Czerniaki skóry. Redakcja: Piotr Rutkowski, Piotr J. Wysocki. Zespół autorski:

Transkrypt

1 Czerniaki skóry Redakcja: Piotr Rutkowski, Piotr J. Wysocki Zespół autorski: Piotr Rutkowski, Piotr J. Wysocki, Jan Bręborowicz, Urszula Grzesiakowska, Krzysztof Herman, Zbigniew I. Nowecki, Wojciech Polkowski, Renata Zaucha Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Zalecenia te powinny być rozpatrywane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej.

2 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Spis treści Epidemiologia i etiologia Diagnostyka Badanie podmiotowe i przedmiotowe Badania dodatkowe i obrazowe Ocena patomorfologiczna Biopsja wycinająca zmiany skórnej (mikrostopniowanie I) Biopsja węzłów wartowniczych (mikrostopniowanie II) Ocena zaawansowania i czynniki rokownicze Czynniki rokownicze Klasyfikacja stopni zaawansowania klinicznego Leczenie Leczenie chirurgiczne Leczenie ogniska pierwotnego Leczenie regionalnych węzłów chłonnych Leczenie wznowy (miejscowy nawrót) i przerzutów in-transit Uzupełniające leczenie pooperacyjne Leczenie w stadium uogólnienia Obserwacja po leczeniu Podsumowanie Zalecane piśmiennictwo

3 Czerniaki skóry Epidemiologia i etiologia Czerniaki skóry są złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z neuroektodermalnych komórek melanocytarnych. W Polsce czerniaki występują względnie rzadko standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi około 6/ , co odpowiada w ostatnich latach około 2400 zachorowaniom rocznie (mężczyźni ok. 1100, kobiety ok. 1300), wykazują jednak największą dynamikę wzrostu liczby zachorowań (niemal 3-krotny wzrost w latach ). Mediana wieku zachorowania jest podobna dla osób obojga płci i wynosi 51 lat. Standaryzowane współczynniki umieralności osiągają wartości 3,3/ u mężczyzn i 2,6/ u kobiet, co odpowiada w ostatnich latach około 600 i 550 zgonom. Zwiększone ryzyko zachorowania zależy od intensywnego działania ultrafioletowego promieniowania naturalnego (promienie słoneczne) i sztucznego (np. łóżka opalające, solaria), stałego drażnienia mechanicznego lub chemicznego, niskiej zawartości barwnika w skórze oraz predyspozycji genetycznych (np. rodzinny zespół znamion atypowych FAMS, familial atypical mole syndrome). Wczesna identyfikacja ogniska pierwotnego (mikrostopniowanie I biopsja wycinająca zmiany pierwotnej) i przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (mikrostopniowanie II biopsja węzłów wartowniczych), która jest możliwa ze względu na lokalizację czerniaków, stwarza unikalną możliwość wyleczenia. W chwili rozpoznania u około 80% pacjentów czerniak skóry ma charakter zmiany miejscowej, natomiast stadium regionalnego zaawansowania i uogólnienia występuje pierwotnie jedynie odpowiednio u około 15% i 5% chorych. Wskaźniki 5-letnich przeżyć wynoszą we wczesnych postaciach czerniaka 60 90% oraz 20 70% i 5 10% w stadium regionalnego zaawansowania i uogólnienia. Podstawową i obowiązującą zasadą powinno być postępowanie prowadzone w ramach wielodyscyplinarnych zespołów, których członkowie mają doświadczenie w diagnostyce i leczeniu czerniaków. Diagnostyka Badanie podmiotowe i przedmiotowe Podejrzane w kierunku czerniaka mogą być zmiany skóry powstałe de novo lub na podłożu znamienia barwnikowego (zgrubienie, zmiana powierzchni, zabarwienia i brzegów lub wystąpienie swędzenia i/lub krwawienia). Kliniczne objawy niekiedy są grupowane w 2 systemach mających ułatwić rozpoznawanie (tab. 1). Pierwszy system ABCD(E) powstał w Stanach Zjednoczonych i dotyczy przede wszystkim czerniaka wczesnego. Drugi system 7-punktowa skala Glasgow jest uznawany za zestaw klinicznych objawów czerniaka miejscowo zaawansowanego. Cienkie czerniaki poniżej 1 mm grubości według Breslowa przeważnie są wykrywane przypadkowo w czasie badania lekarskiego (bardzo rzadko przez chorego lub najbliższą rodzinę). Wywiad powinien uwzględniać pytania o stan skóry (tzn. informacje o zmianach w obrębie istniejących znamion na skórze lub wystąpieniu nowych znamion) oraz czynniki zwiększające ryzyko zachorowania na czerniaki skóry (np. oparzenia słoneczne, korzystanie z solarium, występowanie czerniaków w rodzinie). Najważniejszym elementem pozwalającym na wczesne rozpoznanie jest badanie skóry, które powinno być wykonywane przez każdego lekarza podczas każdej wizyty chorego w ambulatorium lub w trakcie hospitalizacji. Zasadą badania jest ocena skóry całego ciała 393

4 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 1. Obraz kliniczny czerniaków wczesnych system ABCD(E)* oraz czerniaków miejscowo zaawansowanych system Glasgow System ABCD A (asymmetry) asymetria (czerniak jest asymetryczny względem każdej osi, w odróżnieniu od łagodnych zmian, które zwykle są okrągłe lub owalne, a także prezentuje nieregularny obraz, złożony z wyniosłości określanych mianem wysp) B (borders) brzegi nierówne i postrzępione C (color) kolor różnorodny (od jasnobrązowego do czarnego lub stalowego), z nierównomiernym rozkładem barwnika oraz, często, z jego punktowymi depozytami (szczególnie dobrze widoczne w badaniu dermatoskopowym) D (diameter) średnica > 5 mm lub (dynamics) dynamika zmian morfologicznych w guzie System Glasgow 1 powiększanie 2 zmiana kształtu 3 zmiana koloru 4 obecność stanu zapalnego 5 obecność sączenia, krwawienia ze zmiany lub widoczny strup 6 zaburzenie czucia (np. świąd i przeczulica) 7 średnica > 7 mm *Niekiedy w ramach systemu ABCD jest uwzględniany dodatkowy objaw: E (elevation) uwypuklenie powierzchni ponad poziom otaczającego zmianę naskórka. Należy dodać, że cienkie czerniaki (o grubości 1 mm wg Breslowa) nie tworzą wyczuwalnego palpacyjnie zgrubienia w porównaniu z prawidłową skórą w otoczeniu zmiany. Ostatnio sugeruje się, że ważniejsze od uwypuklania się zmiany pierwotnej jest powiększanie się średnicy zmiany (extension) w dobrym oświetleniu, z uwzględnieniem okolic trudno dostępnych (głowa, stopy, przestrzenie międzypalcowe, okolice narządów płciowych i odbytu). W ramach wstępnej diagnostyki jest wskazane wykonywanie badania dermatoskopowego (mikroskopia epiluminescencyjna) lub wideodermatoskopii. Dermatoskopia poprawia czułość diagnostyczną nawet o 27%. W przypadku zespołu znamion atypowych dobrą praktyką, dostępną dla wszystkich, jest gromadzenie dokumentacji fotograficznej zmian lub całej powierzchni skóry (raz w roku 4 projekcje: przód, tył, bok prawy i lewy) i porównywanie zdjęć oraz obserwowanych zmian skórnych w kolejnych sekwencjach czasowych. W wątpliwych przypadkach, gdy biopsja wycinająca nie jest możliwa (np. podejrzenie czerniaka w obrębie rozległych znamion wrodzonych u małych dzieci), zalecanym badaniem jest refleksyjna laserowa skaningowa mikroskopia konfokalna skóry. Wczesne i rozwinięte czerniaki skóry należy różnicować z innymi stanami chorobowymi (tab. 2). Podstawą rozpoznania jest histologiczne badanie całej zmiany barwnikowej wyciętej chirurgicznie. Biopsja wycinająca całej zmiany barwnikowej jest rozstrzygającą metodą w postępowaniu diagnostycznym oraz jedyną procedurą zalecaną przez patologów i onkologów zajmujących się czerniakami. Poza biopsją wycinającą (tzw. mikrostopniowanie I) żadne inne postępowanie nie zapewnia prawidłowego rozpoznania. Po uzyskaniu rozpoznania histologicznego czerniaka skóry należy wdrożyć leczenie zgodnie z oceną stopnia zaawansowania (patrz tab. 2). Badania dodatkowe i obrazowe Badania dodatkowe wykonywane w ramach diagnostyki obejmują: podstawowe badania krwi [morfologia, próby wątrobowe, aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH, lactate dehydrogenase)]; 394

5 Czerniaki skóry Tabela 2. Kliniczna diagnostyka różnicowa czerniaka skóry Wczesny czerniak skóry Czerniak rozwinięty (zaawansowany miejscowo) Znamię barwnikowe/melanocytarne łagodne (naevus pigmentosus), znamię łączące (naevus melanocyticus junctionalis, marginalis), znamię złożone (naevus melanocyticus compositus) Znamiona atypowe Znamię błękitne (naevus coeruleus) Plama soczewicowata (lentigo simplex) Rogowacenie słoneczne barwnikowe Powierzchowny rak podstawnokomórkowy skóry (carcinoma basocellulare superficiale) Znamię Spitza Pozasutkowa postać choroby Pageta Tatuaż Brodawka łojotokowa (verruca seborrhoica, keratosis seborrhoica) Włókniak twardy skóry (dermatofibroma) Rogowiak kolczystokomórkowy (keratoacanthoma) Rak podstawnokomórkowy barwnikowy (carcinoma basocellulare pigmentosum) Naczyniak (haemangioma) Wynaczynienie żylne Ziarniniak ropotwórczy, ziarniniak naczyniowy (granuloma pyogenicum, teleangiectaticum) Barwnikowy torbielak potowy Mięsak Kaposiego Kłębczak Inne guzy przydatkowe, zwłaszcza barwnikowe Grzybica paznokci Krwiak podpaznokciowy lub podrogowy konwencjonalną rentgenografię (RTG) klatki piersiowej (w projekcji tylno-przedniej i bocznej); ultrasonografię (USG) jamy brzusznej i ewentualnie regionalnych węzłów chłonnych. U chorych bez dolegliwości lub specyficznych objawów nie jest konieczne przeprowadzenie innych badań dodatkowych, w tym komputerowej tomografii (KT) i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography). Wykonanie badania KT lub PET w połączeniu z KT (PET-KT) obecnie może być rozważane u chorych z rozpoznaniem czerniaków skóry w stopniu III (zwłaszcza obecność klinicznych przerzutów w węzłach chłonnych). W przypadku podejrzenia przerzutów w pachwinowych oraz biodrowych lub zasłonowych węzłach chłonnych jest wskazane wykonanie badania KT miednicy. Badanie obrazowe w celu wykluczenia przerzutów w mózgu wykonuje się w przypadku wystąpienia objawów klinicznych. U chorych z przerzutami czerniaka w węzłach chłonnych lub skórze z nieznanego ogniska pierwotnego jest konieczne staranne poszukiwanie ewentualnej zmiany pierwotnej (zwłaszcza skóra owłosionej głowy, błony śluzowe) oraz zebranie starannego wywiadu (np. w kierunku zmian poddanych elektrokoagulacji). 395

6 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. 396 Ocena patomorfologiczna Biopsja wycinająca zmiany skórnej (mikrostopniowanie I) Biopsja wycinająca zmiany skóry podejrzanej klinicznie o czerniaka jest postępowaniem z wyboru, ponieważ pozwala na potwierdzenie rozpoznania mikroskopowego czerniaka oraz uzyskanie informacji o najważniejszych czynnikach rokowniczych. Nie ma wskazań do profilaktycznego wycięcia znamion, które nie są podejrzane o czerniaka skóry. Badanie materiału uzyskanego na drodze biopsji wycinającej powinno obejmować przynajmniej następujące informacje, które służą planowaniu dalszego postępowania leczniczego (mikrostopniowanie): grubość zmiany w milimetrach (skala wg Breslowa); obecność lub nieobecność owrzodzenia (określanego jako brak naskórka na powierzchni guza pierwotnego), a w przypadku obecności największy wymiar; podtyp histologiczny: czerniak szerzący się powierzchownie (SSM, superficial spreading melanoma), czerniak guzkowy (NM, nodular melanoma), czerniak powstający w plamie soczewicowatej lub plamie starczej Hutchinsona, zwany czerniakiem lentiginalnym (LMM, lentigo maligna melanoma), czerniak odsiebnych części kończyn podpaznokciowy (ALM, acral lentiginous melanoma), inny typ (np. desmoplastyczny); szerokość marginesu wycięcia (na boki i w głąb); obecność znamienia barwnikowego; obecność regresji (melanoza, fibroplazja); liczbę mitoz na 1 mm 2 (w przypadku wzrostu w fazie wertykalnej/pionowej); obecność lub brak satelitozy; obecność komponentu radialnego i wertykalnego; obecność lub brak inwazji naczyń, pni nerwowych; obecność i nasilenie nacieku limfocytarnego; stopień nacieku warstw skóry (skala wg Clarka). Biopsja wycinająca jest stosunkowo prostym zabiegiem chirurgicznym i z reguły można ją wykonać w warunkach ambulatoryjnych. Wycięcie podejrzanej zmiany skórnej wykonuje się w miejscowym znieczuleniu nasiękowym, z marginesem bocznym 1 2 mm niezmienionej chorobowo skóry. Preparat operacyjny oprócz całej grubości skóry zawiera również powierzchowną warstwę tkanki tłuszczowej; nie wycina się powięzi, a ranę zszywa szwem pierwotnym. Cięcie skórne powinno być zgodne z długą osią ciała (ryc. 1); jedynie w obrębie twarzy należy stosować cięcie zgodnie z liniami estetycznymi. Nigdy nie powinno się wykonywać cięć poprzecznych (w lokalizacji kończynowej), które w przypadku reoperacji dają kosmetycznie bardzo zły efekt, a ze względów onkologicznych są błędem. Wyniki aspiracyjnej biopsji cienko- lub gruboigłowej oraz biopsji nacinającej (wycinek) lub ścinającej (shave biopsy) nie dostarczają wiarygodnych informacji o zmianie pierwotnej czerniaka, zgodnie z wymogami systemu Amerykańskiego Towarzystwa do Walki z Rakiem/ /Międzynarodowej Unii ds. Nowotworów (AJCC, American Joint Committee on Cancer/UICC, Union Internationale Contre le Cancer), i nie powinny być stosowane. W przypadku zmian bardzo dużych i owrzodziałych można pobrać materiał do badania cytologicznego metodą imprintu (przyciśnięcie szkiełka podstawowego do powierzchni guza i przesłanie tak pobranego materiału do badania cytologicznego).

7 Czerniaki skóry Rycina 1. Prawidłowy kierunek cięcia przy wykonywaniu biopsji wycinającej. Wrzecionowate wycięcie podejrzanej zmiany barwnikowej jest prowadzone równoległe do przebiegających w pobliżu naczyń chłonnych (w kierunku najbliższego spływu chłonnego) i w większości przypadków pozwala na pierwotne zszycie rany (wg Ruki i wsp.) Biopsja węzłów wartowniczych (mikrostopniowanie II) Koncepcja biopsji węzła chłonnego wartowniczego (sentinel node biopsy) u chorych na czerniaki w praktyce chirurgii onkologicznej spełnia 3 podstawowe założenia, które wcześniej przyjęto teoretycznie: węzeł wartowniczy stanowi pierwsze i najczęstsze umiejscowienie pierwszego przerzutu nowotworu do regionalnego spływu chłonnego; u chorych na czerniaki skóry chłonka z określonego obszaru skóry kieruje się do różnych, ale ściśle określonych węzłów chłonnych w regionalnym spływie; przerzuty w węzłach chłonnych regionalnego spływu poprzedzają rozsiew ogólnoustrojowy u większości (> 70%) chorych na czerniaki skóry. Do biopsji węzła wartowniczego kwalifikują się chorzy: po biopsji wycinającej z rozpoznaniem czerniaka skóry potwierdzonym badaniem histologicznym, ale nie po szerokim wycięciu ogniska pierwotnego; z grubością nacieku Breslowa równym lub większym niż 1,0 mm lub z (mikro-)owrzodzeniem na powierzchni czerniaka, niezależnie od grubości nacieku, bądź indeksem mitotycznym równym lub większym od 1/mm 2 [czerniak, którego ognisko pierwotne sklasyfikowano jako kategoria T1b T4b wg klasyfikacji guz/węzeł/przerzut (TNM, tumor-node-metastasis) UICC/AJCC 2010]; bez klinicznych cech przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i narządach odległych; bez przeciwwskazań do znieczulenia ogólnego. 397

8 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Biopsja węzła wartowniczego jest obecnie niezbędną metodą oceny obecności mikroprzerzutów w węzłach chłonnych. W 1999 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) stwierdziła, że biopsja węzła wartowniczego powinna być standardem postępowania u chorych na czerniaki skóry bez klinicznych cech przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Podczas wykonywania biopsji węzła wartowniczego należy wykorzystywać metodę limfoscyntygrafii przedoperacyjnej oraz śródoperacyjnej limfoscyntygrafii połączonej z wybarwieniem. Biopsję węzłów wartowniczych należy wykonywać po biopsji wycinającej czerniaka, jednoczasowo z radykalnym wycięciem blizny po biopsji wycinającej czerniaka. Dokładność metody zależy od współpracy lekarza medycyny nuklearnej, chirurga oraz patologa. Biopsja węzła wartowniczego jest diagnostyczną metodą minimalnie inwazyjną, ze względu na niewielką częstość wczesnych i późnych powikłań pooperacyjnych. Badaniu patomorfologicznemu należy poddać wszystkie znalezione węzły chłonne. Z węzłów zawierających przerzuty widziane makroskopowo wystarczy pobrać 1 wycinek, podczas gdy w pozostałych przypadkach, jeśli jest to możliwe, należy wykonać seryjne skrawki węzła co 0,5 1 mm. Raport patologiczny opisujący ten materiał powinien zawierać liczbę znalezionych węzłów chłonnych, liczbę węzłów zawierających przerzuty, wielkość i lokalizację największego ogniska przerzutowego, obecność (lub brak) szerzenia się poza torebkę węzła oraz zajęcie naczyń. Badanie immunohistochemiczne, uwidaczniające obecność drobnych skupień komórek nowotworu, wykonuje się opcjonalnie, z wykorzystaniem swoistych markerów (np. HMB45, Melan-A). Wyniki prospektywnego, wieloośrodkowego badania Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1) wskazują, że biopsja węzła wartowniczego u chorych na czerniaki pozwala określić grupy wysokiego ryzyka uogólnienia, pomaga we właściwym określeniu stopnia zaawansowania choroby, zapewnia znakomitą kontrolę regionalną i umożliwia kwalifikację pacjentów do badań klinicznych według jednakowych kryteriów. W badaniu MSLT-1 nie wykazano poprawy czasu przeżycia do nawrotu choroby i przeżycia całkowitego w całej analizowanej grupie chorych poddanych biopsji węzłów wartowniczych, w porównaniu z grupą poddaną obserwacji. Jednak w podgrupie chorych z obecnością przerzutów w węzłach chłonnych przeżycia 5-letnie były znamiennie większe wśród pacjentów, którzy zostali poddani natychmiastowej limfadenektomii w przypadku stwierdzanego przerzutu w węźle wartowniczym, w porównaniu z chorymi poddanymi późniejszemu wycięciu węzłów chłonnych w chwili wykrycia klinicznie jawnych przerzutów (72% v. 52%). W przypadku potwierdzenia obecności przerzutów w węzłach wartowniczych należy wykonać radykalną limfadenektomię, gdyż w pozostałych węzłach chłonnych (węzły chłonne niewartownicze ) przerzuty czerniaka wykrywa się rutynowymi metodami patomorfologicznymi u około 20 30% chorych. Obecnie trwają badania nad możliwością ograniczenia wykonywania uzupełniającej limfadenektomii u części chorych (submikroprzerzuty w węźle wartowniczym o średnicy < 0,1 mm lub w położeniu podtorebkowym o średnicy 0,4 mm), bez jednocześnie negatywnego wpływu na nawroty czerniaka. Ocena zaawansowania i czynniki rokownicze Celem identyfikacji klinicznych i patologicznych cech rokowniczych jest zrozumienie biologii nowotworu oraz ułatwienie zaplanowania indywidualnie właściwego leczenia, z uwzględnieniem ryzyka nawrotu choroby i prawdopodobieństwa przeżycia po terapii. 398

9 Czerniaki skóry Czynniki rokownicze Pierwotne ognisko czerniaka Najważniejszymi czynnikami rokowniczymi u chorych na czerniaki skóry bez przerzutów są grubość (wg Breslowa) i obecność (mikro-)owrzodzenia ogniska pierwotnego. Obecnie stwierdzono również istotne znaczenie rokownicze określenia liczby mitoz w przypadku cienkich czerniaków o grubości do 1 mm (pt1). Czynniki te znalazły zastosowanie w definiowaniu systemu TNM (tab. 3). Przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych (III stopień zaawansowania klinicznego) Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych jest najistotniejszym czynnikiem rokowniczym u chorych na czerniaki skóry. W przypadku występowania przerzutów najważniejszym czynnikiem jest liczba zmienionych przerzutowo regionalnych węzłów chłonnych. Istotnym czynnikiem jest rodzaj przerzutu lepiej rokują chorzy z mikroprzerzutami (ogniska nowotworowe wykryte w trakcie badania mikroskopowego w niepowiększonym i klinicznie niewyczuwalnym węźle chłonnym, pobranym podczas biopsji węzłów wartowniczych) w porównaniu z makroprzerzutami (ogniska nowotworu rozpoznane w badaniu mikroskopowym w powiększonym i wyczuwalnym klinicznie węźle chłonnym). Wyniki badań wskazują, że dodatkowym, istotnym czynnikiem wpływającym negatywnie na rokowanie chorych w grupie z przerzutami do węzłów chłonnych jest naciekanie poza torebkę węzła chłonnego przez komórki czerniaka. Przerzuty w narządach odległych (IV stopień zaawansowania klinicznego) Najważniejszymi czynnikami rokowniczymi u chorych z pozaregionalnymi przerzutami są lokalizacja przerzutów oraz aktywność LDH. Klasyfikacja stopni zaawansowania klinicznego Obecnie obowiązujący system klasyfikacji zaawansowania klinicznego i patologicznego czerniaka skóry według TNM pochodzi z wersji przedstawionej w 2010 roku i został opracowany przez AJCC na podstawie analizy wieloczynnikowej danych ponad chorych (tab. 3). Leczenie Leczenie chirurgiczne jest postępowaniem z wyboru u chorych na czerniaki. Po wykonaniu biopsji wycinającej podejrzanej zmiany barwnikowej i rozpoznaniu czerniaka skóry należy podjąć decyzję o ewentualnym docięciu blizny, z odpowiednimi marginesami, oraz wykonaniu biopsji wartowniczego węzła chłonnego. W przypadku stwierdzenia przerzutu w węźle wartowniczym lub potwierdzenia przerzutu w wyczuwalnych klinicznie regionalnych węzłach chłonnych za pomocą cienkoigłowej biopsji aspiracyjnej należy wykonać limfadenektomię spływu chłonnego. Obecnie terapia uzupełniająca po leczeniu chirurgicznym nie jest zalecana i powinna być stosowana jedynie w ramach badań klinicznych lub indywidualizowana na podstawie czynników predykcyjnych, a u chorych w stadium rozsiewu należy indywidualizować postępowanie. Leczenie chirurgiczne Leczenie ogniska pierwotnego Radykalne leczenie ogniska pierwotnego czerniaka polega na doszczętnym wycięciu blizny po wykonanej biopsji wycinającej zmiany pierwotnej. Na podstawie wyników kilku (6) wie- 399

10 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 3. Klasyfikacja oceny zaawansowania według TNM AJCC/UICC z 2010 roku A. Kategorie systemu TNM Cecha T Grubość nacieku [mm] (Mikro-)owrzodzenie/mitozy ptis (in situ) T1 1,0 a) Bez owrzodzenia + indeks mitotyczny < 1/mm 2 b) Z owrzodzeniem lub indeks mitotyczny 1/mm 2 T2 1,01 2,00 a) Bez owrzodzenia b) Z owrzodzeniem T3 2,01 4,0 a) Bez owrzodzenia b) Z owrzodzeniem T4 > 4,0 a) Bez owrzodzenia b) Z owrzodzeniem Cecha N 0 Liczba węzłów chłonnych z przerzutami Typ przerzutu N1 1 a) Mikroprzerzut* b) Makroprzerzut** N2 2 3 a) Mikroprzerzut* b) Makroprzerzut** c) Przerzuty in-transit/satelitoza bez przerzutów w węzłach chłonnych N3 4 węzłów chłonnych lub pakiet węzłowy lub przerzuty in-transit/ zmiany satelitarne, z jednoczesnymi przerzutami do węzłów chłonnych Cecha M Umiejscowienie przerzutów Aktywność LDH w surowicy M1a Bez przerzutów odległych Skóra, tkanka podskórna lub inne węzły chłonne poza regionalnym spływem Prawidłowa M1b Płuca Prawidłowa M1c Inne niż ww. narządy trzewne Każde umiejscowienie Prawidłowa Podwyższona *Mikroprzerzut w węźle chłonnym stwierdzony w badaniu mikroskopowym węzła chłonnego bezobjawowego (niepowiększonego) klinicznie po wykonanej biopsji węzła wartowniczego; **makroprzerzut w węźle chłonnym potwierdzony w badaniu mikroskopowym węzła chłonnego wyczuwalnego (powiększonego) klinicznie po terapeutycznej limfadenektomii; satelitoza naciek nowotworowy lub guzki (makro- lub mikroskopowo) w odległości do 2 cm od pierwotnego ogniska czerniaka skóry; in-transit przerzuty w skórze lub tkance podskórnej w odległości ponad 2 cm od ogniska pierwotnego czerniaka skóry do poziomu najbliższego regionalnego spływu chłonki; AJCC (American Joint Committee on Cancer) Amerykańskie Towarzystwo do Walki z Rakiem; UICC (Union Internationale Contre le Cancer) Międzynarodowa Unia ds. Nowotworów; TNM (tutmor-node-metastases) klasyfikacja guz/ /węzeł/przerzut; LDH (lactate dehydrogenase) dehydrogenaza mleczanowa 400

11 Czerniaki skóry Tabela 3. (cd.) B. Kategorie stopni zaawansowania Stopnie kliniczne* Stopnie patologiczne** T N M T N M 0 Tis Tis IA T1a T1a IB IIA IIB T1b T2a T2b T3a T3b T4a T1b T2a T2b T3a T3b T4a IIC T4b T4b III Każdy T N1 N2 N3 IIIA IIIB IIIC T1 4a T1 4a T1 4b T1 4b T1 4a T1 4a T1 4a T1 4b T1 4b T1 4b Każdy T N1a N2a N1a N2a N1b N2b N2c N1b N2b N2c N3 IV Każdy T Każdy N Każdy M1 Każdy T Każdy N Każdy M1 *Stopniowanie kliniczne obejmuje mikrostopniowanie ogniska pierwotnego i kliniczną/radiologiczną ocenę obecności przerzutów. Dlatego z zasady może być zastosowane tylko po całkowitym wycięciu ogniska pierwotnego czerniaka skóry (biopsji wycinającej) i ocenie obecności przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych i narządach odległych; **stopniowanie patologiczne zawiera mikrostopniowanie ogniska pierwotnego i ocenę patologiczną węzłów chłonnych regionalnego spływu: po biopsji węzła wartowniczego lub po radykalnej limfadenektomii (z wyjątkiem stopni 0 i IA, w których nie wykonuje się operacji w obrębie węzłów chłonnych regionalnego spływu); w stopniowaniu klinicznym nie ma podgrup w stopniu III loośrodkowych badań z losowym doborem chorych odstąpiono od wykonywania rozległych (tzn. margines 3 cm) wycięć ogniska pierwotnego czerniaka. Marginesy radykalnego leczenia zmiany pierwotnej czerniaka (wycięcie blizny po biopsji wycinającej zmiany pierwotnej) zależą od grubości zmiany (tab. 4). Stosowanie marginesu większego niż 2 cm zmniejsza odsetek wznów miejscowych, ale nie poprawia wskaźników przeżycia. Bliznę po biopsji wycinającej czerniaka o grubości do 2 mm należy usunąć bez powięzi powierzchownej, zaś dla blizn po biopsji czerniaków z grubszym naciekiem dobrym marginesem od dołu jest wycięta powięź. Wymienione zasady nie dotyczą czerniaków skóry twarzy, gdzie brak jest powięzi 401

12 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 4. Podsumowanie zaleceń Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych (NCCN, National Comprehensive Cancer Network) v oraz Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer) dotyczących ostatecznego marginesu radykalnego wycięcia ogniska pierwotnego czerniaka skóry, w zależności od jego grubości według Breslowa Grubość czerniaka (Breslow) In situ Zalecany margines kliniczny 0,5 cm 2,0 mm 1 cm > 2,0 mm 2 cm i marginesy wycięcia mogą być węższe. W przypadku lokalizacji podpaznokciowej czerniaków należy wykonać amputację dalszego paliczka palca. Leczenie regionalnych węzłów chłonnych Chorzy na czerniaki skóry z przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych stanowią zróżnicowaną grupę pod względem rokowania (5-letnie przeżycia 13 69%). W prospektywnych badaniach klinicznych nie potwierdzono korzyści wynikających z wykonania elektywnej limfadenektomii u chorych bez klinicznych cech przerzutów czerniaka w węzłach chłonnych. Obecnie limfadenektomię u chorych na czerniaki skóry wykonuje się wyłącznie w przypadku potwierdzenia obecności przerzutu w wartowniczych węzłach niepodejrzanych klinicznie spływów chłonnych (mikrostopniowane II) lub wobec stwierdzenia przerzutów na podstawie badania materiału pobranego drogą biopsji cienkoigłowej (szczególne przypadki biopsja chirurgiczna) z powiększonych i klinicznie podejrzanych węzłów chłonnych. Kwalifikacja chorych do limfadenektomii powinna uwzględniać wyniki badania klinicznego i badań laboratoryjnych (w tym ocena LDH w surowicy) oraz przynajmniej konwencjonalnego badania RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej. W przypadku podejrzenia przerzutów do narządów odległych należy kwalifikować chorych do badań KT i magnetycznego rezonansu (MR). Zakres terapeutycznej limfadenektomii w czerniakach skóry jest następujący: spływ pachowy usunięcie wszystkich węzłów, zgodnie z definicją anatomiczną (3 grupy węzłów chłonnych wraz z powięziami otaczającymi: piętro dolne węzły przysutkowe i podłopatkowe; piętro środkowe węzły środkowe pachy; piętro górne węzły żyły pachowej i podobojczykowej); spływ pachwinowy usunięcie węzłów okolicy pachwinowo-udowej leżących poniżej więzadła pachwinowego w trójkącie udowym wraz z powięziami mięśni uda, biodrowych leżących wzdłuż naczyń biodrowych oraz dołu zasłonowego; spływ szyjny operacje zmodyfikowane, spełniające postulat maksymalnej doszczętności zabiegu, przy czym z reguły usunięcie struktur szyi zawierających węzły powierzchowne (przednie i tylne) oraz głębokie w jednym bloku ograniczonym od tyłu powięzią głęboką szyi, od przodu mięśniem szerokim szyi. Niekiedy istnieje konieczność wykonania limfadenektomii w obrębie dołu podkolanowego lub łokciowego. 402

13 Czerniaki skóry Leczenie wznowy (miejscowy nawrót) i przerzutów in-transit Terminy satelitoza (mikro- i makroskopowa), wznowa (miejscowy nawrót) oraz przerzuty in-transit stanowią pewną ciągłość i przedstawiają różne obrazy tego samego zjawiska patologicznego. Z reguły stan określany mianem wznowy (często nawet po bardzo szerokim wycięciu ogniska pierwotnego) reprezentuje rozprzestrzenianie się czerniaków drogą otaczających naczyń chłonnych mikrosatelity stają się makrosatelitami, a następnie mogą przechodzić w przerzuty in-transit. Z tego względu w większości opracowań wymienione formy nawrotu czerniaka skóry są analizowane łącznie i wykazują podobne rokowanie (10-letnie przeżycie 20 30%). Podstawową metodą leczenia miejscowego wznowy i przerzutów in- -transit jest leczenie chirurgiczne. Radykalne wycięcie oznacza usunięcie guza z marginesem 1 2 cm (na boki) niezmienionej nowotworowo skóry wraz z powięzią i z ewentualnym pokryciem wolnym przeszczepem skórno-naskórkowym. W przypadku przerzutów in-transit postępowanie chirurgiczne obejmuje wycięcie policzalnych zmian (liczba do 10) z marginesem mikroskopowym wolnym od nacieku czerniaka (makroskopowo może być wąski). Należy rozważyć zasadność wykonania kolejnego wycięcia miejscowego w przypadku pojawienia się następnej kaskady wysiewu in-transit po wcześniejszym i niedawnym (tzn. przed miesiącem) wycięciu zmian. Nie należy wykonywać amputacji w przypadku rozsiewu in-transit czerniaków skóry. Do rozważenia pozostaje wówczas zastosowanie lokoregionalnej CTH. Leczenie takie obejmuje procedury chirurgiczne polegające na dostarczeniu leków cytotoksycznych lub biologicznie czynnych w wysokich dawkach do obszaru objętego zmianami patologicznymi (najczęściej przerzuty in-transit w obrębie kończyny). W ramach leczenia lokoregionalnego mogą być stosowane izolowane perfuzje pozaustrojowe, izolowane infuzje dotętnicze lub powtarzane kończynowe infuzje dotętnicze. Uzupełniające leczenie pooperacyjne Obecnie nie ma naukowych dowodów, które uzasadniają rutynowe stosowanie leczenia uzupełniającego (RTH, CTH lub immunoterapia) w klinicznej praktyce u chorych po radykalnej operacji zmiany pierwotnej i limfadenektomii. Uzupełniające leczenie powinno być przedmiotem prospektywnych badań klinicznych. Jedynym lekiem zarejestrowanym (Stany Zjednoczone i Unia Europejska) w uzupełniającym postępowaniu, w stopniu zaawansowania IIB III czerniaka jest interferon a-2b w wysokich dawkach (pozytywny wynik 1 spośród 3 badań Eastern Cooperative Oncology Group ECOG 1684), a interferon a-2b w niskich dawkach zarejestrowano dla chorych w II stopniu w Europie (dawkowanie niezarejestrowane w Stanach Zjednoczonych). Podstawą rejestracji było znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego w okresie około 7-letniej obserwacji, którego nie potwierdzono po dłuższym czasie (12 lat). Wyniki badań wskazują w sposób powtarzalny (10 spośród 17 ocenionych badań) na poprawę czasu przeżycia wolnego od nawrotu choroby, przy czym w ostatnich metaanalizach wykazano znamienne zmniejszenie względnego ryzyka nawrotu choroby o 17 18% (iloraz ryzyka: 0,82 0,83) przy zastosowaniu uzupełniającego leczenia interferonem; dowody dotyczące poprawy czasu przeżycia całkowitego są znacznie słabsze (różnica około 3% w ciągu 5 lat) i pochodzą głównie z metaanaliz. Ze względu na kontrowersyjne znaczenie uzupełniającego leczenia interferonem a-2b chorych na czerniaki z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka nawrotu oraz uwzględniając jego toksyczność, zastosowanie metody powinno być indywidualizowane. Wyniki metaanaliz wskazują, że podstawową grupą chorych odnoszącą korzyść z leczenia uzupełniającego 403

14 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. interferonem a-2b są pacjenci z owrzodziałym ogniskiem pierwotnym czerniaka, zwłaszcza w podgrupie osób z mikroprzerzutami (po dodatniej biopsji węzła wartowniczego, a nie z makroprzerzutami stwierdzanymi w klinicznie powiększonych węzłach chłonnych). Najbardziej właściwym podejściem wydaje się stosowanie interferonu a-2b (samodzielnie lub łącznie z innymi metodami) w ramach badań klinicznych, które mają ustalić optymalne wskazania i rodzaj uzupełniającego leczenia pooperacyjnego. W indywidualnych przypadkach po leczeniu chirurgicznym czerniaków o dużym ryzyku jest możliwe zastosowanie uzupełniającej RTH schemat dawkowania obejmuje hipofrakcjonowanie po 3 8 Gy/frakcję, w zależności od lokalizacji. Wskazaniem do uzupełniającej RTH może być: po wycięciu pierwotnego ogniska stwierdzenie: czerniaka desmoplastycznego, dodatnich marginesów chirurgicznych (zwłaszcza po wycięciu wznowy), obecności ognisk satelitarnych, lokalizacji w regionie głowy i szyi (RTH jako samodzielna metoda może być zastosowana w przypadku rozległej zmiany typu LMM); po limfadenektomii z powodu przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych stwierdzenie: naciekania pozatorebkowego węzła, zajęcia 4 lub większej liczby węzłów chłonnych, średnicy przerzutu powyżej 3 cm, przerzutów w węzłach chłonnych szyi, nawrotu po resekcji. Leczenie w stadium uogólnienia Wyniki leczenia chorych na czerniaki skóry w IV stopniu zaawansowania są niezadowalające mediana przeżycia wynosi 6 10 miesięcy, a 5-letnie przeżycia dotyczą mniej niż 10% pacjentów. Czynnikami o znamiennym znaczeniu rokowniczym u chorych na czerniaka w IV stopniu są stan sprawności oraz lokalizacja ognisk przerzutowych. W przypadku zmian wtórnych w skórze, tkankach miękkich, węzłach chłonnych (lepsze rokowanie) należy zawsze rozważać możliwość wycięcia. W przypadku braku możliwości wycięcia wybór postępowania zależy od obecności przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym, których stwierdzenie nakazuje w pierwszej kolejności rozważyć (decyzja zależna od umiejscowienia i liczby zmian) zastosowanie napromieniania ośrodkowego układu nerwowego w celu opóźnienia wystąpienia krwawienia lub zaburzeń neurologicznych. U chorych na uogólnionego czerniaka bez klinicznych objawów, którzy nie kwalifikują się do udziału w badaniach klinicznych, można rozważyć odroczenie CTH paliatywnej. Zastosowanie CTH może być we wspomnianej sytuacji uzasadnione wystąpieniem dolegliwości lub/i objawów (w tym pogorszenie wyników biochemicznych badań czynnościowych). Ze względu na nieudowodniony wpływ standardowej CTH na wydłużenie przeżycia chorych, wspomniane postępowanie wyczekujące umożliwia wybranie optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia. Dakarbazyna jest jedynym lekiem zarejestrowanym do leczenia uogólnionego czerniaka, ale skuteczność jest ograniczona (obiektywna odpowiedź: 15% chorych; mediana czasu trwania odpowiedzi: 4 miesiące). Jedynym schematem dakarbazyny według rejestracyj- 404

15 Czerniaki skóry nych wskazań jest stosowanie leku przez 5 kolejnych dni w dobowej dawce 200 mg/m 2 (możliwość jednodniowego stosowania leku co 3 tygodnie w wyższej dawce mg/m 2 nie została formalnie zatwierdzona, choć jest postępowaniem bardziej użytecznym w praktyce). W badaniu III fazy, w porównaniu z dakarbazyną, podobne wyniki uzyskano po zastosowaniu temozolomidu. Paklitaksel w monoterapii lub stosowany łącznie z karboplatyną nie przedłuża zasadniczo czasu trwania odpowiedzi w ramach II linii leczenia i nie jest dotychczas zarejestrowany w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Większa skuteczność wielolekowych schematów z udziałem dakarbazyny w skojarzeniu z cisplatyną, alkaloidami barwinka (np. winblastyna) i pochodnymi nitrozomocznika (np. karmustyna) oraz tamoksyfenem nie została potwierdzona w badaniach z losowym doborem chorych. Wyniki nielicznych badań klinicznych wskazują, że interleukina-2 w monoterapii lub stosowana łącznie z interferonem a-2b nieznacznie zwiększa wskaźnik odpowiedzi, bez wpływu na czas przeżycia całkowitego, przy czym działania niepożądane leczenia są wyraźnie bardziej nasilone. Próby stosowania biochemioterapii (CTH łącznie z interleukiną-2 i interferonem a-2b) przyniosły sprzeczne wyniki. W największym badaniu (ECOG 3695) wykazano wyższe odsetki odpowiedzi, w porównaniu z CTH, ale czas całkowitego przeżycia i wskaźniki jakości życia nie uległy poprawie. Brak korzyści w następstwie stosowania biochemioterapii, w porównaniu z CTH, potwierdziła metaanaliza 18 badań z losowym doborem chorych. Żadna spośród dotychczas badanych swoistych, aktywnych immunoterapii z zastosowaniem przeciwnowotworowych szczepionek nie okazała się skuteczna zarówno w leczeniu paliatywnym, jak i uzupełniającym. Analogiczne strategie terapeutyczne mogą być stosowane wyłącznie w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Obiecujące są wyniki badań z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych anty-ctla4, które hamują ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej. Opublikowane w 2010 roku badanie III fazy wskazuje, że ipilimumab w monoterapii, stosowany w II linii leczenia, pozwala na uzyskanie mediany przeżycia całkowitego wynoszącej około 10 miesięcy, przy czym u około 25% chorych obserwuje się długoletnie przeżycia przekraczające 2 3 lata. Ipilimumab jest zarejestrowany od lipca 2011 roku w Europie do leczenia przerzutowych lub nieresekcyjnych czerniaków po niepowodzeniu wcześniejszej terapii systemowej. Problem stanowi znaczna toksyczność terapii ipilimumabem w związku z reakcją autoimmunologiczną oraz długi czas niezbędny do uzyskania korzyści klinicznych przez chorych. Wydłużenie przeżyć obserwowane przy zastosowaniu ipilimumabu w II linii leczenia potwierdzono w 2011 roku w terapii pierwszej linii, wykazując ponownie długotrwałe odpowiedzi u części chorych i poprawę przeżyć całkowitych (odsetek 2-letnich przeżyć całkowitych wyniósł 28,5%). Badania nad molekularnym podłożem czerniaka pozwoliły na zidentyfikowanie krytycznej roli mutacji onkogenu BRAF. Ostatnio przedstawiono wyniki badania III fazy potwierdzające aktywność kliniczną drobnocząsteczkowych inhibitorów BRAF w czerniakach z mutacją BRAF. Uwzględniając obecny stan wiedzy (ograniczona wartość CTH lub biochemioterapii I linii oraz nieskuteczność leczenia II linii), właściwe jest stosowanie paliatywnego leczenia chorych na uogólnionego czerniaka w ramach klinicznych badań. W postępowaniu paliatywnym wskazana jest również RTH u chorych z przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym oraz tkankach miękkich (owrzodzenia i ból) i kościach (ból). 405

16 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Obserwacja po leczeniu Nie ma opracowanych standardowych zaleceń prowadzenia obserwacji po leczeniu czerniaka skóry częstość i rodzaj badań oraz długość obserwacji należy uzależnić od indywidualnego ryzyka nawrotu choroby (zależnie od wyjściowego stopnia jej zaawansowania), przy czym należy pamiętać o możliwości wystąpienia nawrotu po okresie ponad 10 lat od pierwotnego leczenia. Rutynowo w ośrodkach onkologicznych stosuje się badania kontrolne co 3 4 miesiące w ciągu pierwszych 2 lat po leczeniu, co 6 miesięcy przez następne 3 lata i później raz w roku. Ryzyko nawrotu jest największe w ciągu pierwszych lat po leczeniu i dlatego w rekomendowanych schematach badań kontrolnych zaleca się intensyfikację kontroli w tym okresie, głównie w celu wykrycia ewentualnego nawrotu lokoregionalnego, który wiąże się z możliwością wyleczenia metodami chirurgicznymi. Podstawą obserwacji po leczeniu jest ocena blizn po wycięciu ogniska pierwotnego i limfadenektomii. Szczególnej staranności wymaga ocena regionalnego spływu chłonnego (ewentualny rozsiew in-transit). W ocenie regionalnych węzłów chłonnych oprócz palpacji można stosować badanie USG. Badanie kliniczne można uzupełnić wykonaniem konwencjonalnej RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej. Badania krwi, z wyjątkiem oznaczenia aktywności LDH, nie są zalecane. Badania obrazowe (np. KT lub MR) wykonuje się jedynie w przypadku stwierdzanych podejrzanych objawów. Podczas badań kontrolnych obowiązuje badanie całej skóry chorego (w związku ze statystycznie większą szansą rozwoju drugiego niezależnego ogniska czerniaka). Podsumowanie Biopsja wycinająca znamion atypowych i podejrzanych zmian barwnikowych, które mogą być wczesnymi czerniakami, ma podstawowe znaczenie w postawieniu rozpoznania i ustaleniu najważniejszych czynników rokowniczych (mikrostopniowanie I). Istnieje powszechne przekonanie, że wcześniejsze rozpoznanie i usunięcie czerniaka nie tylko poprawia rokowanie, ale daje szanse wyleczenia u niemal 90% chorych. Zwykle zmiany barwnikowe o wymiarach do 2 cm w poprzecznej osi mogą być usunięte ambulatoryjnie w ramach wycięcia mieszczącego się w definicji biopsji wycinającej. Kolejne etapy postępowania obejmują kwalifikację chorych do radykalnego wycięcia blizny po biopsji wycinającej, z właściwymi marginesami, oraz wykonania biopsji węzła wartowniczego. W przypadku przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych postępowaniem z wyboru jest wykonanie radykalnej limfadenektomii. Zaleca się włączanie chorych na czerniaki skóry o wysokim ryzyku nawrotu do prospektywnych badań klinicznych nad leczeniem uzupełniającym. Schemat postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na czerniaki przedstawiono na rycinie 2. Leczenie chorych z przerzutami obecnie ma bardzo ograniczoną wartość. Długoletnie przeżycia dotyczą nielicznej grupy chorych (przerzuty w pozaregionalnych węzłach chłonnych, tkance podskórnej lub płucach). Nie udowodniono przewagi immunoterapii lub immunochemioterapii nad monoterapią dakarbazyną. U chorych w stadium uogólnienia najbardziej właściwe jest stosowanie leczenia w ramach klinicznych badań. Dostępne dane wskazują, że terapia zaawansowanego czerniaka ulegnie istotnej zmianie w ciągu najbliższych miesięcy (nieswoista immunoterapia anty-ctla4 ipilimumab i leczenie ukierunkowane molekularnie u chorych na czerniaki z mutacjami BRAF lub KIT). 406

17 Czerniaki skóry Rycina 2. Schemat postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na czerniaki skóry; BAC biopsja aspiracyjna cienkoigłowa; TNM (tumor-node-metastasis) klasyfikacja guz/węzeł/przerzut 407

18 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Zalecane piśmiennictwo Balch C.M., Gershenwald J.E., Soong S.J. i wsp. Final version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification. J. Clin. Oncol. 2009; 27: Chapman P., Hauschild A., Robert C. i wsp. Improved survival with Vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N. Engl. J. Med. 2011; 364: Dummer R., Hauschild A., Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2008; 19: Eggermont A.M.M., Gore M. Randomized adjuvant therapy trials in melanoma: surgical and systemic. Sem. Oncol. 2007; 34: Hamm C., Verma S., Petrella T. i wsp. Biochemotherapy for the treatment of metastatic malignant melanoma: a systematic review. Cancer Treat. Rev. 2008; 34: Hodi F.S., O Day S.J., McDermott D.F. i wsp. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic, elanoma. N. Engl. J. Med. 2010; 19: Morton D.L., Thompson J.F., Ochran A.J. i wsp. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N. Engl. J. Med. 2006; 355: Nowecki Z.I., Rutkowski P., Michej W. The survival benefit to patients with positive sentinel node melanoma after completion lymph node dissection may be limited to the subgroup with a primary lesion Breslow thickness greater than 1.0 and less than or equal to 4 mm (pt2 pt3). Ann. Surg. Oncol. 2008; 15: Ruka W., Krzakowski M., Placek W. i wsp. Czerniaki skóry zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Onkol. Prakt. Klin. 2009; 5: Ruka W., Nowecki Z., Rutkowski P. (red.). Czerniaki skóry u dorosłych. Medipage, Warszawa Sondak V.K., Gonzalez R.J., Kudchadkar R. Adjuvant therapy for melanoma: a surgical perspective. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2011; 20: van Akkooi A.C.J., Nowecki Z.I., Voit C. i wsp. Sentinel node tumor burden according to the Rotterdam Criteria is the most important prognostic factor for survival in melanoma patients: a multicenter study in 388 patients with positive sentinel nodes. Ann. Surg. 2008; 248: Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2008 roku. Centrum Onkologii Instytut, Warszawa