SGLT3 (kotransporter glukozy zależny od sodu, sodium-dependent glucose co-transporter-3). Ułatwiony transport zapewniają białka z rodziny GLUT (transportery glukozy, glucose transporters), których geny określa się symbolem SLC2A [solute carrier family 2 (facilitated glucose transporters)]: GLUT1 [SLC2A1 (solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter), member 1], GLUT3 (SLC2A3), GLUT4 (SLC2A4), GLUT8 (SLC2A8) i GLUT11 (SLC2A11) [90, 283, 292, 315]. W poabsorpcyjnym okresie spoczynkowym podstawowe znaczenie ma GLUT1/SLC2A1. Związany z posiłkiem wzrost stężenia insuliny prowadzi do zwiększenia wychwytu glukozy w mięśniach szkieletowych, przy czym intensywność odpowiedzi na insulinę zależy od typu włókien mięśniowych [343]. Wielokrotne zwiększenie wychwytu glukozy przez mięśnie jest możliwe dzięki przemieszczeniu cząsteczek transportera GLUT4/ /SLC2A4 ze struktur wewnątrzkomórkowych do sarkolemmy [90, 127, 271]. Szlak sygnału insulinowego rozpoczyna się od błonowego receptora insulinowego. Przyłączenie cząsteczki insuliny aktywuje wewnątrzkomórkową część receptora, mającą właściwości kinazy tyrozynowej. Uruchamia to kaskadę reakcji wewnątrzkomórkowych, obejmujących fosforylację substratu receptora insuliny (IRS-1, IRS-2; insulin receptor substrate-1, 2), aktywację kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase) i aktywację przez jej produkt 3,4,5-trifosforan fosfatydyloinozytolu (PIP 3, phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate) kinazy Akt (izoformy Akt2 [276]), zwanej też kinazą białkową B (PKB, protein kinaze B) [172, 200, 253, 368] (a także atypowych kinaz białkowych C [17]). Jest to tak zwany klasyczny szlak sygnału insulinowego [178]. Aktywacja Akt/PKB prowadzi do fosforylacji następnego ogniwa tego szlaku substratu Akt o masie 160 kda (AS160, Akt substrate of 160 kda), określanego też jako TBC1D4 [TBC (Tre-2/Bub2/Cdc16) domain family, member 4] [37, 277]. Białko AS160/TBC1D4 zawiera domenę Rab GAP (Rab GTPase activating protein) [223], która jest ujemnym regulatorem egzocytozy GLUT4/SLC2A4 [94, 205]. Fosforylacja AS160/TBC1D4 prowadzi do przemieszczenia GLUT4/SLC2A4 z wewnątrzkomórkowych pęcherzyków magazynujących GLUT 4 (GSVs, GLUT4 storage vesicles) obszaru aparatu Golgiego do sarkolemmy [37, 194, 195, 245]. Cukrzyca typu 2 wiąże się z zaburzeniami odpowiedzi na insulinę w kaskadzie sygnału insuliny z upośledzeniem fosforylacji Akt/PKB w pozycji Thr(308) oraz wtórnym zaburzeniem fosforylacji AS160/ /TBC1D4 [173]. Transport glukozy aktywowany skurczami mięśnia. Niezależnie od insuliny, błonowy transport glukozy w mięśniach szkieletowych jest aktywowany przez czynniki wywołujące tak zwany komórkowy stres metaboliczny, czyli stan zubożenia wewnątrzkomórkowych zasobów ATP. Działanie takie wywierają: hipoksja (badania u osób zdrowych [175]) i niedokrwienie mięśnia (zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na cukrzycę typu 2 [236]), związki blokujące łańcuch transportu elektronów w mitochondriach [244], a przede wszystkim skurcze mięśnia [343]. Pod ich wpływem zwiększa się liczba transporterów GLUT4/SLC2A4 w sarkolemmie oraz ich wewnętrzna aktywność [125, 310]. Zjawisko to ma podstawowe znaczenie dla zwiększenia wychwytu glukozy podczas skurczów mięśnia (doświadczenia na zwierzętach [111, 126, 127, 180, 271], badania u osób zdrowych [198, 246]). U chorych na cukrzycę typu 2 reakcja ta może być prawidłowa [233, 270], w przeciwieństwie do zaburzonej odpowiedzi na bodziec insulinowy [173]. Natomiast u chorych na cukrzycę typu 1 skojarzoną z insulinoopornością wzrost wychwytu glukozy podczas ćwiczenia izometrycznego jest zaburzony [246]. Szybkość transportu glukozy podczas skurczów mięśnia wywołanych elektrostymulacją in vitro osiąga maksimum po 20 minutach [55]. Uzyskanie efektu zwiększenia wychwytu glukozy przez mięśnie pod wpływem skurczów zależy od obecności przynajmniej śladowej ilości insuliny [21, 22], a uzyskanie pełnego efektu od fizjologicznego jej stężenia [25, 357, 365]. Czynnikami zwiększającymi odpowiedź na wysiłek są: trening fizyczny [332, 357], ćwiczenie wykonane poprzedniego dnia [145] oraz zwiększona insulinowrażliwość [239]. Insulina i wysiłek fizyczny wywierają efekt addycyjny (doświadczenia na szczurach chorych na cukrzycę wywo- 49

5 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, Vol. 9, No. 2 łaną streptozotocyną [357]) lub synergistyczny (badania u osób zdrowych [50, 81] oraz chorych na cukrzycę typu 2 [50]). Hiperinsulinemia połączona z insulinoopornością u chorych na cukrzycę typu 1 ogranicza wpływ wysiłku na wychwyt glukozy [246]. Stymulowany skurczami mięśnia wychwyt glukozy zależy od stanu metabolicznego komórki. Wykazuje on ujemną korelację ze stosunkiem ATP/ADP [355] oraz stężeniem fosfokreatyny w miocytach [174, 355], a dodatnią ze stężeniem mleczanu [355]. Ważną rolę odgrywają dieta oraz aktywność fizyczna w okresie poprzedzającym pracę mięśniową. Zubożenie mięśniowych zasobów glikogenu przed wysiłkiem intensyfikuje wzrost wychwytu glukozy podczas wysiłku. Duża zawartość glikogenu w miocytach ogranicza ten efekt [145]. Skurcze mięśnia podobnie jak insulina aktywują Akt/PBK i prowadzą do fosforylacji AS160/TBC1D4 [37]. Wortmanina (wybiórczy inhibitor PI3K) blokuje translokację GLUT4/SLC2A4 zależną od insuliny, ale nie hamuje translokacji zależnej od czynników stresu komórkowego (prowadzących do zmniejszenia komórkowych zasobów ATP) [172, 236]. Prawdopodobnie więc PI3K nie jest ogniwem kaskady sygnałowej łączącej skurcze mięśnia z translokacją GLUT4/SLC2A4 do sarkolemmy. Wykazano jednak, że wortmanina ogranicza [194] lub nawet blokuje fosforylację AS160/TBC1D4 zależną od skurczów mięśnia [37]. Z kolei, niedobór Akt2 nie ogranicza stymulowanego wysiłkiem wychwytu glukozy w mięśniu myszy [276]. Ogniwem łączącym kaskadę sygnału insulinowego i kaskadę sygnału skurczów mięśnia jest prawdopodobnie AS160/TBC1D4 [194, 195], natomiast ogniwem łączącym skurcze mięśnia z AS160/TBC1D4 kinaza białkowa aktywowana przez adenozynomonofosforan (AMPK, 5 -AMP-activated protein kinase) [194, 233, 370]. Aktywność AMPK (izoformy zawierającej podjednostkę a2) zwiększa się podczas wysiłku fizycznego (lub skurczów mięśnia wywołanych elektrostymulacją), a wzrost aktywności enzymu utrzymuje się przejściowo po wysiłku (doświadczenia na zwierzętach [104, 159], badania u osób zdrowych [233, 379] i chorych na cukrzycę typu 2 [233]). Pobudzana skurczami mięśnia fosforylacja AS160/TBC1D4 jest zaburzona w mięśniach myszy z niedoborem izoformy a2 AMPK [194, 340]. AMPK odgrywa rolę wskaźnika stanu energetycznego komórki i przełącznika energochłonnych procesów biosyntezy na procesy regeneracji ATP w przypadku nadmiernego wzrostu stosunku AMP/ATP [13, 137]. Mięśnie szkieletowe szczupłych osób chorych na cukrzycę typu 2 wykazują prawidłową ekspresję izoform AMPK oraz prawidłową reakcję zwiększenia aktywności izoformy a2 w odpowiedzi na wysiłek fizyczny [233, 341]. Stopień zwiększenia aktywności AMPK i fosforylacji AS160/TBC1D4 zależy od czasu trwania oraz intensywności wysiłku [47, 307, 341]. Reakcja ta jest ograniczona u chorych na cukrzycę typu 2 skojarzoną z otyłością, dlatego uzyskanie efektu takiego jak u osób szczupłych wymaga większego obciążenia wysiłkiem [307]. Nie obserwuje się wzrostu aktywności AMPK podczas biernego rozciągania mięśnia, które również prowadzi do translokacji GLUT4/SLC2A4; zwiększa się natomiast aktywność kinaz p38 MAPK i Akt/PKB (doświadczenie na myszach [159]). Aktywność p38 MAPK zwiększa się także podczas wysiłku wytrzymałościowego (badania u osób zdrowych [379]). Podczas wysiłku fizycznego zwiększa się aktywność atypowych kinaz białkowych C (apkc, atypical protein kinase C). Są one elementem kaskady sygnału insuliny i pobudzają PI3K. Zawartość apkc w mięśniach szkieletowych u chorych na cukrzycę typu 2 jest zmniejszona, a odpowiedź na wysiłek zaburzona, w mniejszym jednak stopniu niż odpowiedź na insulinę [17]. Transport glukozy w okresie powysiłkowym. Zwiększony wychwyt glukozy utrzymuje się do kilku, a nawet kilkunastu godzin po wysiłku, co umożliwia odtworzenie zapasów glikogenu [160, 267, 378]. W mięśniu szczura powrót do wartości spoczynkowych po godzinnym, umiarkowanym wysiłku trwa około 2 godzin [125]. Zwiększony wychwyt glukozy po wysiłku jest uwarunkowany zwiększoną liczbą i aktywnością wewnętrzną transporterów glukozy w sarkolemmie [125] oraz w świetle wyników niektórych badań zwiększoną insulinowrażliwością [131, 136]. Po intensywnym wysiłku mięśnie szkieletowe wykazują zwiększoną ekspresję genu heksokinazy II (u osób zdrowych [74, 196] i chorych na cukrzycę typu 2 [74]; u szczupłych, zdrowych osób także aktywność tego enzymu [74]) i ekspresję genu glikogeniny (badania u zdrowych osób [196]). Zwiększona aktywność transportu glukozy po wysiłku szybko zanika, jeżeli mięsień jest inkubowany w płynie pozbawionym insuliny. Dodanie małej dawki insuliny 2,5 godziny po wysiłku przywraca mięśniowy wychwyt glukozy do takiego poziomu, jaki obserwuje się w przypadku nieprzerwanego działania insuliny [131]. Dieta bogatowęglowodanowa skraca okres zwiększonego powysiłkowego wychwytu glukozy, a dieta ubogowęglowodanowa go przedłuża [378]. Powysiłkowe zwiększenie insulinowrażliwości. Wyniki niektórych badań wskazują, że nie tylko trening, ale nawet pojedyncze ćwiczenie fizyczne może prowadzić do przejściowego (trwającego nawet do 48 h) zwiększenia insulinowrażliwości [160, 161, 224, 225, 267]. Inne wyniki nie potwierdziły takiego efektu [31]. Pojawił się również odosobniony pogląd, że zwiększenie insulinowrażliwości jest jedynie bezpośrednim efektem wysiłku 50

6 Jan Szewieczek, Wysiłek fizyczny a stężenie glukozy u chorych na cukrzycę fizycznego, a trening nie ma znaczenia [161]. Insulina intensyfikuje powysiłkowy wzrost wychwytu glukozy w mięśniach szkieletowych oraz zwiększa aktywność syntazy glikogenowej [225, 267]. Efekt powysiłkowego zwiększenia insulinowrażliwości (insulin sensitivity) występuje w mięśniach szczurów zdrowych i szczurów chorych na cukrzycę, ale odpowiedź na maksymalną stymulację insuliną (insulin responsiveness) u tych ostatnich jest zmniejszona [266]. Elektrostymulacja prowadzi do wzrostu insulinowrażliwości mięśnia szczura, nawet w przypadku gdy mięsień przepłukano płynem zawierającym przeciwciała przeciwinsulinowe [266]. Wysiłek intensyfikuje dodatni wpływ insuliny na aktywność syntazy glikogenu w mięśniu szkieletowym (badania wśród osób zdrowych i chorych na cukrzycę typu 2 [50]). Dieta bogatowęglowodanowa skraca okres zwiększonej insulinowrażliwości powysiłkowej, a dieta ubogowęglowodanowa go przedłuża [143]. Ekspozycja izolowanego mięśnia szkieletowego na palmitynian zmniejsza odpowiedź na insulinę (zakres translokacji i wzrost aktywności wewnętrznej GLUT4/SLC2A4) [8]. Wpływ pojedynczego ćwiczenia fizycznego na insulinowrażliwość zależy od jego rodzaju. Ćwiczenie wytrzymałościowe wiąże się ze zwiększeniem fosforylacji Akt/PKB [w pozycji Ser(473)] [88], fosforylacji AS160/TBC1D4 [88] (efekt utrzymujący się do 3 h [154]) i filaminy A [88], co sprzyja zwiększeniu insulinowrażliwości. Zmian takich nie obserwuje się po ćwiczeniu oporowym [88], które może przejściowo zmniejszyć insulinowrażliwość [153]. Po intensywnym wysiłku mięśnie szkieletowe wykazują zwiększoną ekspresję genu GLUT4/SLC2A4 co najmniej przez 3 godziny [196]. Hipoksja zwiększa insulinowrażliwość mięśnia szczura w podobnym stopniu jak 2-godzinne ćwiczenie (pływanie) lub 10-minutowa stymulacja elektryczna [104]. Podobny wpływ wywiera rybonukleotyd aminoimidazolokarboksyamidowy (AICAR, 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-b-D-ribofuranoside), agonista AMPK [104]. Zarówno skurcze mięśnia, jak i hipoksja zwiększają aktywność AMPK. Świadczy to o kluczowym znaczeniu tego enzymu w zwiększeniu insulinowrażliwości mięśnia pod wpływem czynników stresu komórkowego. Przejściowa, powysiłkowa zmiana aktywności szlaku sygnału insuliny nie obejmuje receptora insulinowego, IRS-1 ani PI3K [104, 136]. Kontrola glikemii podczas wysiłku fizycznego Zwiększenie wytwarzania i wydzielania glukozy do krwi przez narządy oraz ograniczenie nadmiernego wzrostu zużycia glukozy przez mięśnie szkieletowe zapobiegają hipoglikemii [71], która stanowi podstawowe zagrożenie podczas wysiłku (doświadczenia na zwierzętach [62], badania u osób zdrowych [113, 148, 150, 214], chorych na cukrzycę typu 1 [129, 215] i typu 2 [232]). W początkowej fazie wysiłku wzrost endogennego wytwarzania glukozy w wątrobie opiera się głównie na glikogenolizie, jednak szybko zwiększa się udział glukoneogenezy [363]. W przypadku przedłużania się wysiłku w mięśniach szkieletowych zmniejsza się zużycie glukozy, a zwiększa zużycie wolnych kwasów tłuszczowych, których stężenie w osoczu rośnie [213]. Lipazę hormonozależną tkanki tłuszczowej aktywują: adrenalina, kortyzol, hormon wzrostu, glukagon i spadek stężenia insuliny [41, 279, 280, 299, 366, 374]. Złożone mechanizmy przeciwdziałające hipoglikemii podczas wysiłku fizycznego przedstawiono poniżej. 1. Zwiększa się aktywność układu współczulnego, co jest połączone ze zmniejszeniem aktywności układu przywspółczulnego (doświadczenia na psach [189], badania u osób zdrowych [112, 114, 118, 189, 190, 369, 372] i chorych na cukrzycę typu 1 [281] oraz typu 2 [96, 171, 349]). 2. Zmniejsza się stężenie insuliny (doświadczenia na psach [353, 360, 362, 364, 365], badania u osób zdrowych [20, 27, 100, 118, 132, 148, 191, 213, 294, 296] i chorych na cukrzycę typu 2 leczonych pochodną sulfonylomocznika podczas przedłużonego umiarkowanego wysiłku [233]). Reakcja ta jest zaburzona u chorych na cukrzycę typu 1 leczonych insuliną [295] oraz u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych pochodną sulfonylomocznika podczas intensywnego wysiłku [185, 321]. 3. Zwiększają się stężenia hormonów przeciwregulacyjnych: glukagonu, adrenaliny, noradrenaliny, hormonu wzrostu, kortyzolu (doświadczenia na psach [353, 360, 362, 364, 381], badania u osób zdrowych [20, 27, 33, 77, 100, 132, 148, 150, 186, 191, 213, 235, 294, 296, 318], chorych na cukrzycę typu 1 [257] i typu 2 [185, 321]). Zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na cukrzycę typu 2 hormonalna odpowiedź przeciwregulacyjna występuje już podczas krótkiego, umiarkowanego wysiłku, który nie wywołuje jeszcze zmiany stężenia insuliny [342]. 4. Do mechanizmów kontroli glikemii należy także autoregulacja wątrobowa (doświadczenia na zwierzętach [62]). Wywołane wysiłkiem zwiększenie wydzielania hormonów przeciwregulacyjnych następuje także wtedy, gdy stosując wlew glukozy, nie dopuszcza się do zmniejszenia jej stężenia w osoczu. Spadek stężenia insuliny jest wtedy ograniczony [19]. Hipoglikemia znacznie nasila odpowiedź hormonów przeciwregulacyjnych podczas wysiłku [360, 364, 381]. Na wysiłkowe reakcje neuroendokrynne wpływa wiele czynników: intensywność i czas trwania wysiłku, wiek, płeć, wydolność fizyczna, trening, wielkość zasobów węglowoda- 51

7 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, Vol. 9, No. 2 nowych organizmu, stężenie glukozy w osoczu przed wysiłkiem oraz posiłek podczas wysiłku [6, 27, 132, 202, 213, 234, 302, 369]. Zwiększenie stosunku stężeń glukagonu do insuliny w żyle wrotnej, wynikające ze zmniejszenia wydzielania insuliny lub zwiększenia wydzielania glukagonu (podczas wysiłku zwykle działają oba te mechanizmy), prowadzi do wzrostu endogennego wytwarzania glukozy (doświadczenia na psach [247, 360, 361, 364, 365] oraz badania u osób zdrowych [14, 61, 148, 214] i chorych na cukrzycę typu 2 [64, 375]). Oprócz glukagonu glukoneogenezę (w wątrobie i nerkach) i glikogenolizę pobudzają inne hormony przeciwregulacyjne [19], zwłaszcza katecholaminy [14, 52, 59, 63, 268, 312], które odgrywają szczególną rolę podczas intensywnego [150, 294, 296] lub przedłużonego wysiłku [229, 363], w przypadku braku właściwej odpowiedzi glukagonu (wzrostu stężenia) lub insuliny (spadku stężenia) [148, 214, 360, 364] albo wystąpienia hipoglikemii [29, 352, 360, 364]. Odpowiedź hormonalna na wysiłek o takim samym poziomie obciążenia (określanym wskaźnikiem VO 2max ) jest u osób o małej aktywności fizycznej inna niż u osób wytrenowanych. Wyniki badań wskazują na większy przyrost stężenia glukozy oraz produktów lipolizy (glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych) u osób wytrenowanych [27, 132, 184]. Wzrost stężenia adrenaliny podczas stopniowanego wysiłku wytrzymałościowego do poziomu 75% VO 2max był większy u osób niewytrenowanych [27], natomiast podczas supramaksymalnego wysiłku do poziomu 110% VO 2max większy u osób wytrenowanych [184]. Stężenie kortyzolu rośnie w przypadku obciążenia powyżej 60% VO 2max [27, 77, 100] lub wystąpienia hipoglikemii podczas wysiłku [352]. W przypadku obciążeń poniżej 50% VO 2max stężenie kortyzolu może się nawet zmniejszać [27, 77]. Jednym z czynników stymulujących glukoneogenezę jest zwiększone stężenie jej substratów [56], spośród których ważną rolę podczas wysiłku odgrywa mleczan (cykl Cori) [330, 352, 363]. Pobudzając aktywację fosforylazy oraz inaktywację syntazy glikogenu, adrenalina i glukagon stymulują glikogenolizę w wątrobie i mięśniach szkieletowych [45, 46, 95, 147, 265, 305, 361]. Hamują także glikolizę w wątrobie [18] i pobudzają lipolizę w adipocytach [70]. Adrenalina i kortyzol ograniczają wzrost wychwytu glukozy przez mięśnie [14, 34, 120, 151, 214, 294, 352]. Zwiększenie aktywności lipazy hormonozależnej w tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych następuje już w pierwszych minutach wysiłku [272, 327]. Podwyższone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, połączone ze zwiększeniem stosunku glukagon/insulina, stymuluje b-oksydację wolnych kwasów tłuszczowych, co prowadzi do zwiększenia glukoneogenezy i zmniejszenia fosforylacji oksydacyjnej glukozy, a wskutek tego do podwyższenia stężenia glukozy (cykl Randle a) [82, 373]. Substancją, która może odgrywać rolę sygnału zwiększającego endogenne wytwarzanie glukozy podczas wysiłku, jest interleukina-6 (IL-6), uwalniana przez kurczące się mięśnie szkieletowe [102]. U zdrowych osób IL-6 zwiększa spoczynkowy transport glukozy i metabolizm glukozy w mięśniach szkieletowych [123] oraz zużycie glukozy podczas wysiłku [102]. U dzieci chorych na cukrzycę typu 1 wydzielanie IL-6 podczas wysiłku zwiększa się w zależności od nasilenia hiperglikemii [117]. Ta prozapalna cytokina odgrywa rolę w rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy [117]. Badania na zwierzęcym modelu cukrzycy typu 2 wykazały, że współistnienie otyłości zwiększa, a aktywność fizyczna (także w przypadku otyłości) zmniejsza spoczynkowe stężenie IL-6 [371]. Zależność między kierunkiem zmian glikemii a rodzajem wysiłku Odpowiedź hormonów przeciwregulacyjnych podczas umiarkowanego wysiłku jest mniejsza niż podczas wysiłku intensywnego [186, 215]. Fizjologiczne sprzężenie zwrotne między stężeniem glukozy w osoczu a jej wątrobowym wytwarzaniem [165, 166, 167] oraz zrównoważone zwiększenie wytwarzania i wychwytu glukozy podczas umiarkowanego wysiłku pozwala na zachowanie normoglikemii (doświadczenia na zwierzętach [157, 189, 353], badania u osób zdrowych [186]). Jednak podczas przedłużonego wysiłku bilans wytwarzania i zużycia glukozy może być ujemny. Sprzyja to redukcji hiperglikemii u chorych na cukrzycę (badania u chorych na cukrzycę typu 2 [206, 216, 217]). Natomiast u osób z normoglikemią, przedłużony umiarkowany wysiłek wiąże się z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. U osób zdrowych ma ona zwykle łagodny charakter i skąpoobjawowy przebieg [69]. Chorych na cukrzycę charakteryzuje większe ryzyko wystąpienia hipoglikemii i ciężkiego jej przebiegu (badania u chorych na cukrzycę typu 1 [211] oraz typu 2 [309]). Epizody powysiłkowej hipoglikemii są szczególnie niebezpieczne u osób starszych chorych na cukrzycę [309]. Jednocześnie, pod wpływem umiarkowanego wysiłku stężenie glukozy może się nie zmieniać (badania u chorych na cukrzycę typu 2 [73]) albo wzrosnąć (badania u osób zdrowych [216], u chorych na cukrzycę typu 1 [211] oraz typu 2 [166]). Przedłużony, umiarkowany wysiłek (4 razy po 15 minut z 5-minutowymi przerwami) u dzieci chorych na cukrzycę typu 1 w większości przypadków (83%) spowodował spadek stężenia glukozy o przynajmniej 25%. Hipoglikemia podczas lub bezpośrednio po wysiłku wystąpiła u 86% dzieci z wyjściowym stężeniem glu- 52

8 Jan Szewieczek, Wysiłek fizyczny a stężenie glukozy u chorych na cukrzycę kozy poniżej 120 mg/dl, 13% ze stężeniem mg/dl i 6% ze stężeniem powyżej 180 mg/dl. Doustne podanie 15 g glukozy było w większości przypadków hipoglikemii niewystarczające [328]. Odpowiedź glikemiczna na umiarkowany wysiłek u chorych na cukrzycę jest trudniejsza do przewidzenia niż u osób zdrowych, na ogół jednak taki wysiłek sprzyja redukcji hiperglikemii, a w przypadku normoglikemii wiąże się z ryzykiem hipoglikemii. Krótkotrwały, intensywny wysiłek ( 80% VO 2max ) prowadzi do przejściowej hiperglikemii. Dotyczy to zarówno osób zdrowych [152, 226, 257, 294, 296], jak i chorych na cukrzycę typu 1 [226, 257, 295] oraz typu 2 [185]. W przypadku wysiłku supramaksymalnego u zdrowych, wytrenowanych osób hiperglikemia może osiągnąć nerkowy próg glikozurii [184]. Zjawisko to wiąże się z dodatnim bilansem wytwarzania i zużycia glukozy w wyniku silnej odpowiedzi przeciwregulacyjnej, towarzyszącej dużemu obciążeniu [152, 186, 215]. Zwiększenie endogennego wytwarzania glukozy, znacznie przewyższające wzrost jej zużycia podczas intensywnego wysiłku, wykazuje istotną zależność od zwiększenia stężenia katecholamin [197, 257]. Zarówno stężenie katecholamin, jak i trzewne wytwarzanie glukozy po wysiłku szybko wracają do wartości spoczynkowych. Wydłużony jest natomiast okres zwiększonego wychwytu i zużycia glukozy w mięśniach szkieletowych, dzięki czemu zwiększone stężenie glukozy może ulec normalizacji [257]. Fizjologiczną reakcją na zwiększone stężenie glukozy po wysiłku jest wzrost wydzielania insuliny. Ponieważ u chorych na cukrzycę typu 1 mechanizm ten jest zaburzony, powysiłkowa hiperglikemia może być u nich bardziej nasilona i tym większa, im większe było stężenie glukozy przed wysiłkiem [215, 226, 257, 295]. Także u chorych na cukrzycę typu 2 odpowiedź hiperglikemiczna na intensywny wysiłek jest większa niż u osób zdrowych [185]. Ciężkiego stopnia insulinooporność, znaczny niedobór insuliny i kwasica ketonowa ograniczają stymulowany wysiłkiem (a także insuliną) wzrost wychwytu i zużycia glukozy przez mięśnie szkieletowe [21, 22, 246, 373]. Wyniki niektórych badań mogłyby wskazywać, że hiperglikemia skojarzona z tymi zaburzeniami nie intensyfikuje wychwytu glukozy [325, 353], chociaż fizjologicznie in vitro [237] i in vivo [6, 120, 380] mięśniowy wychwyt glukozy zwiększa się pod wpływem wzrostu zewnątrzkomórkowego stężenia glukozy. Z kolei, u psów ze źle kontrolowaną cukrzycą wywołaną alloksanem hiperglikemia ma krytyczne znaczenie dla mięśniowego wychwytu glukozy podczas wysiłku [49]. Szybkość transportu glukozy in vitro wykazuje odwrotną zależność od stężenia glukozy w płynie, w którym mięsień był wcześniej inkubowany. W tym mechanizmie autoregulacji ważną rolę odgrywa AMPK [158]. Kilkugodzinna hiperglikemia wywołana wlewem glukozy jest czynnikiem wystarczającym do znacznego zmniejszenia insulinowrażliwości (badania u zdrowych szczurów [155]). Niewyrównane zaburzenia metaboliczne w przebiegu cukrzycy, zwłaszcza wzrost stężenia ciał ketonowych w osoczu, wiążą się z ryzykiem nasilenia hiperglikemii i rozwoju kwasicy ketonowej w odpowiedzi na intensywny [215, 226], a nawet umiarkowany wysiłek [24, 354]. Analiza zmian stężenia glukozy pod wpływem krótkiego, intensywnego wysiłku u mężczyzn w średnim wieku chorych na cukrzycę typu 2 leczonych gliklazydem pozwoliła na stworzenie matematycznego modelu opisującego zmiany stężenia glukozy w okresie 2 godzin po wysiłku, w zależności od jej stężenia przed wysiłkiem [320]. Zależność ta ma postać wielomianu drugiego stopnia, o wykresie w kształcie litery U (parabola). U osób z małym wyjściowym stężeniem glukozy (< 4 mmol/l) stężenie to zwiększa się po wysiłku (ryzyko hipoglikemii jest małe). U osób z wyjściowym stężeniem glukozy powyżej 4 5 mmol/l stężenie to zmniejsza się po wysiłku. Jednak u osób ze znaczną wyjściową hiperglikemią (> mmol/l) wysiłek powoduje jej dalszy wzrost (istnieje ryzyko przełomu hiperglikemicznego) [320]. Ryzyko hipoglikemii związanej z wysiłkiem fizycznym Zwiększone działanie hormonów przeciwregulacyjnych jest ważnym elementem patofizjologii cukrzycy typu 2 [256]. Paradoksalnie, także deficyt odpowiedzi przeciwregulacyjnej u chorych na cukrzycę jest częstym, choć niedocenianym problemem. U chorych na cukrzycę typu 1 oraz w późnej fazie cukrzycy typu 2 (w okresie bezwzględnego niedoboru insuliny) występuje upośledzenie odpowiedzi przeciwregulacyjnej na spadek stężenia glukozy, co znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Zanika odpowiedź glukagonu na hipoglikemię. Zjawisko to współistnieje ze spadkiem endogennego wydzielania insuliny i koreluje z zanikiem wydzielania peptydu C [40, 289]. Ważną rolę odgrywa też postępująca neuropatia autonomiczna. Autonomiczny układ nerwowy odgrywa istotną rolę w kontroli czynności wydzielniczej komórek a [324]. U chorych na cukrzycę typu 1 występuje nieadekwatnie mały wzrost stężenia adrenaliny oraz wątrobowego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię związaną z hiperinsulinemią [98, 222]. Przebyty epizod hipoglikemii może wywołać przejściowe zaburzenie odpowiedzi przeciwregulacyjnej podczas wysiłku fizycznego lub w trakcie następnego epizodu hipoglikemii u osób zdrowych [78], chorych na cukrzycę typu 1 [98, 115, 116] oraz typu 2 (także stosu- 53

9 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, Vol. 9, No. 2 jących leki doustne) zwłaszcza w późnym okresie choroby [289]. Zaburzenie to jest określane mianem niewydolności autonomicznej związanej z hipoglikemią (HAAF, hypoglycemia-associated autonomic failure). Występuje w tym samym lub następnym dniu po przebytym epizodzie hipoglikemii. Obejmuje brak właściwej odpowiedzi hormonów przeciwregulacyjnych (glukagonu, adrenaliny, noradrenaliny, kortyzolu) i układu współczulnego na hipoglikemię oraz opóźnione wystąpienie objawów klinicznych [72, 289]. Znaczenie w rozwoju HAAF u chorych na cukrzycę może mieć hiperkortyzolemia [79]. Zaburzenie odpowiedzi przeciwregulacyjnej na hipoglikemię może być także wynikiem wcześniejszego (nawet poprzedniego dnia) wysiłku (badania u zdrowych mężczyzn [112, 114] i chorych na cukrzycę typu 1 [98, 281]). Wcześniejszy, przedłużony, umiarkowany wysiłek może spowodować zaburzenie odpowiedzi przeciwregulacyjnej u zdrowych mężczyzn podczas podobnego wysiłku, powtórzonego po kilku godzinach [113]. Wchłanianie insuliny wstrzykniętej do uda ulega przyspieszeniu w przypadku ćwiczenia obejmującego tę kończynę, co zwiększa ryzyko hipoglikemii [187]. Również wzrost temperatury ciała podczas wysiłku może zwiększyć szybkość wchłaniania insuliny [273]. Ryzyko późnej hipoglikemii powysiłkowej (do 24 h) związanej z przedłużonym (40 45 min), umiarkowanym wysiłkiem u chorych na cukrzycę typu 1 jest nie mniej istotne niż ryzyko hipoglikemii podczas wysiłku. Stosowanie pompy insulinowej w trakcie wysiłku zwiększa to ryzyko [4]. Można je zmniejszyć, podając dodatkowy posiłek węglowodanowy lub zmniejszając dawkę insuliny przed wysiłkiem [129]. Inną metodą jest wprowadzenie krótkich wstawek wysiłku intensywnego [130] lub zakończenie ćwiczenia 10-sekundowym intensywnym wysiłkiem, który w przeciwieństwie do wysiłku umiarkowanego wywołuje znaczące zwiększenie stężenia hormonów przeciwregulacyjnych: katecholamin, hormonu wzrostu i kortyzolu [39]. Wpływ treningu fizycznego na insulinowrażliwość i metabolizm Odpowiedzią na trening fizyczny są ogólnoustrojowe zmiany adaptacyjne [270, 284] prowadzące do zwiększenia wydolności fizycznej, której wskaźnikiem jest maksymalne pochłanianie tlenu (VO 2max ). Zjawisko to dotyczy zarówno osób zdrowych [84, 85, 132, 164, 249], jak i chorych na cukrzycę typu 1 [356] oraz typu 2 [85, 103, 339, 351]. Trening przedłuża oraz wzmacnia zmiany zainicjowane pojedynczym ćwiczeniem fizycznym [225, 249, 288]. Z adaptacyjnym charakterem tych zmian wiąże się ich odwracalność ograniczenie aktywności fizycznej prowadzi do ich regresji [84, 144]. Zwiększona insulinowrażliwość związana z 10-tygodniowym treningiem u chorych na cukrzycę typu 2 ustąpiła po 6 dniach zaprzestania ćwiczeń szybciej niż u osób zdrowych po podobnym cyklu treningowym [86]. Zwiększenie insulinowrażliwości jest jednym z najważniejszych efektów ćwiczeń fizycznych. Jej miarą jest ogólnoustrojowa odpowiedź na bodziec insulinowy szybkość wychwytu glukozy (insulin-stimulated whole body glucose uptake) [84, 224], która jest uwarunkowana głównie insulinowrażliwością mięśni szkieletowych [84, 138, 231]. Zwiększa się też ekspresja genu i zawartość białka GLUT1/SLC2A1 [252]. Innym ważnym czynnikiem jest intensyfikacja zwiększenia mięśniowego przepływu krwi w odpowiedzi na insulinę [138]. W badaniach laboratoryjnych zwiększona insulinowrażliwość przejawia się poprawą tolerancji glukozy (testy obciążenia glukozą) oraz zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu na czczo i po obciążeniu glukozą. Efekt zwiększenia insulinowrażliwości wykazano u zwierząt (doświadczenia na zwierzętach zdrowych [23, 161, 201, 231, 252, 332] i w zwierzęcym modelu cukrzycy [67]) oraz u człowieka. Występuje u osób zdrowych [84, 86, 109, 138, 144, 149, 224], u krewnych pacjentów z cukrzycą typu 2 [248], u chorych na cukrzycę, u których rozpoznano stan przedcukrzycowy [26, 28, 51, 66], chorych na cukrzycę typu 1 [68, 75, 211] i typu 2 [2, 28, 35, 42, 51, 86, 107, 149, 254, 306, 339]. Odnerwienie mięśnia [101, 343] lub hipokinezja [179] wywołują efekt odwrotny: zwiększenie insulinooporności. Po tygodniu unieruchomienia w łóżku wzrasta stężenie insuliny na czczo i pogarsza się wynik doustnego testu tolerancji glukozy [314]. Zmiany o takim samym kierunku wywołuje 10-dniowe wstrzymanie treningu u zdrowych osób o wysokim poziomie aktywności fizycznej, a pojedyncze ćwiczenie przywraca poziom insulinowrażliwości z okresu treningu [144]. Ćwiczenia fizyczne lub stymulacja elektryczna mięśni przeciwdziałają rozwojowi insulinooporności związanej z dietą wysokotłuszczową (doświadczenia na szczurach [193]) i z porażeniem kończyn po urazie rdzenia kręgowego u ludzi [230]. Adaptacyjna odpowiedź na ćwiczenia fizyczne (lub skurcze mięśnia wywołane elektrostymulacją) wiąże się ze zmianą ekspresji genów kontrolujących metabolizm [196, 263]. Pod wpływem treningu lub wielodniowej stymulacji elektrycznej w mięśniach szkieletowych zwiększają się ekspresja genu i wewnątrzkomórkowa pula białka GLUT4/SLC2A4 (reagująca na sygnał insulinowy). Zjawisko to wykazano u zwierząt [101, 169, 252, 332], osób zdrowych [11, 51, 109, 149, 204] oraz chorych na cukrzycę typu 2 [51, 85, 149, 240]. Zwiększenie zawartości białka GLUT4/SLC2A4 w odpowiedzi na trening jest zróżnicowane w zależności od grup mięśniowych i typów włókien mięśniowych [138, 164, 252]. 54

10 Jan Szewieczek, Wysiłek fizyczny a stężenie glukozy u chorych na cukrzycę W reakcji zwiększenia ekspresji genu GLUT4/SLC2A4 pośredniczą czynniki transkrypcyjne: czynnik zwiększający ekspresję genu GLUT4 (GEF, GLUT4 enhacer factor) i mięśniowy czynnik 2 zwiększający ekspresję (MEF2, myocyte enhacer factor 2). Aktywność MEF2 jest regulowana na drodze złożonych reakcji przez deacetylazę histonową (HDAC5, histone deacetylase 5), kinazę AMPK, koaktywator PPAR-g 1a (PGC-1a, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha) i kinazę p38 z rodziny MAPK [219]. PGC-1a odgrywa rolę zarówno w regulacji transportu glukozy, jak i w biogenezie mitochondriów. U chorych na cukrzycę ekspresja genu PGC-1a jest osłabiona, natomiast odpowiedź na wysiłek (zwiększenie ekspresji genu) prawidłowa [307]. Trening fizyczny lub wielodniowa stymulacja elektryczna mięśni szkieletowych prowadzą także do wielu innych zmian. W komórkach mięśni szkieletowych zwiększają się: zawartość białka receptora insulinowego (badania u osób zdrowych i chorych na cukrzycę typu 2 [149]); ekspresja genu i zawartość białka heksokinazy II (badania u osób zdrowych [109]); zawartość białka i aktywność syntazy glikogenowej (badania u osób zdrowych [51, 86, 109, 149, 224] i chorych na cukrzycę typu 2 [51, 86, 149]); zawartość białka lub aktywność enzymów mitochondrialnych (syntazy cytrynianowej, dehydrogenazy b-hydroksyacylo-coa, tiolazy, acetylotransferazy karnitynowej doświadczenia na zwierzętach [67, 101], badania u osób zdrowych [57, 58, 164, 303] i chorych na cukrzycę typu 2 [339]); zawartość białka Akt1/2(PKB) (badania u osób zdrowych [51, 109, 149] i chorych na cukrzycę typu 2 [51, 149]); zawartość białka i fosforylacja AS160/TBC1D4 (badania u osób zdrowych [109]); zawartość białka aminopeptydazy wrażliwej na insulinę (IRAP, insulin-responsive aminopeptidase) (badania u osób zdrowych [109]); zawartość białka izoformy a1 AMPK oraz aktywność izoform a1 i a2 (badania u osób zdrowych [108, 204]). W regulacji metabolizmu lipidów i węglowodanów uczestniczą czynniki transkrypcyjne, tak zwane receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, typu a, d i g (PPARs, peroxisome proliferator-activated receptors). Czynnik PPARd uczestniczy w regulacji b-oksydacji kwasów tłuszczowych oraz rozprzęgania fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach tkanki mięśniowej i tłuszczowej [212]. U części chorych na cukrzycę typu 2 już niewielki wzrost aktywności fizycznej (spacery przez ponad 2,5 h tygodniowo) powoduje znaczącą poprawę insulinowrażliwości. Tej poprawie towarzyszy zwiększenie ekspresji genów PPARd i białka rozprzęgającego (UCP3, uncoupling protein 3) w mięśniach szkieletowych [107]. Zarówno stan przedcukrzycowy (upośledzona tolerancja glukozy), jak i cukrzyca typu 2 wiążą się ze zmniejszeniem stężenia UPC3 w mięśniach szkieletowych. Aktywność fizyczna prowadzi do zwiększenia stężenia tego białka w obu zaburzeniach hiperglikemicznych [221]. Podobny efekt wywołuje restrykcja kaloryczna lub leczenie chorych na cukrzycę typu 2 agonistą PPARd [326]. Polimorfizm Pro(12)Ala genu PPARg sprzyja korzystniejszemu wpływowi aktywności fizycznej na wyrównanie glikemii chorych na cukrzycę typu 2 [2] oraz większej redukcji masy ciała w odpowiedzi na trening u krewnych chorych na cukrzycę typu 2 [241]. Cukrzyca prowadzi do przebudowy i zmniejszenia gęstości drobnych naczyń w mięśniach szkieletowych, co jest jednym z czynników ograniczających rezerwę tkankowego przepływu [209] krwii. Trening prowadzi do korzystnych, czynnościowych i strukturalnych zmian unaczynienia mięśni szkieletowych: intensyfikacji zwiększenia przepływu w odpowiedzi na insulinę lub skurcze mięśnia, zwiększenia gęstości naczyń oraz zwiększenia czynnoś-ciowej rezerwy mikrokrążenia (doświadczenia na zwierzętach [259, 371], badania u osób zdrowych [10, 57, 109, 138, 149], chorych na cukrzycę typu 1 [356] i typu 2 [149, 291]). Zdaniem niektórych badaczy te zmiany mogą mieć największe znaczenie dla poprawy insulinowrażliwości pod wpływem treningu fizycznego [86]. Wykazano, że trening fizyczny prowadzi do korzystnych zmian masy, struktury i czynności mięśni szkieletowych (badania u osób zdrowych [11, 138] i chorych na cukrzycę typu 2 [291]). Dieta redukująca bez skojarzenia z treningiem prowadzi do zmniejszenia masy zarówno tkanki tłuszczowej, jak i mięśniowej. Trening fizyczny połączony z taką dietą sprzyja zwiększeniu masy tkanki mięśniowej przy równoczesnej redukcji nadmiaru tkanki tłuszczowej [35]. W diabetologicznym piśmiennictwie anglojęzycznym przyjęto podział wysiłków na aerobowe (aerobic, w znaczeniu aerobowego wysiłku dynamicznego) i oporowe (resistance). Podział ten może być uzasadniony z punktu widzenia zaleceń postępowania w cukrzycy [9, 382]. Bardziej ścisły jest podział na wysiłki dynamiczne (wytrzymałościowe, z przeważającym udziałem skurczów izotonicznych) i statyczne (siłowe, oporowe, z przewagą skurczów izometrycznych) [192], gdyż określenia aerobowy i oporowy odnoszą się do odmiennych cech wysiłku. Pojęcie aerobowy dotyczy obciążenia określa wysiłek, podczas którego nie został przekroczony próg anaerobowy (beztlenowy). Jest to wartość progresywnie zwiększanego obciążenia, która odpowiada początkowi szybkiego narastania stężenia mleczanu we krwi, odzwierciedlającego wzrost udziału glikolizy (beztlenowego metabolizmu glukozy) w pokrywaniu zapotrzebowania energetycznego pracujących mięśni. Próg anaerobowy pokrywa się z pojęciem progu mleczanowego [53]. Początek szybkiego narastania stężenia mle- 55