Ocena wielkości efektu placebo w leczeniu astmy na podstawie metaanalizy badań skuteczności wybranych leków przeciwastmatycznych

Transkrypt

1 PRACA ORYGINALNA Konstanty Radziwiłł 1, Jerzy Kruszewski 2 1 Przychodnia Medycyny Rodzinnej w Warszawie Kierownik: dr n. med. K. Radziwiłł 2 Klinika Chorób Infekcyjnych i Alergologii Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Kruszewski Ocena wielkości efektu placebo w leczeniu astmy na podstawie metaanalizy badań skuteczności wybranych leków przeciwastmatycznych Assessment of the size of the placebo effect in treating asthma based on meta- -analysis of efficacy trials of selected antiasthmatic drugs Praca została wykonana w okresie zatrudnienia pierwszego autora w Wojskowym Instytucie Medycznym. Abstract Introduction: Many different methods of treatment use at least partially not only their obvious influence on a disease mechanism but also their non-specific effects on the patients. It can be measured using different types of indicators using both self-assessment of a patient and different types of measuring devices. The aim of this study was to assess the size of the placebo effect in asthma treatment based on analysis of previously published high-quality research of the efficacy of inhaled antiasthmatic drugs and and to investigate its dependence on the type of measurement used. Material and methods: A systematic review of the Medline database (using the Entrez PubMed browser) was done by typing international drug name in English and words: inhaled, randomised and placebo-controlled and meta-analysis of publications of the results of randomized placebo-controlled efficacy trials of the inhaled drugs used to treat asthma (454 publications ultimately enrolled 41). For comparison, a similar method was used for hypertension treated with captopril (232 tests ultimately enrolled 10). Results: During the investigation of its dependence on the type of indicators used it has been demonstrated that placebo effect in treatments of asthma was significantly higher (reaching even 29%) than in treatments of hypertension with captopril (17%). The share of the placebo effect was also significantly higher in the studies in which clinical (subjective) indicators were used compared with the studies using objective (based on measuring devices) indicators of drug efficacy. Conclusions: The share of a placebo effect in treatments of asthma is higher than in treatments of hypertension and depends on the drugs efficacy indicators used (it is higher when clinical indicators are being used). This allows to draw conclusions as to the discrepancy between treatment goals of patient and physician and shows the need to take more account of such important issues as the patient s commitment to manage a disease in order to achieve his greater satisfaction. Key words: asthma, placebo effect, meta-analysis Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80, 4: Streszczenie Wstęp: Wiele stosowanych metod leczenia, przynajmniej częściowo, oprócz oczywistego wpływu na mechanizm samej choroby, wykorzystuje także swoje nieswoiste oddziaływanie na osobę chorego. Można je mierzyć przy użyciu różnego rodzaju wskaźników wykorzystujących zarówno samoocenę pacjentów, jak i wskazania rozmaitych urządzeń aparaturowych. Celami niniejszej pracy były: ocena wielkości efektu placebo w leczeniu astmy na podstawie analizy wyników Adres do korespondencji: dr n. med. Konstanty Radziwiłł, ul. Mielczarskiego 1, Warszawa, tel./faks: , k.radziwill@hipokrates.org Praca wpłynęła do Redakcji: r. Copyright 2012 Via Medica ISSN

2 Pneumonologia i Alergologia Polska 2012, tom 80, nr 4, strony Skuteczność metod leczniczych zależy nie tylko od ich wpływu na przebieg choroby. Dobrym przykładem może tu być farmakoterapia, której efekty zależą nie tylko od swoistego (farmakologicznego) działania podawanych leków [1 3]. Współczesne leczenie astmy, mające zapewnić jej kontrolę, opiera się na stosowaniu wziewnych leków o różnych mechanizmie działania: przeciwzapalnych (glikokortykosteroidy) i rozszerzających oskrzela (beta-mimetyki) [4]. Podobnie jak w wielu innych chorobach przewlekłych, również w leczeniu astmy daje się zauważyć wpływ atmosfery otaczającej leczenie. Określany mianem efektu placebo, może być on różnie wyrażony, niekiedy na tyle silnie, że staje się istotnym czynnikiem składowym całkowitego efektu leczenia, uzyskiwanym w wyniku stosowania wymienionych leków, które rzeczywiście obiektywnie wpływają na mechanizm powstawania objawów astmy. Szczególny charakter tego wpływu, mogący w przypadku astmy wynikać z wielu przyczyn, m.in. z powodu jeszcze niezbadanych związków mechanizmów reakcji alergicznych oraz immunologicznych z funkcjami układu nerwowego (a zwłaszcza psychiki) i samego charakteru choroby (napadowość), może kształtować określone preferencje chorych w zakresie stosowania leków. Jednak mimo dużej liczby przed- i porejestracyjnych badań leków przeciwastmatycznych, w których porównuje się ich skuteczność względem placebo, brak ogólnych ocen wzajemnych proporcji tych obu składowych sumarycznego (całkowitego) efektu leczenia, tj. efektu placebo i rzeczywistego wpływu na patogenezę astmy. Celami niniejszej pracy były: ocena wielkości efektu placebo w leczeniu astmy na podstaopublikowanych wcześniej wysokiej jakości badań skuteczności wziewnych leków przeciwastmatycznych oraz zbadanie jego zależności od użytych miar ich skuteczności. Materiał i metody: Wpisując międzynarodową nazwę leku w języku angielskim oraz słowa: inhaled, randomised, placebo- -controlled, dokonano przeglądu systematycznego bazy Medline (przy użyciu wyszukiwarki Entrez PubMed) i metaanalizy opublikowanych wcześniej badań skuteczności leków wziewnych stosowanych w leczeniu astmy (454 badania ostatecznie zakwalifikowano 41) oraz analizy jej zależności od użytych miar skuteczności. Dla porównania analogicznej metody użyto dla kaptoprylu (232 badania ostatecznie zakwalifikowano 10). Wyniki: Wykazano, że udział efektu placebo był w leczeniu astmy istotnie wyższy (29%) niż w przypadku leczenia nadciśnienia tętniczego kaptoprylem (do 17%). Udział efektu placebo był też istotnie wyższy w badaniach, w których stosowano kliniczne (subiektywne) wskaźniki skuteczności leków, w porównaniu z badaniami z użyciem wskaźników obiektywnych (aparaturowych). Wnioski: Udział efektu placebo w leczeniu astmy jest wyższy niż w leczeniu nadciśnienia, a jego wielkość zależy od użytych wskaźników skuteczności leków i jest wyższa podczas stosowania wskaźników klinicznych. Taka sytuacja może być przyczyną rozbieżności celów leczenia między lekarzem i pacjentem chorym na astmę i zwraca uwagę na konieczność uwzględniania zaangażowania pacjenta do zarządzania chorobą w celu osiągnięcia jego większej satysfakcji z leczenia. Słowa kluczowe: astma, efekt placebo, metaanaliza Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80, 4: Wstęp wie analizy wyników opublikowanych wcześniej wysokiej jakości badań skuteczności wziewnych leków przeciwastmatycznych oraz zbadanie jego zależności od użytych miar ich skuteczności. Materiał i metody Materiał Dokonano systematycznego przeglądu bazy publikacji Medline przy użyciu wyszukiwarki Entrez PubMed. Wyszukano w ten sposób randomizowane kontrolowane placebo (najczęściej wykonywane przy użyciu podwójnie ślepej próby) badania skuteczności leków wziewnych stosowanych w leczeniu astmy oraz (dla porównania) w nadciśnieniu tętniczym. Do analizy włączono następujące leki stosowane w terapii astmy: a) beklometazon, flutykazon, b) formoterol, oraz stosowany w nadciśnieniu tętniczym: c) kaptopryl. Kryteria wyszukiwania wprowadzane do wyszukiwarki obejmowały: międzynarodową nazwę leku w języku angielskim (beclomethasone, fluticasone, formoterol, captopril) oraz słowa: inhaled (dla leków przeciwastmatycznych), randomised, placebo controlled. W tabeli 1 przedstawiono liczbę wstępnie wyszukanych publikacji dotyczących poszczególnych leków. Pierwsza weryfikacja miała charakter techniczny i dotyczyła eliminacji błędów technicznych wyszukiwarki. Badania ostatecznie włączone do analizy spełniały następujące warunki: a) badanie dotyczyło tylko astmy i (w przypadku kaptoprylu) nadciśnienia tętniczego; 302

3 Konstanty Radziwiłł i wsp., Efekt placebo w leczeniu astmy Tabela 1. Etapy systematycznego przeglądu badań kwalifikowanych do analizy Table 1. Stages of a systematic review of the studies eligible for analysis Lek Wyszukano/Found I weryfikacja/first verification Zakwalifikowano/Qualified n n (%) n (%) Beklometazon (86) 10 (11) Flutykazon (81) 29 (17) Formoterol (83) 2 (2) Kaptopryl (83) 10 (5) RAZEM/Total (83) 51 (7) b) wyniki badań opublikowano w recenzowanym czasopiśmie; c) grupa osób aktywnie leczonych i grupa osób przyjmujących, placebo, które według autorów ukończyły badanie, były podobne pod względem liczebności (różnice nie większe niż 5%); d) dokładnie zdefiniowano zasady włączania do badań, wskaźników skuteczności leczenia [zarówno obiektywnych, tzn. takich, których wartości wskazuje aparatura pomiarowa (FEV 1, PEF, obiektywne miary nadreaktywności oskrzeli), jak też subiektywnych, tzn. takich, których wartości są oparte na skalach oceny przez chorego lub badacza (różne skale nasilenia objawów, kontroli astmy i zużycia leków, wskaźniki jakości życia), czasu trwania badania i punktu końcowego oraz dostępne w streszczeniu przedstawienie wyników w postaci umożliwiającej wiarygodną ocenę działania leku i placebo. Metody analizy statystycznej Wszystkich obliczeń dokonano we współpracy z prof. dr. hab. inż. Mieczysławem Kłopotkiem (Instytut Podstaw Informatyki PAN) i dr. inż. Maciejem Michalewiczem (IBM Polska). Dla każdego badania, gdy tylko było to możliwe, obliczono trzy rodzaje parametrów: a) efekt leczenia będący odzwierciedleniem zmiany wartości badanego parametru w grupie otrzymującej lek (EL); b) efekt placebo będący odzwierciedleniem zmiany wartości badanego parametru w grupie otrzymującej placebo (EP); c) stosunek efektu placebo do efektu leczenia, czyli część efektu leczenia, jaką stanowi efekt placebo (UEPL). Obliczenie dwóch pierwszych wskaźników nie zawsze było możliwe. Sytuacje, w których można je było policzyć, występowały gdy: a) badany wskaźnik miał charakter rosnący lub malejący ze znaną lub oczywistą wartością największą (lub najmniejszą) albo wartością normy; b) badany wskaźnik miał charakter rosnący lub malejący i można było założyć jego wartość największą (lub najmniejszą) albo przedział normy. Niekiedy charakter badanych parametrów nie pozwalał na obliczenie wskaźników EL i EP, ale możliwe było obliczenie wskaźnika UEPL. Wówczas analizowano jedynie ten wskaźnik. W grupie badań z użyciem wskaźników odsetkowych dokonywano oceny istotności różnic średnich arytmetycznych odsetków pacjentów w grupie osób aktywnie leczonych i przyjmujących placebo z wykorzystaniem rozkładu Bernoullego, zakładając, że grupy te były równoliczne. Przyjmowano, że zależność jest istotna, jeśli prawdopodobieństwo osiągało wartość powyżej 0,95 lub poniżej 0,05. W grupie badań z użyciem wskaźników numerycznych oceniano istotność różnic wartości średnich arytmetycznych parametrów numerycznych pacjentów w grupie osób aktywnie leczonych i placebo z wykorzystaniem testu t-studenta, także zakładając, że grupy osób przyjmujących placebo i aktywnie leczonych były równoliczne. Dokonywano oszacowania odchylenia standardowego średniej arytmetycznej niektórych parametrów: a) na podstawie analogicznych badań, w wypadku podania w nich poziomu istotności lub b) domniemając, że odchylenie standardowe nie przekracza średniej, lub c) domniemając, że odchylenie to znane jest badaczowi z innych źródeł. W przypadku braku odchylenia standardowego od wartości średniej, w celu znalezienia tej wartości na podstawie poziomu istotności dla tego samego parametru z innej pozycji literaturowej, stosowano odwrócenie metody t-testu. Obliczając statystykę testu t-studenta, zakładano odpowiednią liczbę stopni swobody, wynikającą z liczby badanych pacjentów w grupie aktywnie leczonych 303

4 Pneumonologia i Alergologia Polska 2012, tom 80, nr 4, strony i stosujących placebo, oraz oszacowane skorygowane odchylenie standardowe pojedynczego badania. Informacje na temat poszczególnych chorób opisują badania z użyciem różnych parametrów. Różnorodność wskaźników jest tak duża, że trudno je ujednolicić. Zastąpiono zatem grupę pacjentów metapacjentem, a poszczególne wskaźniki koncepcją ogólnego odniesienia EL do EP. Zweryfikowano spójność przedstawionych w pozycjach literaturowych wyników poszczególnych badań; stanowiło to podstawowe kryterium selekcji kwalifikowania badań do dalszych obliczeń. Obliczenia Obliczono średnie dla wszystkich uzyskanych wskaźników (łącznie: klinicznych i obiektywnych) EL, EP i UEPL stosowanych w badaniach poszczególnych 4 leków oraz w celu porównań, również dla wyodrębnionych grup leków: a) beklometazonu i flutykazonu; b) beklometazonu, flutykazonu i formoterolu. Podobne obliczenia wykonano dla: a) badań z użyciem wskaźników klinicznych (,,zobiektywizowane dane wywiadu); b) badań z użyciem wskaźników obiektywnych (dane aparaturowe). W dalszym etapie dokonano przy użyciu testu t-studenta porównania średnich wskaźników dla poszczególnych leków, utworzonych grup leków przeciwastmatycznych oraz kaptoprylu, jak również dla astmy i nadciśnienia tętniczego leczonego kaptoprylem. Wyniki obliczeń zilustrowano graficznie i tabelarycznie, przedstawiając wartości średnie i poziomy istotności różnic między wyodrębnionymi grupami. Wyniki Skuteczność kliniczna badanych leków a skuteczność placebo Wyniki skumulowanych (sumarycznych) wartości wskaźników subiektywnych i obiektywnych leków przeciwastmatycznych zbiorczo przedstawiono na rycinie 1. Dwa badane glikokortykosteroidy w postaci wziewnej różniły się w zakresie zmian wskaźników skuteczności. Choć flutykazon powodował średnio prawie 68-procentową, a beklometazon 49-procentową poprawę, to EP był prawie 1,5-krotnie większy w przypadku badań dotyczących flutykazonu. Efekt beklometazonu w większym stopniu przewyższał EP (2,9-krotnie) w porównaniu z flutykazonem (2,5-krotnie), ale różnica ta nie była znamienna statystycznie. Formoterol powodował w porównaniu z innymi lekami stosunkowo niewielki, bo średnio tylko 17-procentowy EL. Efekt placebo był w przypadku tego leku stosunkowo niewielki i wynosił średnio 4%. Efekt formoterolu zdecydowanie przewyższał EP (4,9-krotnie). Kaptopryl powodował 44% EL, a EP w badaniach dotyczących tego leku był stosunkowo niewielki i wynosił średnio 9%. Działanie leku 5-krotnie przewyższało działanie placebo. Rycina 1. Średnie wskaźniki EL i EP w kontrolowanych placebo badaniach skuteczności wziewnych leków przeciwastmatycznych ocenianej przy użyciu wskaźników obiektywnych i subiektywnych Figure 1. Average EL and EP levels in placebo-controlled trials of efficacy of antiasthmatic inhaled drugs evaluated by objective and subjective indicators 304

5 Konstanty Radziwiłł i wsp., Efekt placebo w leczeniu astmy W największym stopniu średni EL przewyższał EP w przypadku kaptoprylu (5,0), czyli podobnie jak w przypadku formoterolu (4,9), co różniło istotnie statystycznie (p > 0,001) oba te leki od glikokortykosteroidów wziewnych (odpowiednio, beklometazonu 2,9 i flutykazonu 2,5) Łącznie leki przeciwastmatyczne (beklometazon, flutykazon i formoterol) w analizowanych badaniach powodowały średnio 54-procentowy EL. W grupach placebo efekt ten był istotnie statystycznie mniejszy (p < 0,001) i kształtował się na poziomie średnio 23%. Sumaryczny EL leków przeciwastmatycznych 1,9-krotnie przewyższał EP, był zatem istotnie statystycznie mniejszy niż w przypadku kaptoprylu (p < 0,001). Porównania różnych typów wskaźników oceny skuteczności leku Analiza badań w zależności od stosowanych wskaźników oceny efektu wykazała, że udział efektu placebo był wysoce istotnie statystycznie większy (p < 0,001) w przypadku stosowania klinicznych (średnio 59%) niż obiektywnych (średnio 29%) wskaźników oceny. Udział badanych leków i placebo w całkowitym efekcie leczniczym Rycina 2 ilustruje zbiorczo udział wybranych leków oraz placebo w całkowitym efekcie leczniczym, ocenianym łącznie za pomocą klinicznych i obiektywnych wskaźników. Jak wynika z ryciny, najmniejszy udział efektu placebo stwierdzono dla kaptoprylu. Spośród leków przeciwastmatycznych najmniejszy efekt stwierdzono w przypadku formoterolu oraz, kolejno, beklometazonu i flutykazonu. Omówienie Przedstawiona analiza wyników upoważnia do stwierdzenia, że działanie placebo stanowi bardzo istotną część sumarycznego efektu leczenia astmy. Dotyczyło to wszystkich trzech analizowanych leków wziewnych stosowanych w tej chorobie. W działaniu tych leków udział efektu placebo był istotnie większy niż w przypadku leku stosowanego w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Świadczy to o tym, że chorzy na astmę są bardziej niż chorzy na nadciśnienie tętnicze podatni na działanie placebo i stanowią grupę szczególnie ulegającą temu zjawisku. Wzmacnia to także przekonanie o istotnym udziale zjawisk psychosomatycznych w tej chorobie, co znajduje odzwierciedlenie w rosnącym zainteresowaniu wielu badaczy tym obszarem zagadnień [5 10]. Od dawna znane są związki astmy z zaburzeniami lękowo-depresyjnymi. Niektórzy autorzy i stanowiska odnoszące się do leczenia astmy eksponują konieczność uwzględnienia tego zjawiska, jeśli chce się poprawić wyniki leczenia [4, 11]. Wzrost poczucia nadzoru, kontroli oraz poczucia bezpieczeństwa może w większym stopniu niż w przypadku innych schorzeń zmniejszać objawy chorych na astmę. Obecne zalecenia postępowania w tej chorobie akcentują konieczność redukcji Rycina 2. Średni odsetkowy udział placebo w całkowitym efekcie leczenia w kontrolowanych placebo badaniach skuteczności wziewnych leków przeciwastmatycznych ocenianej przy użyciu wskaźników obiektywnych i subiektywnych Figure 2. Average share of placebo in a total effect of treatment in in placebo-controlled trials of efficacy of antiasthmatic inhaled drugs evaluated by objective and subjective indicators 305

6 Pneumonologia i Alergologia Polska 2012, tom 80, nr 4, strony stresu [4]. Proponuje się działania mające na celu większe zaangażowanie chorych w proces monitorowania astmy oraz samodzielne podejmowanie decyzji co do stosowania leków kontrolujących i doraźnych. Opisywana analiza wykazała, że dla wielkości udziału placebo istotne znaczenie miał rodzaj parametru, jaki przyjmowano w ocenie skuteczności leczenia czy miał on charakter obiektywny, czy subiektywny. W ostatnim czasie podkreśla się zalety parametrów klinicznych, które mimo zależności od wielu czynników subiektywnych i niedokładności, cechują niskie koszty, prostota, nieinwazyjność oraz możliwość szybkiej oceny. Obecna analiza potwierdza pogląd, że bardziej subiektywne, kliniczne miary oceny leczenia astmy są mniej precyzyjne, ale istotność poprawy ich wskaźników jest bliższa progu odczuwania poprawy przez chorego, co też ma subiektywny charakter. Jednak z obecnej pracy wynika również, że zawierająca elementy subiektywizmu ocena efektu stosowania leku przeciwastmatycznego powoduje zwiększenie udziału efektu placebo w sumarycznym efekcie leczenia. Aby ocenić rzeczywisty wpływ proponowanej metody leczenia (leku) na chorobę, bada się, czy w grupie leczonych aktywnie wpływ ten jest większy (bardziej korzystny) niż w grupie placebo, tzn. czy metoda przewyższa działanie placebo, w którym mieszczą się też naturalne, niezależne od stosowanego leczenia tendencje do zdrowienia. Jest to podejście słuszne, jeśli chodzi o odpowiedź na pytanie, czy proponowana metoda lub lek, opracowane zwykle na bazie racjonalnej wiedzy o chorobie, rzeczywiście wpływają korzystnie na jej przebieg. Skuteczność metody lub leku jest zatem rozumiana nie jako sumaryczny efekt leczenia, ale tylko jako efekt wynikający z rzeczywistego wpływu na uznane mechanizmy choroby. Lekarze chcą się posługiwać lekami o udowodnionej w ten sposób skuteczności; w praktyce jednak oceniają sumaryczny efekt terapii. Pozwala to przypisać skuteczne działanie również lekom i metodom, które nie wykazują rzeczywistego wpływu na chorobę. Negatywna weryfikacja wielu popularnych, stosowanych od lat i uznanych za skuteczne leków, w tym również uznawanych za skuteczne w przypadku astmy, poprzez ich porównanie z placebo dowodzi, jak łatwo w procesie leczenia można popełniać pomyłki, przypisując istotne znaczenie metodom niewywierającym rzeczywistego wpływu na chorobę [12-14]. Wyniki obecnej pracy podkreślają, że o takie pomyłki może być łatwo w codziennej praktyce. Lekarz w odniesieniu do indywidualnego chorego nie jest w stanie nawet w przybliżeniu określić proporcji różnych składowych sumarycznego efektu leczniczego. Rzadko też na co dzień uświadamia sobie, jak ogromne możliwości tkwią w efekcie placebo, który jest jedyną podstawą sukcesu wielu metod leczenia z kręgu tzw. medycyny alternatywnej. Przyjęty w obecnej pracy wskaźnik UEPL, łatwy do wyliczenia na podstawie ogólnie dostępnych danych, dość dobrze ilustruje wzajemne proporcje między rzeczywistym efektem działania leku i placebo w dążeniu do założonego celu. Pozwala on nie tylko na komunikatywne określenie tych proporcji, co może być przydatne w codziennej praktyce, ale również na interesujące porównania i analizy umożliwiające bliższy wgląd w istotę efektu placebo. Od dawna istnieje świadomość, że choroba i sposób jej leczenia mają wpływ na postrzeganie otoczenia, w tym także efektów terapii, oraz zróżnicowanie wielkości efektu placebo. Astma jako choroba o szczególnych cechach okazuje się dobrą ilustracją tej sytuacji. Stwierdzane w licznych badaniach wśród pacjentów cierpiących z powodu astmy cechy psychiczne, często na granicy patologii, zdecydowanie predysponują tę grupę do ulegania efektowi placebo. Obecna praca wyraźnie wspiera ten pogląd, podkreślając, że szczególna podatność na efekt placebo występuje u chorych na astmę, jeśli miary efektu leczenia miały charakter kliniczny. Na podkreślenie zasługuje fakt stwierdzenia dużych różnic wielkości efektu placebo w poszczególnych badaniach dotyczących tego samego leku. Uzasadnia to zachowanie szczególnej ostrożności podczas interpretacji wyników nawet najbardziej poprawnych metodologicznie i formalnie badań klinicznych dotyczących leków stosowanych w leczeniu astmy. Wnioski 1. Udział efektu placebo w wysokiej jakości badaniach skuteczności wziewnych leków przeciwastmatycznych był zróżnicowany i istotnie statystycznie większy niż w podobnego rodzaju badaniach leku stosowanego w leczeniu nadciśnienia tętniczego kaptoprylu. 2. Wyższy udział efektu placebo stwierdzano w badaniach, w których do oceny skuteczności leku stosowano wskaźniki subiektywne (kliniczne) niż obiektywne (aparaturowe, narzędziowe). Konflikt interesów Autorzy oświadczają, że podczas przygotowania niniejszej publikacji nie wystąpił żaden konflikt interesów. 306

7 Konstanty Radziwiłł i wsp., Efekt placebo w leczeniu astmy Piśmiennictwo 1. Bogdanik T. Współczesne poglądy na placebo. Przegl. Lek. 1996; 53: Danysz A., Buczko W. Kompendium farmakologii i farmakoterapii. Urban & Partner, Wrocław Kleijnen J., de Craen A.J., van Everdingen J., Krol L. Placebo effect in double-blind clinical trials: a review of interaction with medication. Lancet 1994; 344: Howland R.H. Understanding the placebo effect. Part 2: underlying psychological and neurobiological processes. J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 2008; 46: Czubalski K. Czynniki psychiczne w działaniu leków. Sztuka Leczenia 1995; 1: Gøtzche P.C. Is there logic in the placebo? Lancet 1994; 344: Zimbardo P.G., Ruch F.L. Psychologia i życie. PWN, Warszawa Brady J. (red.). Psychiatry. Spectrum, New York Kemeny M.E., Rosenwasser L.J., Panettieri R.A., Rose R.M., Berg-Smith S.M., Kline J.N. Placebo response in asthma: a robust and objective phenomenon J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119: Zalewska-Janowska A. Psychodermatologia w alergologii. Alergia Astma Immunol. 2010; 15: Shang A., Huwiler-Müntener K., Nartey L. i wsp. Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy. Lancet 2005; 366: Kruszewski J. Metody medycyny alternatywnej w chorobach dróg oddechowych. W: Ligęziński A., Jurkiewicz J. (red.). Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób górnych dróg oddechowych o podłożu immunologicznym. Urban & Partner, Wrocław 1999; Pietras T., Panek M., Witusik A. i wsp. Analiza zależności pomiędzy lękiem, depresją i nasileniem duszności a ciężkością przebiegu astmy oskrzelowej. Post. Dermatol. Alergol. 2010; 27: