PRACE ORYGINALNE. Dzieci z idiopatycznym zespo³em

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Julita WOJNAR Maria ROSZKOWSKA-BLAIM Ma³gorzata PAÑCZYK-TOMASZEWSKA Ocena dynamiki zmian wybranych parametrów metabolizmu kostnego w czasie stosowania kortykosteroidów i metabolitów witaminy D 3 u dzieci z zespo³em nerczycowym Dynamics of bone biochemical markers in nephrotic children treated with prednisone and metabolites of vitamin D Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Maria Roszkowska-Blaim Dodatkowe s³owa kluczowe: zespó³ nerczycowy dzieci biochemiczne markery obrotu kostnego witamina D alfakalcidol Additional key words: nephrotic syndrome children bone biochemical markers vitamin D alphacalcidol Adres do korespondencji: Dr Julita Wojnar Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie Warszawa, ul. Marsza³kowska 24 Tel/fax: nefrologia@litewska.edu.pl Dzieci z idiopatycznym zespo³em nerczycowym (ZN) wymagaj¹ce d³ugotrwa³ego stosowania kortykosteroidów (KS) s¹ zagro one wyst¹pieniem zaburzeñ metabolizmu kostnego. Rola suplementacji metabolitów witaminy D w prewencji tych zaburzeñ nie jest jasna. Celem pracy by³a ocena dynamiki zmian wybranych parametrów metabolizmu kostnego w czasie stosowania zmiennych dawek KS i metabolitów witaminy D u dzieci z ZN. Metody: 40 pacjentów z ZN w œrednim wieku 9,2 ± 3,6 lat, leczonych prednizonem (PR) podzielono na 3 grupy w zale noœci od suplementacji metabolitami witaminy D: grupa I -18 dzieci leczonych doustnie alfakalcidolem w dawkach podzielonych ³¹cznie 0,05µg/kg/tydzieñ; grupa II - 10 dzieci leczonych witamin¹ D 800j/dobê; grupa kontrolna 12 dzieci nie leczonych witamin¹ D ani jej aktywnymi metabolitami. U wszystkich pacjentów trzykrotnie: przed rozpoczêciem leczenia PR (T0), po 2 tygodniach stosowania PR 2 mg/kg/24h (T1), po 2 tygodniach stosowania PR 2mg/kg/ 48h (T2), oznaczano kalciuriê (Cau) i fosforanuriê (Pu), a w surowicy stê enie: wapnia ca³kowitego (Cas), fosforu nieorganicznego (Ps), ca³ej cz¹steczki parathormonu (PTH), aktywnoœæ fosfatazy zasadowej (FZ), C-koñcowego propeptydu prokolagenu typu I (PICP) i C-koñcowego telopeptydu kolagenu typu I (ICTP) oraz wyliczano wskaÿnik PICP/ICTP. Wyniki: W okresie T1 stwierdzono we wszystkich badanych grupach dzieci zwiêkszenie kalciurii i fosforanurii oraz obni enie aktywnoœci FZ, stê enia Ps, PICP, ICTP w surowicy i wskaÿnika PICP/ICTP, w porównaniu do wartoœci stwierdzanych przed leczeniem. Wzrost stê enia Cas stwierdzono w grupie I i kontrolnej, ale œrednie wartoœci Cas nie ró ni³y siê miêdzy 3 grupami. W okresie T2 w 3 grupach pacjentów stwierdzono wzrost stê enia PICP i wskaÿnika PICP/ICTP w stosunku do warto- Children with idiopathic nephrotic syndrome () are at risk for a disorder of bone metabolism. The role of metabolites of vitamin D supplements in prevention of this disorder has not been yet clarified. The aim of the study was to evaluate changes in selected bone biochemical markers in children with treated with different doses of prednisone and metabolites of vitamin D. Methods: 40 patients with (mean age 9.2 ± 3.6 years) treated with prednisone were evaluated in three groups depending on supplementation with metabolites of vitamin D: I 18 patients with alphacalcidol (0.05 mg/kg/week); II 10 patients with vitamin D (800 IU/ day); III 12 patients without metabolites of vitamin D. In all patients, calciuria (Cau), phosphaturia (Pu), serum calcium (Cas), phosphate (Ps), parathyroid hormone (PTH), alkaline phosphatase (AP), carboxyterminal propeptide of type I procollagen (PICP), carboxyteminal pyridinoline cross-linked telopeptide of type I collagen (ICTP) and PICP/ICTP ratio were checked three times: T0 before prednisone treatment; T1 after 2 weeks of therapy with prednisone 2mg/kg/ 24h; T2 after 2 weeks of treatment with prednisone 2mg/kg/48h. Results: Mean Cau and Pu values found at T1 were significantly higher and mean values of Ps, AP, PICP, ICTP concentration and PICP/ICTP ratio were significantly lower in 3 groups of pts in comparison to T0. A significant increase of Cas concentration was found in group I and control group, but there were no significant differences among values of Cas in 3 groups. In T2 period PICP and PICP/ICTP ratio increased (T2 vs T1) in all groups, however mean values of AP did not change significantly. Moreover, there was an increase of Cas and decrease of PTH in group I. In group I and II, levels of phosphaturia showed a significant decrease (T2 vs T1), but there was no 552 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 9 J. Wojnar i wsp.

2 œci w okresie T1, natomiast œrednia wartoœæ FZ nie zmieni- ³a siê istotnie. Ponadto w grupie I stwierdzono wzrost stê- enia Cas i obni enie PTH. W grupie I i II stwierdzono obni- enie wartoœci Pu w porównaniu do okresu T1, ale œrednie wartoœci Pu nie ró ni³y siê miêdzy grupami. Wnioski: 1. Sposób leczenia kortykosteroidami dzieci z zespo³em nerczycowym ma wp³yw na dynamikê zmian badanych parametrów metabolizmu kostnego: krótkotrwa³e stosowanie codziennych du ych dawek prowadzi do wzrostu kalciurii i fosforanurii, zmniejszenia aktywnoœci fosfatazy zasadowej oraz supresji markerów przemiany kolagenu typu I (PICP, ICTP i wskaÿnika PICP/ICTP). Obni enie dawki kortykosteroidów powoduje wzrost œrednich wartoœci stê eñ tych markerów. 2. Obni enie wartoœci wskaÿnika PICP/ICTP podczas stosowania codziennych dawek kortykosteroidów mo e wskazywaæ na wiêksze hamowanie koœciotworzenia ni resorpcji koœci. 3. Dynamiczne zmiany badanych biochemicznych markerów obrotu kostnego u dzieci z zespo- ³em nerczycowym leczonych kortykosteroidami, nie zale- ¹ od suplementacji witaminy D lub alfakalcidolu. difference among 3 studied groups. Conclusions: 1.The method of corticosteroid administration influences dynamics of selected bone biochemical markers in nephrotic children: short - term treatment with high daily doses is associated with increased calciuria and phosphaturia, decreased activity of alkaline phosphatase and suppression of serum markers of type I collagen's turnover (PICP, ICTP, PICP/ICTP ratio); decrease of corticosteroid dose leads to increase of these markers. 2. Decreased PICP/ICTP ratio during daily corticosteroid treatment may indicate stronger inhibition of bone formation than bone resorption. 3. Dynamic changes in studied bone biochemical markers in nephrotic children treated with prednisone do not depend on supplementation with vitamin D or alphacalcidol. Wstêp Dzieci z nawrotami zespo³u nerczycowego (ZN), wymagaj¹ce d³ugotrwa³ego stosowania kortykosteroidów (KS) s¹ zagro one wyst¹pieniem zaburzeñ metabolizmu kostnego [4,5,9,13,16,17]. Nie ma jednoznacznych opinii co do podawania witaminy D lub jej aktywnych metabolitów w trakcie kortykosteroidoterapii [ ,32]. Brak jest równie standardów biochemicznych pozwalaj¹cych na wczesn¹ ocenê ryzyka zaburzeñ mineralizacji podczas kortykosteroidoterapii u dzieci z ZN. Z drugiej strony poszukuje siê optymalnej dawki oraz sposobu podawania KS, które zapewniaj¹c efekt terapeutyczny ogranicza³yby liczne dzia³ania niepo ¹dane, w tym szkodliwy wp³yw na metabolizm kostny. Wydaje siê, e pomocne do oceny metabolizmu kostnego mog¹ byæ nowoczesne markery koœciotworzenia, np. C-koñcowy propeptyd prokolagenu typu I (PICP) oraz resorpcji kostnej, np. C-koñcowy telopeptyd kolagenu typu I (ICTP) [1]. Celem pracy by³a ocena dynamiki zmian wybranych parametrów metabolizmu kostnego w czasie stosowania zmiennych dawek KS i metabolitów witaminy D 3 u dzieci z ZN. Pacjenci i metody Badaniami objêto 40 dzieci z ZN w wieku od 3 do 15 lat, œrednio 9,2 ± 3,6 leczonych w Katedrze i Klinice Pediatrii i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie. Rozpoznanie ZN postawiono na podstawie wystêpowania u pacjentów obrzêków obwodowych, przesiêków do jam cia³a z towarzysz¹cym bia³komoczem powy ej 50 mg/kg m.c./dobê, hipoalbuminemi¹ poni ej 2,5 g%, oraz hiperlipidemi¹ - hipercholesterolemi¹ i/lub hipertriglicerydemi¹. W trakcie prowadzonych badañ wszystkie dzieci w rzucie ZN leczone by³y KS. Prednizon (PR; Enkorton firmy Polfa ) stosowano w dawce 2 mg/kg m.c./dobê (nie przekraczaj¹c 60 mg/24 h) do czasu ust¹pienia bia³komoczu i kontynuowano jeszcze przez 14 dni, nastêpnie dawkê PR zmniejszano do 2mg/kg m.c./48 godz. Pacjentów podzielono na trzy grupy: grupê I 18 dzieci leczonych doustnie alfakalcidolem (Alphacalcidolum-Polfa) w dawkach podzielonych, ³¹cznie 0,05 mg/ kg/tydzieñ; grupê II 10 dzieci leczonych witamin¹ D 3 (Polfa), 800 j/dobê. Grupê kontroln¹ stanowi³o 12 dzieci, nie leczonych witamin¹ D 3 ani jej aktywnymi metabolitami. Badania przeprowadzono w trzech okresach: przed rozpoczêciem leczenia PR (T0), po 2 tygodniach stosowania PR 2 mg/kg m.c./24 h (T1; co najmniej po 3 dniach od ust¹pienia bia³komoczu), po 2 tygodniach stosowania PR 2 mg/kg m.c./48 h (T2). U wszystkich dzieci w czasie T0, T1 i T2 oznaczano w surowicy stê enie: bia³ka ca³kowitego, albumin, wapnia ca³kowitego (Cas), fosforu nieorganicznego (Ps), ca³ej cz¹steczki parathormonu (PTH), C-koñcowego propeptydu prokolagenu typu I (PICP)] i C-koñcowego telopeptydu kolagenu typu I (ICTP), wyliczano wskaÿnik PICP/ICTP oraz oznaczano aktywnoœæ fosfatazy zasadowej (FZ). W dobowej zbiórce moczu u ka dego dziecka oznaczano stê- enie bia³ka, wapnia (Cau), i fosforu (Pu). Krew do badañ pobierano rano, na czczo. Surowica do oznaczania PICP i ICTP by³a zamra ana w temperaturze -20 C. Stê enie bia³ka ca³kowitego oznaczano metod¹ biuretow¹, albumin metod¹ elektroforezy na octanie celulozy, Cas (norma: 4,1-5,2 meq/l) i Ps (norma u dzieci 3-15 lat: 2,3-4,1 meq/l) w surowicy metod¹ kolorymetryczn¹, ca³¹ cz¹steczkê PTH metod¹ immunoradiometryczn¹ (IRMA; zestawem firmy CIS-Francja, norma: 10-55pg/ ml), aktywnoœæ FZ metod¹ kinetyczn¹ (norma u dzieci 3-15 lat: U/l), PICP (normy wiekowe wg Trivedi i wsp.[47]: 410 ± 130 µg/l miêdzy 3 i 4 r..; 330 ± 130µg/ l miêdzy 4 i 16 r..) i ICTP (wartoœci prawid³owe dla p³ci i wieku wg [31]) metod¹ radioimmunologiczn¹ (RIA; zestawem firmy ORION Diagnostica). Stê enie bia³ka w moczu oznaczano metod¹ turbidymetryczn¹, stê enie wapnia i fosforu nieorganicznego w moczu metod¹ kolorymetryczn¹ i przeliczano na kg masy cia³a pacjenta. Uzyskane wyniki przedstawiono jako wartoœci œrednie i odchylenie standardowe (±SD). Do obliczenia istotnoœci ró nic dla parametrów o rozk³adach normalnych Tabela I Dane kliniczne dzieci z zespo³em nerczycowym. Clinical characteristics of studied subjects with nephrotic syndrome. n=18 u yto testu t-studenta oraz jednoczynnikowej analizy wariancji ANOVA; dla parametrów nie maj¹cych rozk³adu normalnego testu Mann'a-Whitney'a dla grup niezale nych i testu Wilcoxona dla grup zale nych. We wszystkich testach przyjêto poziom istotnoœci p < 0,05. Obliczenia statystyczne zosta³y wykonane w programie STATGRAPHICS 6 Plus. Wyniki Badane grupy dzieci nie ró ni³y siê istotnie pod wzglêdem p³ci, wieku, liczby rzutów ZN, czasu trwania choroby, czasu od zakoñczenia leczenia KS, œrednich wartoœci bia³komoczu dobowego przed rozpoczêciem leczenia oraz czasu ust¹pienia bia³komoczu (tabela I). Œrednie wartoœci badanych parametrów metabolizmu kostnego u dzieci w trzech grupach i 3 okresach badawczych T0, T1 i T2 przedstawiono w tabeli II i III. Nie stwierdzono istotnych zale noœci miêdzy wielkoœci¹ bia³komoczu, czasem jego ust¹pienia i stê- eniem albumin w surowicy a poszczególnymi parametrami metabolizmu kostnego. Wydalanie wapnia w moczu (Cau) W rzucie ZN jak i w czasie stosowania KS œrednie wartoœci Cau nie ró ni³y siê znamiennie miêdzy trzema grupami. W ka dej grupie stwierdzono istotne statystycznie I n=10 kontrolna n=12 Analiza statystyczna Wiek (lata) 10,44 ± 3,52 7,95 ± 3,38 8,33 ±3,72 P³eæ Kobiety/Mê czyÿni 9/ 9 5/ 5 8/ 4 Liczba rzutów z.n. 8,61 ± 3,70 7,10 ± 3,38 6,08 ± 4,80 Czas trwania choroby (mies.) 90,66 ± 45,84 68,20 ± 33,81 57,75 ± 51,81 Czas od zakoñczenia (mies.) leczenia KS 8,44 ±9,93 11,11 ± 9, 0 16,55 ± 15,12 Bia³komocz (mg/kg/d) 151,0±163, 2 185,8±132, 9 208,3±198, 5 Czas ust¹pienia bia³komoczu (dni) 7,72 ± 2,82 7,80 ± 2,72 8,75 ± 3,13 Albuminy w surowicy (g/dl) 2,86 ± 0,71 2,54 ± 0,68 2,11 ± 0,69 Kreatynina w surowicy (mg/dl) 0,47±0,12 0,43±0,12 0,42±0,12 gr.i vs gr. kontrol.; p<0,01 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 9 553

3 Tabela II Œrednie wartoœci parametrów gospodarki wapniowo-fosforowej u dzieci z zespo³em nerczycowym w trzech grupach w poszczególnych okresach badawczych. Mean values of calcium-phosphate metabolism parameters in 3 groups of nephrotic children in 3 study check points. Ca u (mg/kg/24h) P u (mg/kg/24h) Ca s (meq/l) P s (meq/l) PTH (pg/ml) I n=18 II n=10 kontrolna n=12 T 0 T 2 T 0 T 2 T 0 T 2 1,05 ± 1,20 3,68 ± 2,08 13,55 ± 3,44 25,81 ± 20,39 4,11 ± 0,17 4,43 ± 0,27 2,98 ± 1,67 16,78 ± 2* Parametry gospodarki wapniowo-fosforowej 9,03 4,63 ± 0,28 ; 2,66 ± 0,41 2,41 ± 0,40 2,22 ± 0,42 36,08 ± 26,33 33,75 ± 25,92 0,71 ± 0,70 4,43 ± 1,83 12,88 ± 6,52 36,75 ± 23,09 4,26 ± 0,22 3,06 ± 2,04 15,51 ± 0,69 ± 0,40 3,34 ± 1,51 2,70 ± 1,37 T 0 - przed rozpoczêciem leczenia kortykosteroidami; - po 2 tygodniach prednizonu - 2mg/kg/24h; T 2 - po 2 tygodniach prednizonu 2mg/kg/48h. W tabeli umieszczono wartoœci œrednie ± SD. Istotne statystycznie ró nice wartoœci miêdzy œrednimi w kolejnych okresach badania w poszczególnych grupach oznaczono: 1 - vs. T 0; 2 - T 2 vs. ; 3 - T 2 vs. T 0; * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 4,26 ± 0,15 2,93 ± 0,27 2,45 ± 0,23 6,14 13,37 ± 4,56 19,66 ± 6,21 4,45 ± 0,31 3,81 ± 0,38 4,30 ± 0,25 2,51 ± 0,40 2,98 ± 0,30 2,49 ± 0,41 16,73 ± 6,82 4,30 ± 0,14 2,60 ± 0,30 23,47 ± 16,51 21,02 ± 11,76 30,12 ± 12,43 24,69 ± 14,39 21,95 ± 6,84 30,32 ± 18,57 25,85 ± 8,57 2*; Tabela III Œrednie wartoœci parametrów metabolizmu kostnego u dzieci z zespo³em nerczycowym w trzech grupach w poszczególnych okresach badawczych. Mean values of bone metabolism parameters in 3 groups of nephrotic children in 3 study check points. FZ (U/l) PICP (mg/l) ICTP (mg/l) PICP/ICTP I n=18 II n=10 kontrolna n=12 T 0 T 2 T 0 T 2 T 0 T 2 221,8 ± 60,44 158,6± 45,19 283,9± 153,0 83,92 ± 37,90 15,78 ± 6,60 10,24 ± 4,79 17,65 ± 5,54 9,88 ± 7,81 140,4 ± 38,65 275,8± 159,6 * 11,70 ± 3* 4,34 24,09 ± 11,61 ; 3* Markery koœciotworzenia 225,7 ± 53,62 151,8 ± 38,95 382,1 ± 141,4 106,1 ± 41,12 Markery resorpcji koœci 13,29 ± 3,23 8,49 ± 3,08 PICP/ICTP 29,65 ± 10,21 13,46 ± 5,37 154,3 ± 46,66 398,5 ± 106,7 12,46 ± 2* 227,8 ± 81,69 156,3 ± 41,92 522,4 ± 168,5 99,00 ± 18,39 144,7 ± 47,85 563,6 ± 142,4 T 0 - przed rozpoczêciem leczenia kortykosteroidami; - po 2 tygodniach prednizonu - 2mg/kg/24h; T 2 - po 2 tygodniach prednizonu 2mg/kg/48h. W tabeli umieszczono wartoœci œrednie ± SD. Istotne statystycznie ró nice wartoœci miêdzy œrednimi w kolejnych okresach badania w poszczególnych grupach oznaczono: 1 - vs. T 0; 2 - T 2 vs. ; 3 - T 2 vs. T 0; * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 3,23 33,01 ± 9,08 15,99 ± 4,82 10,78 ± 2,78 33,87 ± 10,01 9,73 ± 2,72 15,07 ± 3,18 38,25 ± 10,74 podwy szenie wartoœci kalciurii w okresie T1 w porównaniu do okresu T0 (p<0,001 dla grupy I i p<0,01 dla grupy II i kontrolnej). Œrednia wartoœæ kalciurii w ka dej grupie w okresie T2 zmniejszy³a siê, ale niezamiennie. Wartoœci Cau w grupie I, II i kontrolnej w okresie stosowania PR co 48 godzin pozostawa³y znamiennie wy sze od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia (p<0,0001 dla grupy I i kontrolnej, p<0,01 dla grupy II). Hiperkalciuriê stwierdzono w grupie I, II i kontrolnej w okresie stosowania dawek codziennych jak i co 48 godzin: u 5 dzieci w grupie I leczonej alfakalcidolem w okresie T1 i T2 (27,8%), u 6 w grupie II w okresie T1 (60%), a u 3 w okresie T2 (30%) oraz u 4 w grupie kontrolnej w okresie T1 (33,3%) i 3 w okresie T2 (25%). W okresie T1 i T2 nie stwierdzono znamiennych statystycznie ró - nic w czêstoœci wystêpowania hiperkalciurii miedzy trzema grupami badanych dzieci. Wydalanie fosforu nieorganicznego w moczu (Pu) Œrednie wartoœci fosforanurii w trzech grupach dzieci nie ró ni³y siê znamiennie w rzucie ZN przed rozpoczêciem leczenia KS. W czasie stosowania codziennych dawek PR œrednia wartoœæ Pu w grupie otrzymuj¹cej witaminê D by³a znamiennie wy sza od œredniej wartoœci fosforanurii w grupie I (p<0,05) oraz kontrolnej (p<0,01). W ka - dej grupie stwierdzono istotne statystycznie zwiêkszenie wartoœci Pu w okresie T1 w porównaniu do okresu T0 (p<0,01 dla grupy I i II, p<0,05 dla grupy kontrolnej). W okresie stosowania PR co 48 godzin (T2) œrednie wartoœci fosforanurii nie ró ni³y siê miêdzy grupami. W grupie I i II stwierdzono istotne statystycznie obni enie wartoœci Pu w porównaniu do okresu T1 (p<0,05 dla grupy I, p<0,01 dla grupy II). W adnej z grup wartoœci fosforanurii w okresie T2 nie ró ni³y siê znamiennie od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia (T0). Stê enie wapnia w surowicy (Cas) Przed rozpoczêciem leczenia KS (T0), œrednia wartoœæ stê enia wapnia w surowicy w grupie kontrolnej by³a znamiennie ni - sza w porównaniu z grup¹ I (p<0,01) i II (p<0,001). Nie stwierdzono istotnych ró nic miêdzy œrednimi wartoœciami Cas miêdzy grupami I i II. Podczas stosowania PR w dawkach codziennych (T1) œrednie wartoœci Cas nie ró ni³y siê istotnie miêdzy badanymi grupami. W grupie I i kontrolnej stwierdzono istotny statystycznie wzrost wartoœci Cas w porównaniu do okresu T0 (p<0,01). W okresie stosowania PR co 48 godzin (T2) w grupie otrzymuj¹cej alfakalcidol stwierdzono znamiennie wy sz¹ œredni¹ wartoœæ Cas w porównaniu z grup¹ kontroln¹ (p<0,01). Istotne statystycznie zwiêkszenie wartoœci Cas w porównaniu do okresu T1 stwierdzono w grupie I (p<0,01), a w porównaniu do okresu T0 w grupach I i kontrolnej (odpowiednio p<0,0001 i p<0,01). Stê enie fosforu nieorganicznego w surowicy (Ps) Przed rozpoczêciem leczenia KS œrednia wartoœæ Ps w grupie I by³a znamiennie ni sza od œredniej wartoœci Ps w grupie kontrolnej (p<0,05). W okresie stosowania codziennych dawek PR nie stwierdzono znamiennych ró nic w œrednich wartoœciach Ps miêdzy poszczególnymi grupami. Wartoœci Ps w okresie T1 w ka dej grupie by³y znamiennie ni sze od wartoœci przed rozpoczê- 554 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 9 J. Wojnar i wsp.

4 ciem leczenia (p<0,05 dla grupy I, p<0,01 dla grupy II i kontrolnej). W okresie stosowania PR co 48 godzin œrednia wartoœæ Ps w grupie I by³a znamiennie ni sza od œredniej wartoœci Ps w grupie kontrolnej (p<0,05). W adnej z grup nie stwierdzono istotnej statystycznie ró nicy miêdzy wartoœciami Ps w okresie T1 i T2. Wartoœci fosforemii w okresie stosowania PR co 48 godzin pozostawa³y znamiennie ni sze od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia (p<0,01 dla grupy I i II i p<0,001 dla grupy kontrolnej). Parathormon (PTH) Przed rozpoczêciem leczenia KS œrednia wartoœæ stê enia PTH w surowicy w grupie I by³a znamiennie wy sza od œrednich wartoœci PTH w grupie II i kontrolnej (p<0,05). W czasie stosowania KS (T1 i T2) œrednie wartoœci stê enia PTH w surowicy nie ró ni³y siê istotnie miêdzy grupami. W adnej z grup nie stwierdzono istotnych statystycznie ró nic miêdzy wartoœciami stê- eñ PTH w okresie T0 i T1. Wartoœci stê enia PTH w grupie I w okresie T2 by³y znamiennie ni sze od wartoœci PTH w okresie T1 (p<0,05) i T0 (p<0,01). W grupie II oraz w grupie kontrolnej nie stwierdzono istotnych statystycznie ró nic miêdzy wartoœciami stê enia PTH w okresie T1 i T2 oraz w okresie T0 i T2. Fosfataza zasadowa (FZ) Przed rozpoczêciem leczenia oraz w trakcie stosowania KS (T1 i T2) œrednie wartoœci aktywnoœci FZ nie ró ni³y siê istotnie miêdzy grupami. Wartoœci aktywnoœci FZ w okresie T1 by³y znamiennie ni sze w porównaniu do wartoœci aktywnoœci FZ w okresie T0 (p<0,001dla grupy I, p<0,01 dla grupy II i kontrolnej). W adnej grupie nie stwierdzono istotnej statystycznie ró nicy miêdzy wartoœciami aktywnoœci FZ w okresie T1 i T2; wartoœci pozostawa³y znamiennie ni sze od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia (p<0,0001 dla grupy I i II, p<0,01 dla grupy kontrolnej). C-koñcowy propeptyd prokolagenu typu I (PICP) W ostrym okresie rzutu ZN, przed rozpoczêciem leczenia KS, œrednia wartoœæ stê enia PICP w grupie kontrolnej by³a znamiennie wy sza od œrednich wartoœci PICP w grupach I (p<0,001) i II (p<0,05). W czasie stosowania codziennych dawek PR nie stwierdzono znamiennych ró nic miêdzy œrednimi wartoœciami stê enia PICP w trzech grupach. Stwierdzono istotne statystycznie obni enie wartoœci PICP w okresie T1 w porównaniu do okresu T0 (p<0,001 dla grupy I, p<0,01 dla grupy II i kontrolnej). W czasie stosowania PR co 48 godzin najwy sz¹ œredni¹ wartoœæ stê enia PICP stwierdzono w grupie kontrolnej, najni sz¹ w grupie I. Ró nice by³y znamienne statystycznie (p<0,05 grupa II w porównaniu do grupy I i kontrolnej; p<0,001 grupa I w porównaniu do grupy kontrolnej). W okresie T2 w ka dej grupie badanych dzieci stwierdzono istotny statystycznie wzrost wartoœci stê enia PICP w porównaniu do wartoœci stwierdzanych w okresie T1 (p<0,001 dla grupy I, p<0,01 dla grupy II i kontrolnej). W adnej grupie nie stwierdzono znamiennej statystycznie ró nicy miêdzy wartoœciami stê enia PICP w okresie T0 i T2. PICP (µg/l) T 0 T 2 C-koñcowy telopeptyd kolagenu typu I (ICTP) Przed rozpoczêciem leczenia i w czasie stosowania codziennych dawek PR nie stwierdzono znamiennych ró nic œrednich wartoœci stê enia ICTP miêdzy grupami I, II i kontroln¹. W ka dej grupie pacjentów w okresie T1 stwierdzono istotne statystycznie obni enie wartoœci ICTP w porównaniu do wartoœci stwierdzanych w okresie T0 (p<0,01 dla grupy I i kontrolnej, p<0,05 dla grupy II). Po 2 tygodniach stosowania PR co 48 godzin w grupie kontrolnej stwierdzono znamiennie wy sz¹ œredni¹ wartoœæ stê- enia ICTP w porównaniu do œredniej wartoœci w grupie I (p<0,05). Nie stwierdzono znamiennych ró nic œrednich wartoœci stê- enia ICTP miêdzy grup¹ I i II oraz miêdzy grup¹ II i kontroln¹. W grupie II i kontrolnej stwierdzono istotny statystycznie wzrost wartoœci stê enia ICTP w porównaniu do wartoœci w okresie T1 (p<0,05 dla grupy II i p<0,01 dla grupy kontrolnej); nie stwierdzono znamiennej ró nicy miêdzy wartoœciami stwierdzanymi w okresie przed rozpoczêciem leczenia i w okresie stosowania PR co 48 godzin. Natomiast w grupie I œrednia * I kontrolna Rycina 1 Dynamika zmian PICP w 3 grupach dzieci z zespo³em nerczycowym podczas kortykosteroidoterapii. Dynamics of PICP in 3 groups of nephrotic children during corticosteroid therapy. 1 - vs. T 0; 2 - T 2 vs. ; ** p<0,01; *** p<0,001 ICTP (µg/l) T 0 T 2 I kontrolna Rycina 2 Dynamika zmian ICTP w 3 grupach dzieci z zespo³em nerczycowym podczas kortykosteroidoterapii. Dynamics of ICTP in 3 groups of nephrotic children during corticosteroid therapy. 1 - vs. T 0; 2 - T 2 vs. ; * p<0,05; ** p<0,01 wartoœæ stê enia ICTP w okresie T2 zwiêkszy³a siê, ale nie stwierdzono znamiennej ró nicy miêdzy wartoœciami stê enia ICTP w okresie T1 i T2; wartoœci ICTP w okresie stosowania PR co 48 godzin pozostawa³y znamiennie ni sze od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia (p<0,05). WskaŸnik PICP/ICTP W ostrym okresie rzutu ZN, przed rozpoczêciem leczenia KS, œrednia wartoœæ wskaÿnika PICP/ICTP w grupie I by³a znamiennie ni sza od œrednich wartoœci w grupach II i kontrolnej (p<0,001). W czasie stosowania codziennych dawek PR œrednie wartoœci wskaÿnika PICP/ICTP nie ró ni³y siê miêdzy grupami. W ka dej grupie dzieci wartoœci wskaÿnika w okresie T1 by³y znamiennie ni sze od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia (p<0,01). Podczas stosowania PR co 48 godzin œrednia wartoœæ wskaÿnika PICP/ICTP w grupie I by³a ponownie znamiennie ni sza od œrednich wartoœci w grupie II (p<0,05) i kontrolnej (p<0,01). W okresie T2 w ka dej grupie pacjentów stwierdzono znamienny wzrost wartoœci wskaÿnika PICP/ICTP w porównaniu do wartoœci stwierdzanych w okresie T1 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 9 555

5 PICP/ICTP ** 1 ** T 0 T 2 (p<0,01). W grupie I, w okresie stosowania PR co 48 godzin, stwierdzono równie znamienne podwy szenie wartoœci wskaÿnika PICP/ICTP w porównaniu do wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia (p<0,05). Omówienie Kortykosteroidy, zw³aszcza w du ych dawkach, maj¹ prawdopodobnie bezpoœredni wp³yw na wch³anianie wapnia w cewkach nerkowych [10]. U badanych dzieci z ZN podczas stosowania codziennych dawek KS, niezale nie od podawania witaminy D lub jej metabolitów, stwierdzono istotny statystycznie wzrost Cau w porównaniu z wartoœciami stwierdzanymi przed leczeniem. Zwiêkszenie wydalania wapnia w moczu mog³o wynikaæ nie tylko z bezpoœredniego dzia³ania KS na cewki nerkowe, ale równie byæ nastêpstwem remisji ZN, w czasie której dochodzi do ust¹pienia retencji sodu odpowiedzialnej w du ej mierze za hipokalciuriê charakterystyczn¹ dla pacjentów w rzucie ZN [24]. Wp³yw stosowanych metabolitów witaminy D wydaje siê mieæ mniejsze znaczenie. Nie stwierdzono bowiem istotnej ró nicy miêdzy œrednimi wartoœciami Cau, ani czêstoœci¹ wystêpowania hiperkalciurii w trzech grupach. W 1994 roku Cosman i wsp. wykazali zmniejszenie cewkowego wch³aniania fosforu nieorganicznego po zastosowaniu do- ylnie metyloprednizolonu, a obserwowane zmiany pojawi³y siê przed wykrywalnymi zmianami stê enia PTH, co mo e byæ wynikiem bezpoœredniego dzia³ania KS na wch³anianie cewkowe fosforu [10]. W przeprowadzonych przez nas badaniach w okresie stosowania codziennych dawek KS w ka dej grupie stwierdzono istotne statystycznie zwiêkszenie wartoœci Pu w porównaniu do okresu przed rozpoczêciem leczenia. Znamiennie wiêksza œrednia wartoœæ fosforanurii w grupie otrzymuj¹cej witaminê D w porównaniu do grupy I i kontrolnej mog³a byæ wynikiem stosowania samej witaminy D, której okres pó³trwania jest d³u szy ni metabolitu hydroksylowanego na wêglu I kontrolna Rycina 3 Dynamika zmian wskaÿnika PICP/ICTP w 3 grupach dzieci z zespo³em nerczycowym podczas kortykosteroidoterapii. Dynamics of PICP/ICTP ratio in 3 groups of nephrotic children during corticosteroid therapy. 1 - vs. T 0; 2 - T 2 vs. ; ** p<0,01 2 ** 2 ** 2 ** 1. W okresie stosowania zmniejszonych dawek KS wartoœci Pu w grupie I i II istotnie zmniejszy³y siê w porównaniu do wartoœci stwierdzanych podczas leczenia codziennymi dawkami PR i podobnie jak w grupie kontrolnej, nie ró ni³y siê istotnie od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia. Nie stwierdzono te ró nic miêdzy œrednimi wartoœciami Pu miêdzy grupami badanych dzieci. Przedstawiona dynamika zmian wartoœci Pu wydaje siê zale eæ przede wszystkim od dawki KS. Byæ mo e zbyt ma³a, pojedyncza dawka prednizolonu, któr¹ zastosowali w swoich badaniach Yonemura i wsp., by³a powodem uzyskania odmiennych wyników [51]. Autorzy ci nie stwierdzili znamiennej ró nicy wartoœci fosforanurii u pacjentów przed i po zastosowaniu prednizolonu. W innych badaniach wykazano, e stosowanie du ych dawek wziewnych KS wi¹za³o siê ze zwiêkszeniem Pu [7]. Opinie na temat wp³ywu KS na stê enie wapnia w surowicy s¹ sprzeczne. Niektórzy autorzy stwierdzali zwiêkszenie [21,30,34, 51], inni obni enie [12] lub brak wp³ywu KS na stê enia Cas w surowicy [26]. U obserwowanych przez nas dzieci, podczas stosowania PR w dawkach codziennych (T1), œrednie stê enie Cas nie ró ni³o siê istotnie miêdzy grupami, mimo e przed leczeniem w grupie kontrolnej by³o najni sze. W grupie I i kontrolnej stwierdzono istotny statystycznie wzrost wartoœci Cas w porównaniu do okresu przed rozpoczêciem leczenia. Brak wyraÿnego wzrostu stê enia Cas w grupie dzieci otrzymuj¹cej witaminê D mo e wynikaæ z najwy szego wyjœciowego stê enia Cas u tych dzieci. Stosowanie codziennych dawek KS i uzyskanie remisji u wszystkich pacjentów wydaje siê mieæ najwiêksze znaczenie dla dynamiki zmian Cas. W okresie stosowania PR co 48 godzin (T2) wp³yw KS na poziom Cas nie by³ ju tak wyraÿny, bowiem istotne statystycznie zwiêkszenie wartoœci Cas w porównaniu do okresu T1 stwierdzono tylko w grupie otrzymuj¹cej alfakalcidol. Stê enie fosforu nieorganicznego w surowicy w trakcie kortykosteroidoterapii nie zmienia siê [12,28,51] lub ulega zwiêkszeniu [19]. W ka dej grupie badanych przez nas dzieci wartoœci Ps w okresie stosowania codziennych dawek PR by³y znamiennie ni sze od wartoœci przed rozpoczêciem leczenia, a œrednie wartoœci stê enia Ps w surowicy nie ró ni³y siê istotnie miêdzy grupami. W okresie stosowania PR co 48 godzin w adnej grupie nie stwierdzono istotnej statystycznie ró nicy wartoœci stê eñ Ps w porównaniu do okresu stosowania codziennych dawek, a wartoœci fosforemii w okresie T2 pozostawa³y znamiennie ni sze od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia. Œrednia wartoœæ Ps w grupie I, podobnie jak przed rozpoczêciem leczenia, by³a najni sza. Wydaje siê zatem, e zastosowana dawka alfakalcidolu podczas kortykosteroidoterapii nie mia³a wp³ywu na zmiany stê eñ Ps, choæ powszechnie wiadomo, e aktywne metabolity witaminy D zwiêkszaj¹ nie tylko stê enie wapnia w surowicy, ale tak e fosforu [6]. Obserwowane zmiany stê enia Ps mog¹ byæ wynikiem regulacji gospodarki Ca/P po uzyskaniu remisji ZN lub mog¹ zale eæ bezpoœrednio od dzia³ania KS, które zmniejszaj¹ wch³anianie P w jelicie i zwiêkszaj¹ jego wydalanie w cewkach nerkowych [14,37, 44]. Do niedawna uwa ano, e wp³yw KS na wydzielanie PTH jest najsilniejszym mechanizmem patogenetycznym w powstawaniu osteoporozy posteroidowej [15,38]. Stwierdzano wzrost stê enia PTH w czasie krótkotrwa³ej [15,26], jak i przewlek³ej kortykosteroidoterapii [46]. Istniej¹ jednak doniesienia o obni onym stê eniu PTH w trakcie kortykosteroidoterapii [33,41]. Podczas stosowania codziennych dawek KS u badanych dzieci z ZN œrednie wartoœci stê enia PTH w surowicy nie ró ni³y siê istotnie miêdzy grupami. W okresie stosowania PR co 48 godzin, mimo e nie stwierdzono znamiennych ró nic w zakresie œrednich wartoœci stê enia PTH miêdzy grupami, jedynie w grupie dzieci otrzymuj¹cych alfakalcidol wartoœci stê enia PTH by³y znamiennie ni sze od wartoœci PTH stwierdzanych w trakcie leczenia codziennymi dawkami KS. Prawdopodobnie po zmniejszeniu dawki KS ujawni³ siê wp³yw stosowanej dawki alfakalcidolu na przytarczyce. Jest to zgodne z wynikami badañ Lokatosa i wsp., którzy stosuj¹c wiêksze dawki alfakalcidolu u pacjentów doros³ych leczonych mniejszymi dawkami KS, stwierdzili znaczne obni- enie stê enia PTH [26]. Obecnie uwa a siê, e wp³yw KS na koœciotworzenie zachodzi g³ównie przez ich dzia³anie na osteoblasty [8,11,37]. Jednym z produktów osteoblastów jest fosfataza zasadowa. W ka dej z trzech badanych grup dzieci z ZN wartoœci aktywnoœci FZ w trakcie leczenia codziennymi dawkami PR by³y znamiennie ni sze od wartoœci stwierdzanych przed rozpoczêciem leczenia, a œrednie wartoœci aktywnoœci FZ nie ró ni³y siê istotnie miêdzy grupami. Wydaje siê wiêc, e obserwowane zmniejszenie aktywnoœci FZ jest raczej spowodowane zwolnieniem procesów koœciotworzenia pod wp³ywem KS, co jest zgodne z wynikami innych badañ [2,5,34], ni skutkiem dzia³ania alfakalcidolu lub witaminy D. Brak wp³ywu zmniejszenia dawki PR na zmianê wartoœci ak- 556 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 9 J. Wojnar i wsp.

6 tywnoœci FZ w ka dej z trzech badanych grup pacjentów, mo e œwiadczyæ, e ten marker koœciotworzenia wykazuje s³ab¹ dynamikê w warunkach stosowania ró nych dawek KS. Odmienne wnioski mo na wysun¹æ obserwuj¹c dynamikê zmian stê enia PICP w surowicy u badanych dzieci z ZN. Wartoœci stê enia PICP podczas stosowania codziennych dawek KS w ka dej z trzech badanych grup pacjentów by³y istotnie ni sze od wartoœci stwierdzanych przed leczeniem i w okresie zmniejszonych dawek. W badaniach dzieci z chorobami zapalnymi jelit nie stwierdzono istotnych ró nic miêdzy grup¹ pacjentów nie leczonych KS a grup¹ leczonych KS co 48 godzin [22]. W przeprowadzonych przez nas badaniach zwraca uwagê powrót stê enia PICP do wartoœci wyjœciowych w czasie podawania PR co 48 godzin u dzieci, u których wczeœniej stwierdzono znaczne obni enie stê enia PICP pod wp³ywem codziennych dawek PR. Wydaje siê, e wykorzystanie du ej dynamiki zmian stê enia PICP pod wp³ywem ró - nych dawek KS mog³oby byæ pomocne w ustaleniu optymalnej, skutecznej dawki KS, która cechowa³aby siê jak najmniejszym dzia³aniem hamuj¹cym syntezê kolagenu typu I. Ró nice dynamiki stê enia FZ i PICP prawdopodobnie s¹ zwi¹zane z wydzielaniem markerów koœciotworzenia w ró nych fazach tworzenia koœci. PICP zwi¹zany jest z syntez¹ macierzy kostnej, FZ z jej dojrzewaniem [45]. W przeciwieñstwie do wyników badañ Lakatosa i wsp. [26], nie stwierdzono dodatniego wp³ywu alfakalcidolu na stê enie PICP, co mo e wynikaæ z ma³ej dawki aktywnego metabolitu witaminy D. Oznaczanym przez nas w trakcie kortykosteroidoterapii markerem rozpadu kolagenu typu I, zaliczanym do markerów resorpcji koœci, by³o stê enie ICTP w surowicy. W okresie stosowania codziennych dawek KS w ka dej badanej grupie dzieci stwierdzono znamienne statystycznie obni- enie stê eñ ICTP w porównaniu do okresu przed rozpoczêciem leczenia. Podczas stosowania PR co 48 godzin, w grupie otrzymuj¹cej witaminê D i grupie kontrolnej wartoœci stê eñ by³y istotnie wiêksze od wartoœci stwierdzanych w trakcie leczenia codziennymi dawkami i nie ró ni³y siê istotnie od wartoœci przed rozpoczêciem leczenia. W grupie I, otrzymuj¹cej alfakalcidol, zmiana dawkowania KS nie wp³ynê³a istotnie na œredni¹ wartoœæ stê enia ICTP. Zmniejszenie stê enia ICTP pod wp³ywem KS obserwowano u dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ [49] oraz u doros³ych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów [27]. Obni enie parametrów syntezy i rozpadu kolagenu typu I mo e wskazywaæ na hamuj¹cy wp³yw KS na obrót kostny. Wyniki te potwierdzaj¹ wczeœniejsze badania Wolthersa i wsp., którzy u dzieci z astm¹ oskrzelow¹ stwierdzili ponadto zmniejszenie stê enia osteokalcyny w surowicy i hydroksyproliny w moczu [50]. Podwy szenie stê enia ICTP po zmniejszeniu dawki PR w grupie otrzymuj¹cej alfakalcidol nie by³o tak wyraÿne jak w pozosta³ych grupach. Mo na wiêc przypuszczaæ, e bardziej dodatni bilans wapniowy w tej grupie w okresie stosowania KS co 48 godzin przyczyni³ siê do istotnego obni enia stê enia PTH i do os³abienia wzrostu stê enia ICTP. W badaniach u chorych z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc stwierdzono bowiem dodatni¹ korelacjê miêdzy stê eniem PTH i ICTP [25]. Dla oceny dynamiki zmian obu procesów syntezy i rozpadu kolagenu typu I w badaniach u dzieci z ZN w trakcie kortykosteroidoterapii wykorzystano wskaÿnik PICP/ICTP. Stwierdzono znamienne obni enie wartoœci wskaÿnika PICP/ICTP w okresie stosowania codziennych dawek PR w ka dej grupie badanych dzieci oraz zwiêkszenie tego wskaÿnika po przejœciu na podawanie leku co drugi dzieñ. Zmniejszenie wskaÿnika PICP/ICTP (przy uwzglêdnieniu kierunku zmian PICP i ICTP) mo e wskazywaæ na mniejszy stopieñ hamowania procesu rozpadu ni syntezy kolagenu typu I. Jednoczeœnie wzrost wskaÿnika PICP/ICTP po zmianie sposobu dawkowania PR wydaje siê odpowiadaæ kompensacyjnemu wzrostowi syntezy kolagenu. Wyniki te s¹ zgodne z obserwacjami Hansena i wsp., którzy stwierdzili obni enie wskaÿnika PICP/ICTP w ci¹gu pierwszych 24 godzin po zastosowaniu pulsu metyloprednizolonu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i obserwowali powrót wartoœci wskaÿnika do poziomu przed leczeniem po tygodniu od zastosowania pulsu [20]. W naszych badaniach wyjœciowe wartoœci wskaÿnika PICP/ ICTP obserwowaliœmy ju w trakcie kortykosteroidoterapii co 48 godzin w grupie dzieci otrzymuj¹cych witaminê D oraz grupie kontrolnej. W grupie dzieci otrzymuj¹cych alfakalcidol wartoœci wskaÿnika by³y w tym okresie znamiennie wy sze od wartoœci przed rozpoczêciem leczenia (mimo, e tak jak i przed leczeniem, pozostawa³y ni sze w porównaniu z grup¹ II i kontroln¹). Nie ma wyników prac rozstrzygaj¹cych, który ze sposobów zapobiegania zaburzeniom gospodarki wapniowo- fosforowej (witamina D czy jej aktywne metabolity?) zwi¹zanych z kortykosteroidoterapi¹ jest bardziej uzasadniony [39,40,42]. Na podstawie przeprowadzonych badañ mo na stwierdziæ podobn¹ dynamikê zmian parametrów metabolizmu kostnego we wszystkich badanych grupach dzieci. Prawdopodobnie stosowana dawka alfakalcidolu by³a zbyt ma³a dla ujawnienia anabolicznego dzia³ania aktywnego metabolitu witaminy D. Autorzy japoñscy opisali poprawê gêstoœci mineralnej koœci w czasie stosowania alfakalcidolu w dawce 0,03 µg/kg m.c./dobê oraz witaminy K 2 u dzieci poddanych kortykosteroidoterapii [23]. Wyniki te s¹ zgodne z nowoczesnymi pogl¹dami na patogenezê osteoporozy posterydowej (zahamowanie osteoblastogenezy, nasilenie apoptozy osteoblastów i osteocytów) i doniesieniami na temat pozytywnego wp³ywu alfakalcidolu i witaminy K 2 na koœciotworzenie [23,35,36,48]. Jednak ci sami autorzy widz¹ potrzebê przeprowadzenia badañ w homogennych grupach dzieci (jedna jednostka chorobowa, te same dawki KS) [23,43]. Wnioski 1. Sposób leczenia kortykosteroidami dzieci z zespo³em nerczycowym ma wp³yw na dynamikê zmian badanych parametrów metabolizmu kostnego: krótkotrwa³e stosowanie codziennych du ych dawek prowadzi do wzrostu kalciurii i fosforanurii, zmniejszenia aktywnoœci fosfatazy zasadowej oraz supresji markerów przemiany kolagenu typu I (PICP, ICTP i wskaÿnika PICP/ICTP); obni enie dawki kortykosteroidów powoduje wzrost œrednich wartoœci tych markerów. 2. Obni enie wartoœci wskaÿnika PICP/ ICTP podczas stosowania codziennych dawek kortykosteroidów mo e wskazywaæ na wiêksze hamowanie koœciotworzenia ni resorpcji koœci. 3. Dynamiczne zmiany badanych biochemicznych markerów obrotu kostnego u dzieci z zespo³em nerczycowym leczonych kortykosteroidami, nie zale ¹ od suplementacji witaminy D lub alfakalcidolu. Piœmiennictwo 1. Abrams S. A.,O'Brien K. O.: Calcium and bone mineral metabolism in children with chronic illnesses. Annu. Rev. Nutr. 2004, 24, Ali N., Morrison D., Capewell S. et al.: Beclomethasone and osteocalcin. Brit. Med. J. 1991, 302, Anonymous: Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001, 44, Bianchi M.L.: Glucorticoids and bone: some general remarks and some special observations in pediatric patients. Calcif. Tissue Int. 2002, 70, Biyikli N. K., Emre S., Sirin A. et al.: Biochemical bone markers in nephrotic children. Pediatr. Nephrol. 2004, 19, Bollerslev J., Gram J., Nielsen H. K. et al.: Effect of a short course of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on biochemical markers of bone remodeling in adult male volunteers. Bone 1991, 12, Boulet L. P., Giguere M.C., Milot J. et al.: Effects of long-term use of high-dose inhaled steroids on bone density and calcium metabolism. J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 94, Canalis E., Delany A.M.: Mechanisms of glucocorticoid action in bone. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002, 966, Chlebna-Sokó³ D., Koz³owski J., Jakubowska E. i wsp.: Ocena stanu mineralizacji koœæca i gospodarki wapniowo-fosforanowej u dzieci z zespo³em nerczycowym. Pol. Merk. Lek. 2000, 8, Cosman F., Nieves J., Herbert J. et al.: High-dose glucocorticoids in multiple sclerosis patients exert direct effects on the kidney and skeleton. J. Bone Miner. Res. 1994, 9, Dempster D.W.: Bone histomorphometry in glucocorticoid-induced osteoporosis. J. Bone. Miner. Res. 1989, 4, Ekenstam E., Stalenheim G., Hallgren R.: The acute effect of high dose corticosteroid treatment on serum osteocalcin. Metabolism 1988, 37, Freundlich M., Jofe M., Goodman W.G. et al.: Bone histology in steroid-treated children with nonazotemic nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2004, 19, Gennari C., Bernini M., Nardi P. et al.: Glucocorticoids: radiocalcium and radiophosphate absorption in man. in: Osteoporosis, a multidisciplinary problem, A. S. J. Dixon, R. G. G. Russel, and T. C. B. Stamp (ed.). Royal Soc. of Med. London, 1983, Gennari C., Imbimbo B., Montagnani M. et al.: Effects of prednisone and deflazacort on mineral metabolism and parathyroid hormone activity in humans. Calcif. Tissue Int. 1984, 36, Gulati S., Godbole M., Singh U. et al.: Are children with idiopathic nephrotic syndrome at risk for metabolic bone disease? Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, Gulati S., Gulati K.: Bone disease in nephrotic syndrome-prevention is better than cure. Pediatr. Nephrol. 2005, 20, Gulati S., Sharma R. K., Gulati K. et al.: Longitudinal follow-up of bone mineral density in children with nephrotic syndrome and the role of calcium and vitamin D supplements. Nephrol. Dial. Transplant. 2005, 20, 8, Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 9 557

7 19. Hahn T.J., Halstead L.R., Baran D.T.: Effects off short term glucocorticoid administration on intestinal calcium absorption and circulating vitamin D metabolite concentrations in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981, 52, Hansen M., Horsler-Petersen K., Stoltenberg M. et al.: Type I collagen metabolism in rheumatoid arthritis. Effects of a single pulse of methylprednisolone (Abstract). Br. J. Rheumatol. 1992, 31 (Suppl. 2), Hattersley A.T., Meeran K., Burrin J. et al.: The effect of long- and short-term corticosteroids on plasma calcitonin and parathyroid hormone levels. Calcif. Tissue Int. 1994, 54, Hyams J.S., Moore R.E., Leichtner A. M. et al.: Relationship of type I procollagen to corticosteroid therapy in children with inflammatory bowel disease. J. Pediatr. 1988, 112, Inoue T., Sugiyama T., Matsubara T. et al.: Inverse correlation between the changes of lumbar bone mineral density and serum undercarboxylated osteocalcin after vitamin K2 (menatetrenone) treatment in children treated with glucocorticoid and alfacalcidol. Endocr. J. 2001, 48, Jones J.H., Peters D.K., Morgan D.B. et al.: Observations on calcium metabolism in the nephrotic syndrome. Q. J. Med. 1967, 36, Kosowicz J., Baszko-B³aszyk D., Horst-Sikorska W. i wsp.: Markery tworzenia i resorpcji koœci w pierwotnej i wtórnej nadczynnoœci przytarczyc. Pol. Arch. Med. Wewn. 1998, 99, Lakatos P., Nagy Z., Kiss L. et al.: Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alfacalcidol. Z. Rheumatol. 2000, 59 (Suppl. 1), Lems W.F., Jacobs J.W., van den Brink H.R. et al.: Transient decrease in osteocalcin and markers of type 1 collagen turnover during high-dose corticosteroid pulse therapy in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1993, 32, Lukert B.P., Adams J.S.: Calcium and phosphorus homeostasis in man. Effect of corticosteroids. Arch. Intern. Med. 1976, 136, Mehls O.: Is it correct to supplement patients with nephrotic syndrome with vitamin D and calcium? Pediatr. Nephrol. 1990, 4, Nielsen H.K., Laurberg P., Brixen K. et al.: Relations between diurnal variations in serum osteocalcin, cortisol, parathyroid hormone, and ionized calcium in normal individuals. Acta Endocrinol. (Copenh.) 1991, 124, Orion Diagnostica, Type I Telopeptide ICTP. Radioimmunoassay Kit. Instructions for use. 1999, Espoo: Orion Corporation. 32. Otto-Buczkowska E., Kokot F.: Zapobieganie krzywicy u wczeœniaków oraz u dzieci dotkniêtych niektórymi chorobami przewlek³ymi. Pol. Tyg. Lek. 1988, 43, Pearce G., Tabensky D. A., Delmas P. D. et al.: Corticosteroid-induced bone loss in men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, Prummel M.F., Wiersinga W.M., Lips P. et al.: The course of biochemical parameters of bone turnover during treatment with corticosteroids. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 72, Reginster J.Y., de Froidmont C., Lecart M.P. et al.: Alphacalcidol in prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis. Calcif. Tissue Int. 1999, 65, Reginster J.Y., Kuntz D., Verdickt W. et al.: Prophylactic use of alfacalcidol in corticosteroid-induced osteoporosis. Osteoporos. Int. 1999, 9, Reid I.R.: Glucocorticoid-induced osteoporosis. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 14, Reid I.R.: Pathogenesis and treatment of steroid osteoporosis. Clin. Endocrinol. (Oxford) 1989, 30, Richy F., Schacht E., Bruyere O. et al.: Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures: a comparative meta-analysis. Calcif. Tissue. Int. 2005, 76, Ringe J.D.: Questions on the superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol. Int. 2004, 24, Rubin M.R., Bilezikian J.P.: Clinical review 151: The role of parathyroid hormone in the pathogenesis of glucocorticoid-induced osteoporosis: a re-examination of the evidence. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, Sambrook P.N., Kotowicz M., Nash P. et al.: Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: a comparison of calcitriol, vitamin D plus calcium, and alendronate plus calcium. J. Bone Miner. Res. 2003, 18, Shaw N.J.: Management of childhood osteoporosis. Arch. Dis. Child. 2003, 88, Siomou E., Challa A., Tzoufi M. et al.: Biochemical markers of bone metabolism in infants and children under intravenous corticosteroid therapy. Calcif. Tissue Int. 2003, 73, Stein G.S., Lian J.B., Owen T.A.: Relationship of cell growth to the regulation of tissue-specific gene expression during osteoblast differentiation. FASEB J. 1990, 4, Suzuki Y., Ichikawa Y., Saito E. et al.: Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism 1983, 32, Trivedi P., Risteli J., Risteli L. et al.: Serum concentrations of the type I and III procollagen propeptides as biochemical markers of growth velocity in healthy infants and children and in children with growth disorders. Pediatr. Res. 1991, 30, Vermeer C., Knapen M.H., Schurgers L.J.: Vitamin K and metabolic bone disease. J. Clin. Pathol. 1998, 51, Wolthers O.D., Juul A., Hansen M. et al.: The insulin-like growth factor axis and collagen turnover in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Acta Paediatr. 1995, 84, Wolthers O.D., Riis B.J., Pedersen S.: Bone turnover in asthmatic children treated with oral prednisolone or inhaled budesonide. Pediatr. Pulmonol. 1993, 16, Yonemura K., Hishida A., Kimura M. et al.: Prednisolone induces an increase in serum calcium concentration: possible involvement of the kidney, the bone, and the intestine. Calcif. Tissue Int. 1999, 65, Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 9 J. Wojnar i wsp.