Wartoœæ diagnostyczna wybranych markerów metabolizmu kostnego w ocenie przemian kostnych u hemodializowanych chorych w zale noœci od stê enia PTH

Transkrypt

1 Wartoœæ diagnostyczna wybranych markerów metabolizmu kostnego w ocenie przemian kostnych u hemodializowanych chorych w zale noœci od stê enia W ostatnich latach diagnostyka osteodystrofii nerkowej uleg³a znacznemu poszerzeniu z powodu wiêkszej dostêpnoœci specyficznych markerów metabolizmu kostnego, takich jak frakcja kostna fosfatazy alkalicznej, osteokalcyna, C- i N-koñcowe fragmenty kolagenu koœci. Celem pracy by³a ocena metabolizmu kostnego u pacjentów leczonych regularnymi hemodializami w zale noœci od stê enia parathormonu (). Badaniem objêto 77 chorych leczonych nerkozastêpczo za pomoc¹ hemodializ (40 mê czyzn, 37 kobiet, œredni wiek 54±13 lat, œredni czas leczenia dializami 38,7± 32,8 miesi¹ca). U wszystkich badanych oznaczono stê enia parathormonu (), osteokalcyny (), usieciowanych telopeptydów kolagenu koœci (b-cross Laps) oraz aktywnoœæ frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej (). Próbki krwi pobierano rano przed sesj¹ dializacyjn¹. 75 pacjentów otrzymywa³o wêglan wapnia w œredniej dawce 6 g/dobê jako jedyne leczenie osteodystrofii nerkowej. ch podzielono na trzy grupy w zale - noœci od stê enia Za stê enie niskie uznano stê enie poni ej 120 pg/ ml, za przedzia³ prawid³owy wartoœci pg/ml, za wysoki stê enie powy ej 300 pg/ml. Œrednie stê enie b-ctx u badanych z niskim wynosi³o 1567±783 pg/ml, w grupie z prawid³owym wynosi³o 1847±725 pg/ml, w grupie z wysokim wynosi³o 3396±1548 pg/ml (p<0,0001). Œrednie stê enie u badanych z niskim wynosi³o 203±90 ng/ml, w grupie z prawid³owym 209±79 ng/ml a w grupie z wysokim wynosi³o 279±36 ng/ml (p<0,001). Aktywnoœæ w grupie z niskim wynosi³a28±30 U/I, w grupie z prawid³owym 36±27 U/I a w grupie z wysokim 88±107 U/I (p<0,02). Uzyskane wyniki wskazuj¹ na fakt, i badane grupy by³y istotnie ró ne, zale nie od stê enia Potwierdza to wczeœniejsze doniesienia, pokazuj¹ce bardzo silne korealcje miêdzy stê eniem a innymi markerami obrotu kostnego. b-cross Laps, i stanowi¹ u yteczne markery w ocenie obrotu kostnego w osteodystrofii nerkowej z szybkim i wolnym obrotem kostnym. Ró nicowanie pacjentów z niskim i prawid³owym metabolizmem kostnym jest trudne i w tych przypadkach markery metabolizmu kostnego cechuj¹ siê tylko czêœciow¹ u ytecznoœci¹. Dla odpowiedniej oceny metabolizmu kostnego konieczne jest jednoczesne oznaczanie wskaÿników koœciotworzenia i resorpcji kostnej. (NEFROL. DIAL. POL. 2006, 10, 7-11) Andrzej BUNIO 1,4 PRACE ORYGINALNE Andrzej STECIWKO 2,3 Agnieszka MASTALERZ-MIGAS 2,3 Ryszard KWIECIÑSKI 1,3 1 Oddzia³ Nefrologiczny i Stacja Dializ Wojewódzkiego Centrum Medycznego w Opolu Ordynator: Dr n. med. Ryszard Kwieciñski 2 Katedra i Zak³ad Medycyny Rodzinnej we Wroc³awiu Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko 3 Pañstwowa Medyczna Wy sza Szko³a Zawodowa w Opolu Rektor: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko 4 Politechnika Opolska Zak³ad Morfologii Funkcjonalnej Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Janusz Kubicki S³owa kluczowe: osteodystrofia nerkowa markery metabolizmu kostnego Key words: renal osteodystrophy markers of bone metabolism Markers of bone metabolism and its usefulness in assessment of bone turnover in hemodialysis patients in relation to concentration In the last years diagnostic abilities of renal osteodystrophy have been greater extended because new specific and repeatable for bone estimations have been elaborated, as bone alkaline phosphatase isoensyme, osteocalcin, C- and N- terminal procollagen propeptids, C- and N-terminal cross-links bone telopeptides. The aim of this study was to evaluate bone metabolism in patients undergoing haemodialysis in all subjects, in groups divided in relation to concentration. Seventy-seven uremic patients undergoing hemodialysis (40 male, 37 female, age 54±13 years, HD treatment 38.7± 32.8 months) were included in the study. In all subjects parameters of bone metabolism were measured (, N- MID-osteocalcin (), b-crosslaps (b-ctx ), bone specific alkaline phosphatase ()., and b-ctx were measured in EDTA plasma (Elecsys, Roche Diagnostics). Bone specific alkaline phosphatase (), was detected by standard biochemical method. Blood samples were drawn in the morning, before dialysis session. Seventy-five patients received calcium carbonate in mean dose 6 g per day. Patients were divided in three groups in relation to concentrations. Low it was below 120 pg/ml, "normal" it was range pg/ ml, and high it was above 300 pg/ml. The mean concentration of b-ctx in Adres do korespondencji: Dr Andrzej Bunio Oddzia³ Nefrologiczny i Stacja Dializ WCM Opole, al. Witosa 26 Tel.: ; Fax: nefrologia@wcm.opole.pl 7

2 group with low was 1567±783 pg/ml, in the group with "normal" was 1847±725 pg/ml and in the group with high was 3396±1548 pg/ml (p<0.0001). The mean concentration of in the group with low was 203±90 ng/ml, in group with "normal" was 209±79 ng/ml and in group with high was 279±36 ng/ml (p<0,001). The mean activity of in the group with low was 28±30 U/I, in group with "normal" was 36±27 U/I and in group with high was 88±107 U/I (p<0.02). Obtained results indicate that investigated groups were different according to values. These facts confirmed early observations which showed strong correlations between levels and other markers of bone metabolism. b-cross Laps, and seem very useful in evaluation of renal osteodystrophy with low and high bone turnover. Differentiation between patients with low and "normal" bone turnover is difficult and markers of bone metabolism are only partially useful. Simultaneous measurements of markers of osteogenesis and bone resorption are necessary for adequate bone turnover estimation and dynamic of bone metabolism. (NEPHROL. DIAL. POL. 2006, 10, 7-11) Wstêp Przewlek³a niewydolnoœæ nerek, niezale nie od etiologii prowadzi do powa nych zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej, ujmowanych pod wspóln¹ nazw¹ osteodystrofii nerkowej. Zmieniona gospodarka wapniowo-fosforanowa, a szerzej ujmuj¹c, zaburzenia metabolizmu i przebudowy koœci stwierdzane s¹ u zdecydowanej wiêkszoœci chorych z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek [18,26]. Pierwsze cechy zaburzonego metabolizmu kostnego stwierdza siê ju w pocz¹tkowych stadiach upoœledzenia funkcji wydalniczej nerek [25]. Osteodystrofia nerkowa nie jest jednolitym zespo³em chorobowym. Pomimo wspólnej etiologii, zaburzenia metabolizmu kostnego mog¹ przybieraæ ró ny charakter, prowadz¹c do zwiêkszonego lub zmniejszonego obrotu kostnego [40]. Równie leczenie stosowane w celu korygowania zaburzeñ kostnych mo e wp³ywaæ na zmianê szybkoœci metabolizmu kostnego [17]. Rozpoznanie osteodystrofii nerkowej jest zadaniem stosunkowo prostym, prawdziw¹ trudnoœci¹ jest natomiast precyzyjne okreœlenie rodzaju zaburzeñ metabolizmu kostnego w przewlek³ej niewydolnoœci nerek. Postawienie œcis³ej diagnozy wymaga czasami wykonania biopsji kostnej, okreœlanej czêsto mianem z³otego standardu [11, 12,27]. Pomiary stê enia parathormonu () mog¹ s³u yæ do odró nienia osteodystrofii z szybkim i mieszanym metabolizmem kostnym od postaci ze zwolnionym metabolizmem kostnym, jednak nie zawsze s¹ u yteczne u pojedynczego pacjenta, szczególnym ograniczeniem jest uprzednie leczenie aktywnymi metabolitami witaminy D 3 [29, 30]. W ostatnich latach sta³y siê dostêpne nowe metody analityczne, pozwalaj¹ce oceniaæ biochemiczne wskaÿniki metabolizmu kostnego w aspekcie osteogenezy i resorpcji koœci. Wobec wielu trudnoœci diagnostycznych w dok³adnym okreœleniu typu ostodystrofii nerkowej, aktualne staje siê pytanie o u ytecznoœæ i wartoœæ markerów metabolizmu kostnego w ocenie tempa przemian kostnych u pacjentów ze schy³kow¹ mocznic¹, niezale nie od jej etiologii. Cel pracy Celem badania by³a próba oceny biochemicznych markerów procesów koœciotworzenia i resorpcji kostnej u chorych leczonych hemodializami z powodu schy³kowej niewydolnoœci nerek. ch podzielono na grupy ze wzglêdu na stê enie (niskie, prawid³owe, wysokie), co w znacznym stopniu koreluje z tempem metabolizmu kostnego [11,12,21]. W nastêpnym etapie badania przeprowadzono analizê korelacji badanych markerów metabolizmu kostnego w zale noœci od stê enia Materia³ i metodyka Badaniem objêto 77 chorych z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek leczonych nerkozastêpczo za pomoc¹ powtarzanych hemodializ. Dominuj¹c¹ przyczyn¹ schy³kowej niewydolnoœci nerek by³o przewlek³e k³êbuszkowe zapalenie nerek (26%), nieznacznie mniejszy odsetek (22%) stanowi³a nefropatia cukrzycowa, przewlek³e œródmi¹ szowe zapalenia nerek oraz nefropatia nadciœnieniowa by³y kolejnym powodem niewydolnoœci nerek (po 10%), pozosta³e przyczyny (zwyrodnienie wielotorbielowate nerek i amyloidoza) by³y znacznie rzadsze (8% i 4%). Przyczyny przewlek³ej niewydolnoœci nerek nie uda³o siê ustaliæ u 14% chorych objêtych badaniem. W populacji 77 hemodializowanych chorych przewa ali pacjenci z wysokim stê eniem, definiowanym jako stê enie powy ej 300 pg/ml (57%), chorzy z niskim stê eniem (poni ej 120 pg/ml) stanowili 20% badanej grupy, stê enie, rekomendowane jako odpowiednie dla zapewnienia prawid³owych przemian kostnych, okreœlone przedzia³em wartoœci pg/ ml [11,12,21] stwierdzono u 18 chorych (23%). Wydzielone podgrupy nie ró ni³y siê znamiennie pod wzglêdem wieku, p³ci i czasu leczenia hemodializami. Badani chorzy nie otrzymywali preparatów wp³ywaj¹cych na gospodarkê kostn¹, jedynym leczeniem osteodystrofii nerkowej by³o podawanie soli wapnia w œredniej dawce dobowej 6 gramów u 75 pacjentów spoœród 77 uczestnicz¹cych w badaniu. Œrednie stê enie wapnia w p³ynie dializacyjnym wynosi³o 1,25 mmol/l. Wszyscy pacjenci byli dializowani przy zastosowaniu p³ynu wodorowêglanowego. Tygodniow¹ dawkê dializy stanowi³o 12 godzin w trzech sesjach dializacyjnych. U przewa aj¹cej wiêkszoœci chorych (75%) stosowano dializatory polisulfonowe, 25% pacjentów korzysta³o z b³on kuprofanowych. Próbki surowicy do oznaczeñ markerów obrotu kostnego (parathormon, osteokalcyna, usieciowane fragmenty kolagenu, frakcja kostna fosfatazy alkalicznej ) po pobraniu szybko odwirowywano i zamra ano w temperaturze -20 o C. Po zebraniu wszystkich próbek oznaczono aktywnoœæ parametrów metabolizmu kostnego. Pomiarów stê eñ natywnego parathormonu, N-MID-osteokalcyny i usieciowanych fragmentów kolagenu dokonano automatycznym analizatorem ELECSYS 2010 firmy Roche. Do analizy w tej metodzie wykorzystywane s¹ odpowiednie przeciwcia³a monoklonalne znakowane rutenem [3,39]. Metoda jest w pe³ni automatyczna. Test do oznaczania wykrywa fragmenty N-koñcowy (1-37) i C-koñcowy (38-84) parathormonu, co odpowiada natywnemu [4,11]. W teœcie od oznaczania wykrywane s¹ usieciowane telopeptydy kolagenu, zawieraj¹ce podwójny oktapeptyd b 8AA. Test do oznaczania osteokalcyny wykrywa epitopy œrodkowe i N-koñcowe cz¹steczki osteokalcyny (N-Mid-Osteocalcin) [15, 20, 22]. Do okreœlenia aktywnoœci frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej wykorzystano klasyczn¹ metodê precypitacji przy zastosowaniu lektyny [10]. Wszystkie próbki pobrano rano, po ca- ³onocnym odpoczynku, przed rozpoczêciem hemodializy. Wartoœci laboratoryjne wyra ono jako œrednie i oznaczono odpowiednie odchylenia standardowe (±SD). Grupy pacjentów porównywano przy u yciu testu dok³adnego Fishera dla danych dyskretnych i analizy wariancji (ANOVA) dla danych ci¹g³ych. Analizê korelacji wykonano stosuj¹c wspó³czynnik korelacji r Pearsona i r Spearmana. Wszystkie testy by³y dwustronne, wartoœæ p<0,05 uznano za statystycznie znamienn¹. Obliczeñ statystycznych dokonano przy u yciu programu Statistica 5.0 PL. Na przeprowadzenie badañ uzyskano zgodê Komisji Bioetyki przy Akademii Medycznej we Wroc³awiu oraz œwiadom¹ zgodê ka dej z badanych osób. 8 A. Bunio i wsp.

3 Tabela I Stê enia parametrów obrotu kostnego w surowicy krwi w grupie z niskim (L) i prawid³owym (N) stê eniem Concentrations of bone turnover parameters in the group with low (L) and "normal" (N) concentration. parametr Niskie stê enie (L) n= 18 " Prawid³owe" stê enie (N) n= 15 Wartoœæ p L vs. N 67,0 ± 34, 0 196,2 ± 54, 0 28,8 ± 30, 0 36,0 ± 27, ± ± ,4 ± 90, 3 209,0 ± 79, 3 Tabela II Stê enia parametrów obrotu kostnego w surowicy krwi w grupie z wysokim (H) i prawid³owym (N) stê eniem Concentrations of bone turnover parameters in the group with high (H) and "normal" concentration. parametr " Prawid³owe" stê enie (N) n=15 Wysokie stê enie (H) n=44 Wyniki Grupy pacjentów z niskim i prawid³owym stê eniem ró ni³y siê pod wzglêdem stê eñ, frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej, usieciowanych fragmentów kolagenu () i osteokalcyny, jednak ró nice te nie osi¹gnê³y progu znamiennoœci statystycznej (tabela I). Badane grupy charakteryzuj¹ce siê wysokim i prawid³owym stê eniem parathormonu wykazywa³y szereg ró nic. Stê enia, frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej, osteokalcyny i usieciowanych fragmentów kolagenu by³y wyraÿnie ró ne w analizowanych grupach, przyjmuj¹c zdecydowanie wy sze wartoœci w grupie z wysokim stê- eniem, odpowiednio: (196,2 vs. 922,2 pg/ml, p<0,001), (36 vs. 87,8 U/ L, p=0,04), (1846 vs pg/ml, p<0,001), (209 vs. 278,8 ng/ml, p<0,001) (tabela II). Grupa chorych z wysokim stê eniem istotnie ró ni³a siê od badanych z niskimi stê eniami Stê enia, frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej, osteokalcyny i usieciowanych fragmentów kolagenu przyjmowa³y istotnie ró ne wartoœci w analizowanych grupach, osi¹gaj¹c wy sze wartoœci w grupie z wysokim stê eniem, odpowiednio: (67,0 vs. 922,2 pg/ ml, p<0,001), (28,8 vs. 87,8 U/L, p=0,01), (1567 vs pg/ml, p<0,001), osteokalcyna ( 203,4 vs. 278,8 ng/ ml, p<0,001) (tabela III). W celu oceny wspó³zale noœci pomiêdzy badanymi wskaÿnikami metabolizmu kostnego przeprowadzono analizê korelacji w grupach wydzielonych ze wzglêdu na stê- enie w surowicy krwi. 1. Stê enie : prawid³owe (n=18). Stê enie wykazywa³o silnie dodatni¹ korelacjê (r=0.64) z czasem trwania dializoterapii. Pozosta³e markery gospodarki kostnej nie wykazywa³y adnej korelacji ze stê eniem Stê enie by³o dodatnio skorelowane (r=0,52) ze stê eniem osteokalcyny. 2. Stê enie : niskie (n=15). W grupie z niskim stê eniem stwierdzono inny obraz korelacji. Zachowana zosta³a wysoka korelacja stê eñ i osteokalcyny (r=0,61). Aktywnoœæ by³a wysoko dodatnio skorelowana z czasem trwania dializoterapii (r=0,65). Nie stwierdzono innych powi¹zañ pomiêdzy markerami obrotu kostnego. 3. Stê enie : wysokie (n=44). Grupa z szybkim metabolizmem kostnym cechowa³a siê odmienn¹ struktur¹ korelacji. Silnie dodatnie korelacje stwierdzono pomiêdzy stê eniem i aktywnoœci¹ (r=0.68). Stê enie wykazywa³o wysok¹ korelacjê ze stê eniem (r=0,56). Przeciêtna korelacja dotyczy³a stê enia i aktywnoœci (r=0,43). Stê enie wykazywa³o s³ab¹ (r=- 0,34), ujemn¹ korelacjê z wiekiem badanych. Aktywnoœæ by³a ujemnie s³abo skorelowana ze stê eniem osteokalcyny (r= -0,36). Nie znaleziono adnej zale noœci pomiêdzy stê eniami biochemicznych parametrów metabolizmu kostnego i przyczyn¹ schy³kowej niewydolnoœci nerek. Omówienie Idealne markery metabolizmu kostnego powinny byæ odzwierciedleniem tylko i wy- ³¹cznie przemian kostnych, powinny wskazywaæ na aktywnoœæ metaboliczn¹ ca³ego koœæca, odznaczaæ siê wysok¹ czu³oœci¹ i dobrze korelowaæ ze zmianami histologicznymi koœci [12,39]. W ocenie obrotu kostnego wykorzystuje siê obecnie wiele markerów osteogenezy i resorpcji kostnej, o ró nej wartoœci praktycznej [7,12,28,36,38]. U ytecznym i szeroko dostêpnym markerem metabolizmu kostnego jest parathormon, którego stê enie jest dobrze skorelowane ze zmianami stwierdzanymi w badaniach histomorfometrycznych koœci [2,5,19, 37]. Stê enie pozwala w wiêkszoœci przypadków odró niæ chorych z przyœpieszonym metabolizmem kostnym od pacjentów z wyraÿnie obni onym tempem przemian kostnych [29,30]. Równie w niniejszej pracy za podstawowe kryterium ró nicuj¹ce szybkoœæ metabolizmu kostnego przyjêto stê enie Pozwoli³o to na wstêpny podzia³ chorych na trzy grupy, zgodnie z arbitralnie przyjêtymi przedzia³ami stê eñ W ostatnich latach pojawi³y siê dane, wskazuj¹ce na fakt, e dotychczasowe metody oznaczania mierz¹ nie tylko stê- enie ca³ej cz¹steczki, ale równie fragmenty C-koñcowe (7-84), uwalniaj¹ce siê w trakcie degradacji hormonu, co czêœciowo Wartoœæ p N vs. 196,2 ± 54, 0 922,2 ± 724, 0 36,0 ±27, 0 87,8 ± 107, 0 p=0,04* 1847 ± ± ,0 ± 79, 3 278,8 ± 36, 5 Tabela III Stê enia parametrów obrotu kostnego w surowicy krwi w grupie z niskim (L) i wysokim (H) stê eniem Concentrations of bone turnover parameters in the group with low (L) and high (H) concentration. parametr Niskie stê enie (L) n=18 Wysokie stê enie (H) n= 44 Wartoœæ p L vs. 67,0 ± 34, 0 922,2 ± 724, 0 28,8 ± 30, 0 87,8 ± 107, 0 p=0,01* 1567 ± ± ,4 ± 90, 3 278,8 ± 36, 5 zawy a wynik badania [35]. Fragment C- koñcowy ma mieæ dzia³anie antagonistyczne w stosunku do ca³ej cz¹steczki Sugerowano, e stosunek stê enia (CAP cyclase activating ) do stê enia ( CIP cyclase inactive ) mo e byæ lepszym wyk³adnikiem przemian kostnych w mocznicy ni oznaczenie tylko stê enia natywnego [13]. Zak³adano, e stosunek CAP/CIP powy ej 1 przewiduje przyœpieszony lub prawid³owy obrót kostny, zaœ stosunek CAP/CIP poni ej 1 jest wartoœci¹ prognostyczn¹ dla zwolnionego metabolizmu kostnego [23]. Sugestie te nie znalaz³y jednak pe³nego potwierdzenia i nie odgrywaj¹ istotnej roli w klinicznej ocenie chorego z osteodystrofi¹ nerkow¹. W obecnej pracy za wiarygodne i wartoœciowe klinicznie przyjêto stê enie natywnego Istnieje jednak przedzia³ stê eñ, który nie pozwala na jednoznaczn¹ klasyfikacjê szybkoœci metabolizmu kostnego. Najczêœciej przyjmuje siê, e stê enie w przedziale pg/ml nie wystarcza do prawid³owej oceny metabolizmu kostnego. Konieczne s¹ wówczas oznaczenia innych markerów metabolizmu kostnego, pobranie bioptatu koœci lub wykonanie badañ obrazowych (radiologicznych). Fosfataza alkaliczna jest glikozylowanym bia³kiem wytwarzanym w piêciu narz¹dach w¹trobie, koœciach, nerkach, jelicie i ³o ysku [8,24]. W przewlek³ej niewydolnoœci nerek, stosunek poszczególnych izoenzymów i ich czas pó³trwania jest zaburzony, w zwi¹zku z tym w ocenie tworzenia nowej koœci najbardziej u yteczne s¹ pomiary frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej () [14]. H H 9

4 W koœciach fosfataza alkaliczna jest wytwarzana przez osteoblasty i prekursory osteoblastów. Rola w koœciach nie jest jednoznacznie okreœlona, przyjmuje siê, e uczestniczy w procesie mineralizacji osteoidu [34]. Wiele badañ potwierdza wysok¹ czu³oœæ i swoistoœæ oznaczeñ, wskazuj¹c na bardzo wysok¹ korelacjê aktywnoœci enzymu ze zmianami histomorfometrycznymi koœci [16,24,32]. Wykazano, e zarówno wysokie, jak i niskie wartoœci aktywnoœci, zw³aszcza w skojarzeniu z pomiarem stê enia, z du ¹ precyzj¹ wskazuj¹ na przypadki z wysokim i niskim tempem metabolizmu kostnego [32]. Pozostaje to w zgodzie z wynikami niniejszej pracy. Oznaczenia osteokalcyny, niekolagenowego bia³ka wystêpuj¹cego w koœciach, zêbinie i uwapnionych chrz¹stkach wskazuj¹ na nadmiar tego bia³ka, które nie zosta³o wbudowane do struktur kostnych, co w sposób bezpoœredni odzwierciedla stan procesu osteogenezy [6,9,15,31,33]. Nowe techniki radioimmunometryczne, z zastosowaniem znakowanych specyficznych przeciwcia³ monoklonalnych wykazuj¹ wiêksz¹ precyzjê, mierz¹c nie tylko ca³¹ cz¹steczkê osteokalcyny, ale równie N- koñcowo-œrodkowe fragmenty, co pozwala na odniesienie poziomu osteokalcyny tylko do procesów osteogenezy [41]. Istnieje niewiele doniesieñ, oceniaj¹cych zachowanie osoczowych stê eñ C-koñcowych usieciowanych telopeptydów kolagenu typu I ( ), wp³yw niewydolnoœci nerek na ich stê enie i potencjaln¹ wartoœæ diagnostyczn¹ [28]. W dostêpnych danych wykazano wysokie wartoœci w surowicy chorych z mocznic¹, w szczególnoœci hemodializowanych [28]. W obecnym opracowaniu wykazano istotne ró nice stê eñ w zale - noœci od stê enia, a zatem szybkoœci metabolizmu kostnego. Chorzy z nisk¹ i prawid³ow¹ dynamik¹ metabolizmu kostnego charakteryzuj¹ siê wyraÿnie ni szymi stê eniami w porównaniu do chorych z wysokimi stê eniami Jest to zgodne z oczekiwaniami, gdy szybki metabolizm kostny musi prowadziæ do wzmo onej resorpcji kostnej i akumulacji w surowicy krwi. W du ej mierze mo e to wynikaæ z nagromadzenia usieciowanych telopeptydów kolagenu typu I, które nie mog¹ byæ usuniête drog¹ nerkow¹. Z drugiej strony, wysokie stê enia dobrze odzwierciedlaj¹ nasilon¹ aktywnoœæ resorpcyjn¹ koœci, zw³aszcza w przypadkach osteodystrofii nerkowej przebiegaj¹cej z szybkim metabolizmem kostnym i wysokimi stê eniami, wielokrotnie przekraczaj¹cymi górn¹ granicê wartoœci uznanych za prawid³owe [3], co potwierdzono w przeprowadzonym badaniu. Interesuj¹ce wyniki przynios³a analiza korelacji wewn¹trzgrupowych, wykazuj¹c, pomimo zachowania ogólnego schematu, ró ny stopieñ korelacji, bior¹c pod uwagê grupy analizowane ze wzglêdu na stê enie Na szczególn¹ uwagê zas³uguje brak korelacji jako markera resorpcji z osteokalcyn¹ jako wskaÿnikiem osteogenezy w grupie chorych z wysokim stê eniem Zjawisko to mo e wynikaæ z niewspó³miernie zwiêkszonej resorpcji kostnej w stosunku do osteogenezy, gdy tworzenie nowej tkanki kostnej jest znacznie wolniejsze ni proces resorpcji istniej¹cej koœci. Wymaga to szczególnie aktywnego podejœcia w praktyce lekarskiej, gdy ta grupa chorych jest szczególnie nara ona na wystêpowanie ciê kich patologii kostnych, jak z³amania patologiczne i nasilone bóle kostne oraz powik³ania ze strony uk³adu sercowo-naczyniowego [21,25,28]. Korelacja ta istnieje i jest silna u badanych z prawid³owym i niskim stê eniem, co prawdopodobnie wynika z zachowanego sprzê enia pomiêdzy osteogenez¹ i resorpcj¹ kostn¹. Potwierdzaj¹ to obserwacje innych badaczy [1,4]. Wnioski 1. Biochemiczne markery metabolizmu kostnego w powi¹zaniu z poziomem stanowi¹ wartoœciowe narzêdzie diagnostyczne do oceny tempa przemian kostnych u chorych z szybkim i wolnym obrotem kostnym. 2. Ró nicowanie pacjentów z niskim i prawid³owym obrotem kostnym jest trudne i w tych przypadkach markery metabolizmu kostnego cechuj¹ siê tylko czêœciow¹ u ytecznoœci¹. 3. Stopieñ korelacji pomiêdzy wskaÿnikami metabolizmu kostnego nie jest jednakowy u wszystkich chorych z osteodystrofi¹ nerkow¹, w du ej mierze zale y od tempa przemian kostnych i stê enia Piœmiennictwo 1. Bonde M., Qvist P., Fledelius C. et al.: Applications of an enzyme immunoassay for a new marker of bone resorption (CrossLaps): follow-up on hormone replacement therapy and osteoporosis risk assessment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, Brown E.M.: Four-parameter model of the sigmoidal relationship between parathyroid hormone release and extracellular calcium concentration in normal and abnormal parathyroid tissue. J Clin. Endocrinol. Metab. 1983, 56, Christgau S., Rosenquist C., Alexandersen P. et al.: Clinical evaluation of the serum CrossLaps One Step ELISA, a new assay measuring the serum concentration of bone-derived degradation products of type I collagen C-telopeptides. Clin. Chem. 1998, 44, Coen G., Ballanti P., Bonucci E. et al.: Bone markers in the diagnosis of low turnover osteodystrophy in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13, Coen G., Mazzaferro S., Ballanti P. et al.: Renal bone disease in 76 patients with varying degrees of predialysis chronic renal failure: a cross-sectional study. Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11, Delmas P.D., Christiansen C., Mann K.O. et al.: Bone Gla protein (osteocalcin) assay standardization report. J. Bone Miner. Res. 1990, 5, Delmas P.D.: Biochemical markers of bone turnover. I. Theoretical considerations and clinical use in osteoporosis. Am. J. Med.1993, 95, (Suppl. 5A), Duda J.R.J., O'Brien J.F., Katzmann J.A. et al.: Concurrent assays of circulating bone Gla-protein and bone alkaline phosphatase: effects of sex, age, and metabolic bone disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988, 66, Eastell R. Robins S.P., Colwell A.et al.: Evaluation of bone turnover in type I osteoporosis using biochemical markers specific for bone formation and bone resorption. Osteoporosis Int. 1999, 3, Farley J.R., Chesnut C.H., Baylink D.J.: Improved method for quantitative determination in serum of alkaline phosphatase of skeletal origin. Clin. Chem. 1981, 27, Fournier A., Ghitu S., Bako G. et al.: Bone markers in the diagnosis of low turnover osteodystrophy in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1999, 13, Fournier A., Oprisiu R., Said S. et al.: Invasive versus non-invasive diagnosis of renal bone disease. Curr. Opinion Nephrol. Hypertens.1999, 6, Gao P., Scheibel S., D Amour et al.: Development of a novel immunoradiometric assay exclusively for biologically active whole parathyroid hormone 1-84: implications for improvement of accurate assessement of parathyroid function. J. Bone Miner. Res. 2001, 16, Garnero P., Delmas P.D.: Assessment of serum levels of bone alkaline phosphatase with a new immunoradiometric assay in patients with metabolic bone disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993, 77, Garnero P., Grimaux M., Seguin P. et al.: Characterization of immunoreactive forms of human osteocalcin generated in vivo and in vitro. J. Bone Miner. Res. 1994, Gomez B., Jr, Ardakani S., Ju J. et al.: Monoclonal antibody assay for measuring bone-specific alkaline phosphatase in serum. Clin. Chem. 1995, 41, Gonzales E.A., Martin K.J.: Renal osteodystrophy: pathogenesis and management. Nephrol. Dial. Transplant. 1995, 10, (Suppl. 3), Goodman W.G.: Recent developments in the management of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2001, 59, Ishii H., Wada M., Furuya Y. et al.: Daily intermittent decreases in serum levels of parathyroid hormone have an anabolic-like action on the bones of uremic rats with low-turnover bone and osteomalacia. Bone 2000, 26, Jensen J.E.B., Sorensen H.A., Kollerup G. et al.: Biological variation of biochemical bone markers. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1994, 54, (Suppl. 219), Klinger M.: Postêpy w badaniach nad patogenez¹ i leczeniem osteodystrofii nerkowej. Pol. Arch. Med. Wewn. 2003, 110, Knapen M.H., Nieuwenhuijzen Kruseman A.C., Wouters R.S. et al.: Correlation of serum osteocalcin fractions with bone mineral density in women during the first 10 years after menopause. Calcif. Tissue Int. 1998, 63, Kokot F., Ficek R.: Regulacja gospodarki wapniowej. Nowe aspekty patofizjologiczne. Pol. Arch. Med. Wewn. 2000, 104, Lehmann F.G.: Human alkaline phosphatases. Evidence of three isoenzymes (placental, intestinal and liver-bone-kidney-type) by lectin-binding affinity and immunological specificity. Biochim. Biophys. Acta 1980, 616, Luciak M.: Przewlek³a niewydolnoœæ nerek. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, Malluche H.H., Faugere M.C.: Renal bone disease 1990: an unmet challenge for the nephrologist. Kidney Int. 1990, 38, Malluche H.H., Ritz E., Lange H.P. et al.: Bone histology in incipient and advanced renal failure. Kidney Int. 1976, 9, Ma³yszko J.: Diagnostyka i klinika osteodystrofii nerkowej z uwzglêdnieniem nowych markerów biochemicznych obrotu kostnego. Nefrol. Dial. Pol. 2002, 6, Masiukiewicz U.S., Insogna K.L.: The role of parathyroid hormone in the pathogenesis, prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Aging (Milano) 1998, 10, Massry S.G., Coburn J.W., Lee D.B.N. et al.: Skeletal resistance to parathyroid hormone in renal failure: study in 105 subjects. Ann. Intern. Med. 1973, 78, Minisola S., Rosso R., Romagnoli E. et al.: Serum osteocalcin and bone mineral density at various skeletal sites: a study performed with three different assays. J. Lab. Clin. Med. 1997, 129, Moss D.W.: Diagnostic aspects of alkaline phosphatase and its isoenzymes. Clin. Biochem. 1987, 10 A. Bunio i wsp.

5 20, Nielsen H.K., Brixen K., Mosekilde L.: Diurnal rhythm and 24-hour integrated concentrations of serum osteocalcin in normals: influence of age, sex, season, and smoking habits. Calcif. Tissue Int. 1990, 47, Nielsen H.K., Brixen K., Mosekilde L.: Diurnal rhythm in serum activity of wheat-germ lectinprecipitable alkaline phosphatase: temporal relationships with the diurnal rhythm of serum osteocalcin. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1990, 50, Onya J.E., Miles R.R., Yang X. et al.: In vivo demonstration that human parathyroid hormone 1-38 inhibits the expression of osteoprotegerin in bone with the kinetics of an immediate early gene. J. Bone Miner. Res. 2000, 15, Panteghini M., Pagani F.: Biological variation in bonederived biochemical markers in serum. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1995, 55, Parisien M., Charhon S.A., Arlot M.et al.: Evidence for a toxic effect of aluminium on osteoblasts: a histomorfometric study in hemodialysis patients with aplastic bone disease. J. Bone Miner. Res. 1988, 3, Rosen C., Chesnut C.H., Mallinak N.J.S.: The predictive value of biochemical markers of bone turnover for bone mineral density in early postmenopausal women treated with hormone replacement therapy or calcium supplementation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, Rosen H.N., Moses A.C., Garber J. et al.: Utility of biochemical markers of bone turnover in the followup of patients treated with bisphosphonates. Calcif. Tissue Int. 1998, 63, Slatopolsky E., Delmez J.A.: Patogenesis of secondary hyperparathyroidism. Int. Proc. J. 1993, 5, Vergnaud P., Garnero P., Meunier P.J. et al.: Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82,