This copy is for personal use only - distribution prohibited.

Transkrypt

1 Marawirok jako potencjalny lek stosowany w terapii bólu neuropatycznego dowody z badań podstawowych Maraviroc as a potential drug for neuropathic pain therapy evidence from basic science Klaudia Kwiatkowski, Anna Piotrowska, Joanna Mika Zakład Farmakologii Bólu, Instytut Farmakologii, Polska Akademia Nauk, Kraków, Polska STRESZCZENIE: Leczenie bólu neuropatycznego jest obecnie dużym wyzwaniem klinicznym, głównie ze względu na krótkotrwałą efektywność stosowanej terapii opioidowej. Coraz więcej uwagi skupia się na interakcjach neuroimmunologicznych w rozwoju neuropatii oraz ich wpływie na efektywność opioidów. Marawirok jest selektywnym antagonistą receptora C-C chemokin typu 5 stosowanym w klinice, wykorzystywanym w terapii zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności, wykazującym tropizm do CCR5. Bardzo częstym powikłaniem zakażenia wirusem HIV jest silna neuropatia czuciowa, której przyczyną mogą być zaburzenia w funkcjonowaniu monocytów. Badania eksperymentalne w modelu bólu neuropatycznego wykazały, że marawirok zapobiega wzmożonej ekspresji zarówno CCR5 jak i jego trzech ligandów (CCL3, CCL4 i CCL5). Dowiedziono, że marawirok nie tylko hamuje rozwój symptomów bólu neuropatycznego, ale nasila również efekty analgetyczne opioidów po podwiązaniu nerwu kulszowego u szczurów. Wykorzystanie marawiroku jako potencjalnego leku w terapii bólu neuropatycznego wymaga jednak dalszych wnikliwych badań. SŁOWA KLUCZE: marawirok neuropatia CCR5 CCL3 CCL4 CCL5 ABSTRACT: Neuropathic pain treatment is a substantial clinical challenge mainly due to short-term effects of opioid therapy. Scientific attention is increasingly focusing on the role of neuroimmune interactions in neuropathy development and opioid effectiveness. Maraviroc is a selective antagonist of C-C motif type 5 chemokine receptor used in pharmacological therapy of CCR5-tropic Human Immunodeficiency Virus infections. Common complication of HIV infection is a sensory neuropathy which could be developed as a result of monocyte malfunctioning. Experimental research of neuropathic pain model indicated that maraviroc prevented upregulation of CCR5 and three of its endogenous ligands (CCL3, CCL4 and CCL5). It was established that maraviroc not only attenuated neuropathic pain symptoms development but also enhanced opioids analgesic effects after sciatic nerve injury in rats. However, use of maraviroc as a potential drug in neuropathic pain therapy needs to be further evaluated. KEY WORDS: maraviroc neuropathy CCR5 CCL3 CCL4 CCL5 PTBB Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s , DOI: / x

2 WSTĘP Terapia bólu neuropatycznego rozwijającego się na skutek uszkodzenia ośrodkowego i/lub obwodowego układu nerwowego stanowi obecnie ogromne wyzwanie kliniczne ze względu na brak efektywnego leku o długotrwałym działaniu. Zaledwie u 50% cierpiących z powodu dolegliwości bólowych udaje się w niewielkim stopniu złagodzić ich symptomy. U pozostałych chorych żaden ze stosowanych w klinice leków nie prowadzi do poprawy stanu zdrowia [6]. Główną przyczyną tak niskiej skuteczności leczenia bólu neuropatycznego jest jego złożony i bardzo zróżnicowany patomechanizm w poszczególnych zespołach bólowych. Niska efektywność monoterapii w leczeniu bólu coraz częściej wymusza wdrożenie farmakoterapii skojarzonej polegającej na zastosowaniu dwóch lub więcej analgetyków o różnych mechanizmach działania, w celu nasilenia efektu analgetycznego. Oprócz zwiększenia skuteczności terapeutycznej, pozwala ona również na ograniczenie ryzyka wystąpienia polekowych działań niepożądanych [25]. Obecnie coraz więcej badań wskazuje na kluczową rolę interakcji neuroimmunologicznych oraz ogromną złożoność endogennych czynników inicjujących i regulujących rozwój bólu neuropatycznego. Wpływ prozapalnych interleukin na rozwój bólu neuropatycznego został już dość dobrze udokumentowany [18]. Ostatnie doniesienia wskazują na równie ważną rolę chemokin w procesie nocycepcji [9,12,14]. Chemokiny oddziaływają ze swoistymi siedmiotransbłonowymi receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCRs) zlokalizowanymi głównie na powierzchni komórek immunologicznych i nerwowych [9,11]. Najciekawszym receptorem chemokinowym w kontekście bólu neuropatycznego wydaje się być CCR5, ze względu na udokumentowane zmiany w poziomie jego ekspresji po uszkodzeniu nerwów obwodowych [12,14,15,17]. Przyłączenie liganda do CCR5 powoduje jego aktywację i indukuje pełną internalizację receptora [5,8] związanego z białkiem klasy G i [16]. Prowadzi to do obniżenia camp, wzrostu aktywacji kanałów potasowych i zahamowania kanałów wapniowych [20] przyczyniając się do dalszej transdukcji sygnału poprzez aktywację niektórych kinaz białkowych [16] i zaangażowanie wielu innych wtórnych przekaźników [21]. Zarówno CCR5 jak i jego endogenne ligandy CCL3, CCL4 i CCL5 stanowią ważny element rozwoju neuropatii obwodowej [13,14]. Patogeneza neuropatii czuciowej towarzyszącej infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporności Neuropatia czuciowa towarzysząca infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporności (Human Immunodeficiency Virus-Associated Sensory Neuropathy, HIV-SN) jest bardzo częstym zaburzeniem neurologicznym występującym u około 40% pacjentów zakażonych wirusem HIV. Przewlekły ból neuropatyczny o silnym natężeniu, występujący głównie w obrębie dystalnych części kończyn, rozwija się mimo stosowania 32 leków antyretrowirusowych. Neuropatia czuciowa towarzysząca zakażeniu HIV powstaje z jednej strony na skutek neurotoksyczności indukowanej gp120 (zewnątrzbłonowymi oligomerami pokrywającymi osłonkę HIV-1), z drugiej strony natomiast może być wynikiem wdrożenia terapii antyretrowirusowej [19]. W celu wniknięcia do komórki docelowej wirus wykorzystuje receptory i koreceptory Receptorem dla HIV jest cząsteczka CD4, stąd komórki wykazujące ekspresję tej cechy fenotypowej (m.in. limfocyty pomocnicze T, komórki linii monocyty/makrofagi, w tym komórki mikrogleju oraz komórki dendrytyczne węzłów chłonnych) są zakażane w pierwszej kolejności. Połączenie gp120 z receptorem CD4 prowadzi do interakcji z jednym z koreceptorów (CCR5 lub CXCR4), co warunkuje zakotwiczenie wirusa w błonie komórkowej a następniejego internalizację [10]. Głównym kryterium klasyfikacji szczepów HIV jest wybiórczość wiązania się z jednym z dwóch wymienionych receptorów dla chemokin. Większość szczepów HIV należy do wirusów M-tropowych wykorzystujących CCR5 jako koreceptor do zakażenia monocytów/makrofagów. Coraz więcej badań wskazuje na kluczową rolę makrofagów w patogenezie neuropatii czuciowej towarzyszącej infekcji wirusem HIV. Makrofagi produkują wiele różnych czynników (m.in. interleukiny i chemokiny), z których większość odgrywa niewątpliwie istotną rolę w patogenezie HIV-SN indukowanej przez gp120, chociaż dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest jeszcze do końca poznany [19]. Do tej pory udokumentowano, iż okołonerwowe podanie gp120 z osłonki wirusa HIV-1 powoduje znaczący wzrost populacji makrofagów w zwojach korzeni grzbietowych u szczurów [19]. Równoległe badania in vitro wykazały natomiast, że neurony z obszaru zwojów korzeni grzbietowych wystawione na działanie supernatantu z makrofagów zainfekowanych M-tropowym szczepem HIV-1 Bal ulegają aksonalnej degeneracji [19]. Moss i wsp. w swoich badaniach potwierdzili udział makrofagów w patogenezie bolesnej neuropatii czuciowej towarzyszącej zakażeniu HIV [19]. Autorzy wykazali, że poprzez modulację odpowiedzi makrofagów za pomocą antagonisty CCR5 można uzyskać dobry efekt terapeutyczny w wyniku zablokowania interakcji gp120 z koreceptorem CCR5 obecnym na ich powierzchni [19]. Jedynym antagonistą CCR5 zatwierdzonym przez Agencję Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) stosowanym w klinice jest marawirok, znany również pod nazwą Celsentri lub Selzentry. Jest lekiem stosowanym pomocniczo w terapii antyretrowirusowej CCR5-tropowych zakażeń wirusem HIV. Wywiera on korzystne efekty poprzez wybiórcze wiązanie się z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5 i uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowych wirusów HIV-1 do wnętrza komórki. W badaniach in vitro marawirok nie przejawia aktywności wobec wirusów HIV-1 CXCR4-tropowych. El-Hage i wsp. postawili hipotezę, że CCR5 może być ważnym receptorem w procesie interakcji między opioidami Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s

3 Schemat 1. Internalizacja wirusa HIV-1 CCR5-tropowego poprzez wiązanie z cząsteczką CD4 i receptorem dla chemokin na powierzchni monocyta. Cząsteczka gp120 wiąże się ściśle z cząsteczką CD4 na powierzchni komórki powodując zmiany konformacyjne gp120. Ta zmiana konformacyjna umożliwia związanie się gp120 z koreceptorem wirusa HIV - CCR5 na powierzchni monocyta oraz fuzję osłonki wirusa z błoną komórkową gospodarza. Marawirok, antagonista CCR5, wiążąc się z receptorem CCR5 uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowego wirusa HIV-1 do wnętrza monocyta. a białkami wirusa HIV-1 [7]. Dodatkowo wykazali, że komórki glejowe mogą odgrywać różne role w integracji sygnałów między opioidami a HIV-1 co ma znaczenie w progresji AIDS [7]. Ponadto, farmakologiczna modulacja CCR5 przy wykorzystaniu marawiroku zapobiega neurodegeneracji indukowanej zarówno przez same białka HIV-1, jak i w kompleksie z opioidami. Sugeruje to, że marawirok stosowany w zapobieganiu namnażania się HIV-1 CCR5-tropowego w organizmie człowieka może stać się skutecznym narzędziem w zmniejszaniu przewlekłych stanów zapalnych i innych współistniejących chorób. Do tej pory nie przebadano jednak wpływu marawiroku na rozwój neuropatii czuciowej u pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz na efektywność stosowanych leków przeciwbólowych. Wpływ marawiroku na rozwój bólu neuropatycznego badania eksperymentalne Najnowsze badania eksperymentalne wykazały, iż marawirok zapobiega wzmożonej ekspresji CCR5 oraz jego ligandów (CCL3, CCL4 i CCL5) spowodowanej uszkodzeniem nerwu kulszowego u szczurów [14]. 33

4 W 2015 roku Kwiatkowski i wsp. wykazali, że wielokrotne podpajęczynówkowe podania marawiroku (selektywnego antagonisty CCR5) hamują rozwój symptomów bólu neuropatycznego u szczurów po uszkodzeniu nerwu kulszowego, co wskazuje na analgetyczne działanie tej substancji [14]. Matsushita i wsp. wykazali natomiast, że marawirok może efektywnie redukować objawy bólu neuropatycznego po uszkodzeniu nerwów rdzeniowych na poziomie L4-L5 [17]. Ponadto, na skutek uszkodzenia nerwów obwodowych dochodzi do aktywacji mikrogleju na poziomie rdzenia kręgowego, co skutkuje wydzielaniem związków cytotoksycznych, prozapalnych cytokin (m.in. IL-1β, TNFα, IL-6) oraz innych modulatorów kluczowych dla przebiegu transmisji nocyceptywnej, w tym chemokin takich jak CX3CL1 czy CCL2 [18]. Wydaje się, że marawirok hamując aktywację komórek glejowych na poziomie rdzenia kręgowego oraz zwojów korzeni grzbietowych (Schemat 2) obniża rozwój symptomów bólowych, powstających na skutek pobudzenia receptorów (m.in. CCR5) na powierzchni tych komórek [14]. Obserwacje te sugerują, że poprzez modulację CCR5, marawirok może wpływać na stopień aktywacji i migracji mikrogleju. Wpływ marawiroku na efektywność opioidów badania eksperymentalne Opioidy stosowane są w terapii bólu o średnim i dużym nasileniu, głównie w leczeniu silnego bólu nowotworowego, pourazowego lub pooperacyjnego. Leczenie bólu neuropatycznego wymaga podania większych dawek opioidu niż 34 ekspresji chemokin po CCI CCR5 CCL5 Makrofag DRG ekspresji chemokin po CCI u zwierząt, które otrzymywały 1 raz dziennie marawirok Komórka satelitarna M M Astrocyt Mikroglej CCR5 CCL3 CCL4 CCL5 RDZEŃ KRĘGOWY Schemat 2. Kluczowa rola CCR5 i jego ligandów w mechanizmie powstawania bólu w szczurzym modelu neuropatii. Marawirok hamuje aktywację komórek glejowych w ośrodkowym układzie nerwowym, co skutkuje złagodzeniem symptomów bólu neuropatycznego. Schemat opracowano na podstawie wyników opublikowanych przez Kwiatkowski i wsp. (2015) [14]. Skróty: CCI, jednostronne podwiązanie nerwu kulszowego; DRG, zwoje korzeni grzbietowych nerwów rdzeniowych; M, marawirok. leczenie bólu ostrego. Jeszcze lepsze efekty uzyskuje się podając opioidy w skojarzeniu z lekami wspomagającymi, mimo to stosowane długoterminowo tracą swoją efektywność [24,25]. Pewne dowody wskazują na heterologiczną desensytyzację receptorów chemokinowych z receptorami opioidowymi, co sugerowałoby, że w przyszłości egzogenne ligandy dla receptorów chemokinowych mogą posłużyć jako leki wspomagające terapię opioidową powszechnie stosowaną w leczeniu bólu neuropatycznego [2]. Receptory opioidowe, podobnie jak receptory CCR5, są obecne na komórkach nerwowych i glejowych [1,4,15]. Coraz więcej badań in vitro potwierdza hipotezę, że MOR i CCR5 mogą ulegać dimeryzacji [26,27]. Zależna od agonisty desensytyzacja receptora związanego z białkiem G (GPCR) może w znacznym stopniu osłabić jego sygnalizację i zdolność reagowania w momencie maksymalnej stymulacji. W wyniku wydłużonej lub wielokrotnej aktywacji receptora GPCR jednym agonistą dochodzi do osłabienia lub zablokowania odpowiedzi na stymulację innymi agonistami, co nazywamy heterologiczną desensytyzacją receptora. W 2002 roku, Szabo i wsp. wykazali, że chemotaktyczna aktywność receptorów MOR oraz DOR podlega desensytyzacji na skutek aktywacji kilku receptorów dla chemokin, w tym CCR5 [23]. Potwierdziły to badania Chen i wsp., w których wykazano, że podanie CCL5 30 minut przed morfiną prowadzi do obniżenia właściwości analgetycznych opioidu, co sugeruje, że heterologiczna desensytyzacja pomiędzy MOR lub DOR a receptorami chemokinowymi jest niezwykle szybka [3]. Aktywacja receptorów dla chemokin prowadzi do obwodowej hiperalgezji oraz do obniżenia funkcji analgetycznych receptorów opioidowych M Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s

5 I STOPIEŃ Leki nieopioidowe + leki wspomagające NLPZ PARACETAMOL BÓL SŁABY [22,23,28]. W najnowszych badaniach wykazano, że marawirok nasila efekty analgetyczne morfiny i buprenorfiny w zwierzęcym modelu bólu neuropatycznego, co może być związane z jednej strony ze zdolnością antagonisty CCR5 do hamowaniem aktywacji mikrogleju i/lub astrocytów, z drugiej natomiast, z bezpośrednim wpływem marawiroku na interakcje pomiędzy receptorami opioidowymi a CCR5 [14]. PODSUMOWANIE Niestety, do tej pory bardzo niewiele wiadomo na temat wpływu marawiroku na rozwój neuropatii czuciowej u pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz efektywność leków przeciwbólowych stosowanych w terapii opioidowej, co - mamy nadzieję - będzie w przyszłości celem badań. Wstępne wyniki badań UMIARKOWANY II STOPIEŃ Słabe opioidy + leki nieopioidowe + leki wspomagające TRAMADOL KODEINA BÓL UMIARKOWANY III STOPIEŃ Silne opioidy + leki nieopioidowe + leki wspomagające MORFINA BUPRENORFINA FENTANYL BÓL SILNY SILNY BARDZO SILNY eksperymentalnych wskazują natomiast, że marawirok może efektywnie redukować alodynię i hiperalgezję w zwierzęcym modelu bólu neuropatycznego W przyszłości farmakologiczna modulacja receptorów opioidowych, przez antagonistę CCR5 jakim jest marawirok, może okazać się skutecznym elementem terapii skojarzonej stosowanej u osób cierpiących z powodu bólu neuropatycznego. Wymaga to jednak dalszych wnikliwych badań, zarówno eksperymentalnych, jak i klinicznych. Podziękowania MARAWIROK BÓL NEUROPATYCZNY Schemat 3. Schemat przedstawia możliwy wpływ marawiroku na stosowane w terapii bólu neuropatycznego leki przeciwbólowe. Postawiona hipoteza wymaga jednak dalszych wnikliwych badań, zarówno eksperymentalnych, jak i klinicznych. Przedstawiona drabina analgetyczna została opracowana na podstawie danych Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO). Piśmiennictwo [1] Bidlack JM, McLaughlin JP, Wentland MP. Partial opioids. Medications for the treatment of pain and drug abuse. Ann N Y Acad Sci 2000; 909: [2] Brack A, Rittner HL, Machelska H, Leder K, Mousa SA, Schäfer M, Stein C. Control of inflammatory pain by chemokine-mediated recruitment of opioid-containing polymorphonuclear cells. Pain 2004; 112: [3] Chen X, Geller EB, Rogers TJ, Adler MW. Rapid heterologous desensitization of antinociceptive activity between mu or delta opioid receptors and chemokine receptors in rats. Drug Alcohol Depend 2007; 88: [4] Chuang TK, Killam KF Jr, Chuang LF, Kung HF, Sheng WS, Chao CC, Yu L, Chuang RY. Mu opioid receptor gene expression in immune cells. Biochem Biophys Res Commun 1995; 216: [5] Clark-Lewis I, Kim KS, Rajarathnam K, Gong JH, Dewald B, Moser B, Baggiolini M, Sykes BD. Structure-activity relationships of chemokines. J Leukoc Biol 1995; 57: Praca została przygotowana w ramach realizacji grantu Narodowego Centrum Nauki Harmonia /10/M/NZ4/00261 [6] Dobrogowski J, Wordliczek J, Woroń J. Farmakoterapia Bólu. Termedia [7] El-Hage N, Dever SM, Podhaizer EM, Arnatt CK, Zhang Y, Hauser KF. A novel bivalent HIV-1 entry inhibitor reveals fundamental differences in CCR5-μ-opioid receptor interactions between human astroglia and microglia. AIDS 2013; 27: [8] Ferain T, Hoveyda H, Ooms F, Schols D, Bernard J, Fraser G. Agonistinduced internalization of CC chemokine receptor 5 as a mechanism to inhibit HIV replication. J Pharmacol Exp Ther 2011; 337: [9] Gao YJ, Ji RR. Chemokines, neuronal-glial interactions, and central processing of neuropathic pain. Pharmacol Ther 2010; 126: [10] Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T, Immunologia PWN [11] Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia PWN [12] Kiguchi N, Kobayashi Y, Kishioka S. Chemokines and cytokines in neuroinflammation leading to neuropathic pain. Curr Opin Pharmacol 2012; 12:

6 [13] Kwiatkowski K, Mika J. Rola chemokin w bólu neuropatycznym. Ból 2014; 15: [14] Kwiatkowski K, Piotrowska A, Rojewska E, Makuch W, Jurga A, Slusarczyk J, Trojan E, Basta-Kaim A, Mika J. Beneficial properties of maraviroc on neuropathic pain development and opioid effectiveness in rats. Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016; 64: [15] Liou JT, Mao CC, Sum D, Liu F, Lai Y, Li J, Day Y. Peritoneal administration of Met-RANTES attenuates inflammatory and nociceptive responses in a murine neuropathic pain model. J Pain 2013; 14: [16] Locati M, Riboldi E, Otero K, Martinez FO, Riva F, Perrier P, Baviera S, Signorelli P, Bonecchi R, Allavena P, Sozzani S, Mantovani A. Regulation of the chemokine system at the level of chemokine receptor expression and signaling activity. Immunobiology 2001; 204: [17] Matsushita K, Tozaki-Saitoh H, Kojima C, Masuda T, Tsuda M, Inoue K, Hoka S. Chemokine (C-C motif) receptor 5 is an important pathological regulator in the development and maintenance of neuropathic pain. Anesthesiology 2014; 120: [18] Mika J, Zychowska M, Popiolek-Barczyk K, Rojewska E, Przewlocka B. Importance of glial activation in neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2013; 716: [19] Moss PJ, Huang W, Dawes J, Okuse K, McMahon SB, Rice AS. Macrophage-sensory neuronal interaction in HIV-1 gp120-induced neurotoxicity. Br J Anaesth 2015; 114: [20] Nowak JZ, Zawilska JB. Cykliczny AMP: synteza inaktywacyjna i mechanizm działania w komorce. Receptory i mechanizmy przekazywania sygnału. PWN 2000; Adres do korespondencji/address for correspondence Joanna Mika Zakład Farmakologii Bólu, Instytut Farmakologii, Polska Akademia Nauk ul. Smętna 12, Kraków, tel joamika@if-pan.krakow.pl Tabele/Tables: Ryciny/Diagrams: 3 Pozycje piśmiennictwa/references: 28 otrzymano/received: otrzymano po recenzji/revised: zaakceptowano/accepted: [21] Proudfoot AE. Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2002; [22] Rogers TJ, Steele AD, Howard OM, Oppenheim JJ. Bidirectional heterologous desensitization of opioid and chemokine receptors. Ann N Y Acad Sci 2000; 917: [23] Szabo I, Chen XH, Xin L, Adler MW, Howard OM, Oppenheim JJ, Rogers TJ. Heterologous desensitization of opioid receptors by chemokines inhibits chemotaxis and enhances the perception of pain. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: [24] Wordliczek J, Dobrogowski J. Leczenie bólu. PZWL [25] Woroń J, Engel Z, Filipczak-Bryniarska I, Wordliczek J. Skojarzona farmakoterapia bólu, czyli o zasadach racjonalnej politerapii bólu. Anestezjol Ratow 2012; 6: [26] Yuan Y, Arnatt CK, El-Hage N, Dever SM, Jacob JC, Selley DE, Hauser KF, Zhang Y. A bivalent ligand targeting the putative mu opioid receptor and chemokine receptor CCR5 heterodimers: binding affinity versus functional activities. Med Chem Comm 2013; 4: [27] Yuan Y, Arnatt CK, Li G, Haney KM, Ding D, Jacob JC, Selley DE, Zhang Y. Design and synthesis of a bivalent ligand to explore the putative heterodimerization of the mu opioid receptor and the chemokine receptor CCR5. Org Biomol Chem 2012; 10: [28] Zhang N, Rogers TJ, Caterina M, Oppenheim JJ. Proinflammatory chemokines, such as C-C chemokine ligand 3, desensitize mu-opioid receptors on dorsal root ganglia neurons. J Immunol 2004; 173: 594 Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s