NIEPOWODZENIA ROZRODU

Transkrypt

1 NIEPOWODZENIA ROZRODU Dr n. med. Joanna Walczak- Sztulpa Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2 NIEPOWODZENIA ROZRODU Niepłodność małżeńska Niepowodzenia ciąży (poronienia samoistne, martwe porody) Zgodny okołoporodowe (wady wrodzone i inne patologie) Niepowodzenia wspomaganego rozrodu

3 Niepłodność Niepłodność dotyczy około 10-15% par (1 para na 7 ma problemy z zajściem w ciążę) Przyczyny genetyczne stanowią około 15-30%

4 Niepowodzenia ciąży Bardzo wczesna utrata ciąży ( poronienie biochemiczne ) 0 6 tydzień ciąży Wczesna utrata ciąży 6 11(+6) tydzień ciąży Późna utrata ciąży >12 tygodnia ciąży

5 Częstość występowania 10% - 15% wszystkich rozpoznanych klinicznie ciąż kończy się poronieniem (najczęściej w pierwszym trymestrze ciąży) 5% kobiet doświadcza dwóch poronień samoistnych 1% - 2% kobiet doświadcza trzech lub więcej poronień samoistnych 0,7% - 1% ciąż kończy się porodem martwym

6 Poronienia nawracające Trzy następujące po sobie poronienia wczesnych ciąż (przed 12 tygodniem) lub dwa następujące po sobie poronienia późnych ciąż (powyżej 12 tygodnia) Problem ten dotyczy 1-2% par z niepowodzeniami ciąży

7 Przyczyny niepowodzeń ciąży 1. Anatomiczne 2. Hormonalne 3. Immunologiczne 4. Genetyczne 5. Środowiskowe 6. Niezidentyfikowane W około 30-50% niepowodzeń przyczyny utraty ciąży nie zostają zidentyfikowane

8 Genetyczne przyczyny niepowodzeń ciąży Chromosomowe (aberracje liczby i struktury chromosomów) Jednogenowe (choroby o charakterze jednogenowym, mutacje w genach związanych z rozwojem zarodka/płodu) Wielogenowe/Wieloczynnikowe (polimorfizmy/ mutacje genów, czynniki środowiskowe) Disomia jednorodzicielska (imprinhng genów rodzicielskich)

9 Aberracje chromosomowe Aberracje chromosomów autosomalnych Aberracje chromosomów płci Aberracje liczby chromosomów Aberracje struktury chromosomów

10 Częstość występowania aberracji chromosomowych Monosomia X 19% Aberracje struktury 1% Inne 2% Trisomie 57% Poliploidie 21% Trisomie Poliploidie Monosomia X Aberracje struktury Inne

11 Aberracje chromosomów autosomalnych zarodka/płodu Najczęstsza przyczyna wczesnych niepowodzeń ciąży: Aberracje de novo oraz odziedziczone ~ 50% niepowodzeń w pierwszym trymestrze ciąży ~ 12-15% niepowodzeń w drugim trymestrze ciąży ~ 5% niepowodzeń w trzecim trymestrze ciąży

12 Aberracje chromosomów płci Mężczyźni: 47,XXY i 47,XYY oraz aberracje strukturalne chromosomu Y Kobiety: 45,X i 47,XXX oraz aberracje strukturalne chromosomu X

13 Najczęstsze aberracje liczbowe Monosomia X Trisomia 16 Triploidia Trisomie chromosomów autosomalnych: I grupa 16, 22, 21, 15, 18, 13 II grupa 2, 7, 14, 8, 9, 4, 20 III grupa 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 17, % trisomii jest spowodowanych nondysjunkcją w mejozie I, w komórce pochodzenia matczynego

14 ~ 0,7% do ~ 2,2 % Podwójne trisomie Chromosomy autosomalne oraz płci Najczęściej: 21, 18, 16, 22, 13, 8, 2 i 15 oraz chromosom X lub Y Wiek matki (39+ 3) Simpson JL: Genetic of spontaneous abortion. In Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment. Ed. Carp HJA. Nagel + Kmiche Verlag, 2007

15 Monosomie autosomalne Nie pozwalają na rozwój (chociaż częściowy) zarodka Letalne najczęściej jeszcze przed implantacją lub tuż po implantacji

16 Chromosomy płci Aberracje liczbowe chromosomów płci: 47,XXY, 47,XYY, 47,XXX Prawdopodobieństwo utrzymania ciąży wysokie (75%) Nieznacznie częściej występujące w niepowodzeniach ciąży w porównaniu do dzieci żywo urodzonych (około 10%) XYY

17 Poliploidie Triploidia najczęściej 69,XXY lub 69,XXX, częsta w niepowodzeniach I trymestru ciąży Tetraploidia 92,XXXX lub 92,XXYY, obumarcie około 2-3 tygodnia ciąży

18 Aberracje strukturalne Translokacje robertsonowskie Translokacje wzajemne zrównoważone Translokacje X:autosom prawie zawsze wiążą się u mężczyzn z niepłodnością; u kobiet z niepłodnością lub ryzykiem urodzenia dziecka uszkodzonego Translokacje Y:autosom mężczyźni mogą być niepłodni w zależności od regionu chromosomu Y zaangażowanego w translokację Aberracje strukturalne chromosomu Y Inwersje

19 Skutki aberracji strukturalnych U mężczyzn prowadzą do zaburzeń rekombinacji i niezdolności do tworzenia spermatogonii - oligozoospermia i azoospermia Mogą prowadzić do niezrównoważenia genetycznego u potomstwa poronień samoistnych, martwych porodów oraz zgonów okołoporodowych U kobiet częściej prowadzą do niepowodzeń ciąży niż niepłodności

20 Nosicielstwo translokacji zrównoważonych i inwersji Translokacje zrównoważone u 4-5% par z niepowodzeniami ciąży Inwersje u mniej niż 1% par z niepowodzeniami Prawidłowy fenotyp nosicieli Często obciążony wywiad rodzinny Ryzyko utraty ciąży zależy od rodzaju zmiany oraz zaangażowanych w aberracje chromosomów

21 Translokacje zrównoważone Prawidłowy fenotyp nosicieli Ryzyko urodzenia dziecka z niezrównoważeniem materiału genetycznego Ryzyko występowania niepowodzeń ciąży Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem wad jest niższe u par, u których występowały poronienia nawracające (3%), niż u tych, którym już urodziło się dziecko z wadami (20%) 46,XY,t(4;21)(q12;q21)

22

23 Translokacja robertsonowska Nosiciele translokacji o prawidłowym fenotypie Ryzyko urodzenia dziecka z translokacyjną postacią zespołu Downa lub Patau Ryzyko zależy od płci nosiciela i rodzaju translokacji (dla kobiet często wyższe) Ryzyko występowania poronień samoistnych Ryzyko niepłodności męskiej 45,XY,der(13;13)(q10;10)

24

25 Inwersje paracentryczne (w obrębie jednego ramienia chromosomu) lub pericentryczne (obejmującej centromer) identyfikuje się u około 1% par z niepowodzeniami rozrodu Inwersja Ryzyko urodzenia potomstwa ze niezrównoważeniem materiału genetycznego zależy od typu inwersji Istnieją inwersje uznawane za wariant polimorficzny chromosomu np. inv 9(p12q13)

26 Aberracje strukturalne w chromosomie Y Delecje i mikrodelecje w chromosomie Y (mężczyźni z azoospermią 10-15%, oligozoospermią 5-10%) Mikrodelecje w długim ramieniu chromosomu Y (Yq) w regionie AZF (Azoospermia Factor Region)

27 Mutacje genowe

28 Mutacje genowe niepłodność żeńska POF - przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników POF1 FMR1 Xq27.3 nosicielstwo premutacji POF2A i POF2B DIAPH2 i POF1B Xq13.3- q21.1 POF3 FOXL2 3q23 POF4 BMP15 Xp11.2 POF5 NOBOX 7q35 POF6 FIGLA 2p12 POF7 NR5A1 9q33

29 Mutacje i polimorfizmy Polimorfizm Częstość w populacji Częstość u pacjentów z NR Gen protrombiny 3% 8% Gen czynnika V Leiden 4,6% 10% Geny układu zgodności tkankowej (HLA- DR3) 21% 32% IL % 26% TNF- α 18% 25% INF- γ 14% 26% Geny KIR (KIR2DS1) 41% 62%

30 Mutacje genowe niepłodność męska CFTR (ang.cysoc fibrosis transmembrane conductance regulator, błonowy regulator przewodnictwa) CBAVD (ang. congenital bilateral absence of the vas deferens) - obustronny brak przewodów nasiennych (60-70% to wynik mutacji w genie) 2% niepłodnych mężczyzn i ok. 6% z azoospermią obstrukcyjną Kombinacja dwóch łagodnych mutacji (często mutacja R117H) lub mutacji łagodnej i silnej (najczęściej ΔF508)

31 Mutacje genowe niepowodzenia ciąży Choroby genetyczne jednogenowe Letalne dysplazje kostne (dysplazja tanatoforyczna, osteogenesis imperfecta typ II) Alfa- talasemia Choroby o dziedziczeniu sprzężonym z płcią dominującym letalne dla zarodków płci męskiej (zespół Reza) Geny kandydujące

32 Dziękuję za uwagę!