Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z uwzględnieniem badań własnych

Transkrypt

1 Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 4, zeszyt 1, 1621, 2011 Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z uwzględnieniem badań własnych MARIAN SEMCZUK, ARKADIUSZ KRZYŻANOWSKI Streszczenie Porody przedwczesne są nadal najważniejszą przyczyną umieralności okołoporodowej. Częstość występowania wynosi około 10% i w niektórych krajach wysoko rozwiniętych wzrasta. Wczesne objawy porodu przedwczesnego są dyskretne i często trudne do wykrycia. W poniższym opracowaniu staramy się ocenić, czy jednoczesna, zintegrowana ocena klinicznych i biochemicznych parametrów (stężenie estriolu w ślinie, płodowej fibronektyny, IGFBP1 w wydzielinie z pochwy i szyjki macicy, stężenie CRF w osoczu krwi matczynej i długość szyjki macicy w USG) może mieć zastosowanie w predykcji porodu przedwczesnego. Przedstawiamy aktualną wiedzę na ten temat. Zarówno nasze własne badania, jak i dane literaturowe sugerują większą wartość kompleksowej oceny w porównaniu do wartości predykcyjnej pojedynczego parametru. W chwili obecnej najbardziej przydatne metody to ocena USG szyjki macicy oraz z badań biochemicznych: ocena stężenia fibronektyny płodowej, a także IGFBP1 w wydzielinie szyjki macicy i pochwy. Z praktycznego punktu widzenia długość szyjki > 30 mm oraz ujemny testu na fibronektynę oznacza, że prawdopodobieństwo porodu w czasie tygodnia jest mniejsze od 1%, co podkreśla wysoką wartość predykcyjną u ujemnego (NPV). Słowa kluczowe: ciąża, CRF, estriol, fibronektyna płodowa, poród, szyjka Definicje Poród przedwczesny to przedwczesne zakończenie ciąży w okresie między 23. a 37. tygodniem jej trwania. Poród przedwczesny zagrażający jest wczesną fazą porodu przedwczesnego, możliwą do zahamowania. Najczęściej proponowane kryteria diagnostyczne to: 47 skurczów na godzinę, stan szyjki poniżej 10 pkt w skali Bishopa, rozwarcie szyjki poniżej 3 cm, skrócenie szyjki poniżej 60%. Samoistny poród przedwczesny jest konsekwencją przewlekłego procesu prowadzącego do wystąpienia różnych ostrych postaci klinicznych (przedwczesna czynność skurczowa, PROM), które z kolei są spowodowane współdziałaniem wielu czynników ryzyka. Pacjentki z samoistnym porodem przedwczesnym wymagają diagnostyki i leczenia na różnych poziomach opieki perinatologicznej: w ośrodkach referencyjnych IIIstopnia, zapewniających leczenie stanu ostrego, łącznie ze skrajnym wcześniactwem (poniżej 32. tygodnia ciąży), w ośrodkach IIstopniowych, zapewniających leczenie porodów przedwczesnych po 32. tygodniu ciąży, oraz w ośrodkach podstawowych I stopnia, których zadaniem jest wczesne wyłonienie kobiet zagrożonych porodem przedwczesnym, a po ustaleniu stopnia ryzyka skierowanie do referencyjnych ośrodków zajmujących się wykonaniem poszerzonej i bardziej szczegółowej diagnostyki i leczeniem. Powyższe sugestie opieki nad matką i noworodkiem ają z trójstopniowego modelu organizacyjnego, który został również wprowadzony w naszym kraju. Badanie aktywności parametrów biochemicznych Fibronektyna płodowa Fibronektyna płodowa jest glikoproteiną z rodziny fibronektyn. Fibronektyny są wytwarzane przez większość narządów w organizmie. Zainteresowanie oznaczaniem fibronektyny płodowej jako potencjalnego wskaźnika zagrożenia porodem przedwczesnym datuje się od lat 90. XX wieku. Zaobserwowano bowiem, że u ciężarnych z przedwczesnym zakończeniem ciąży obserwuje się wzrost poziomu fibronektyny płodowej w wydzielinie szyjkowopochwowej. W następstwie przedwczesnej czynności skurczowej dokonuje się mechaniczne oddzielenie kosmówki od doczesnej z jednoczesnym uwolnieniem fibronektyny płodowej do wydzieliny szyjki i pochwy. Fibronektyna płodowa ( : g/ml) 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0, Wiek ciążowy Ryc. 1. Prawidłowe stężenie fibronektyny płodowej zależnie od wieku ciążowego (wg R.A. Chez i wsp.) Z przedstawionej ryciny a, że stężenie fibronektyny płodowej osiąga swój szczyt między 10. i 12. tygodniem Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży, Uniwersytet Medyczny w Lublinie

2 Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z uwzględnieniem badań własnych 17 ciąży, około 18. tygodnia ciąży spada < 0,050 μg/ml i nie powinno wzrastać do 3637 tygodnia ciąży (ryc. 1). Stężenie fibronektyny płodowej > 0,050 μg/ml w wydzielinie szyjkowej między 24. a 34. tygodniem ciąży wiąże się ze wzrostem częstości porodów przedwczesnych. Przeprowadzenie samego testu i pobranie materiału do badania jest bardzo proste. Jedynym ograniczeniem w chwili obecnej jest zbyt długie oczekiwanie na oznaczenia. Wynik negatywny świadczy o tym, że w 96,8% poród przedwczesny nie wystąpi w ciągu najbliższych 7 dni (tab. 1). Tabela 1. Charakterystyka fibronektyny płodowej (ffn) jako testu przesiewowego w kierunku zagrożenia porodem przedwczesnym. Oznaczenia wykonano przy użyciu testu imuenzymatycznego wartość progowa 0,05 μg/ml). Źródło: Luzzi V. i wsp. (2003) Dni do porodu >7 >14 >21 Wartość predyktywna u ujemnego 96,8% 93,7% 93,7% Wartość predyktywna u dodatniego 10,5% 15,8% 23,7% Swoistość 73% 73,6% 75,4% Czułość 57% 50% 60% Ryzyko porodu w ciągu 4 tygodni u kobiet z iem pozytywnym FFN w okresie tygodnia ciąży jest prawie 60 razy wyższe w porównaniu z ciężarnymi z iem ujemnym. Dostępność i łatwość uzyskania materiału badawczego do oznaczenia fibronektyny płodowej, wysoka wartość predykcyjna u ujemnego oraz wysoka swoistość testu sprawiają, że fibronektyna płodowa jest wartościowym wskaźnikiem w identyfikacji zagrożenia porodem przedwczesnym. Fibronektyna płodowa i własne Tabela 2. Wartości predykcyjne fibronektyny płodowej dla wystąpienia porodu przedwczesnego na podstawie ów badań własnych Badania własne Wynik badania fibronektyny dodatni 43 ujemny 108 Poród przedwczesny (PP) Obecny PP (55) prawdziwie dodatni (TP) = 29 fałszywie ujemny (FN) = 26 Czułość. 52,7% Nieobecny PP (96) fałszywie dodatni (FP) = 14 prawdziwie ujemny (TN) = 82 Swoistość. 85,4% PPV. 67,4% NPV. 75,9% Obecny PP poród zakończony przedwczesnym urodzeniem Wyniki własnych badań przeprowadzonych na grupie 151 kobiet są zbliżone do prezentowanych powyżej: czułość 52,7 %, swoistość 85,4%. NPV 75,9%. Jedynie PPV 67,4% jest wyraźnie wyższa, co dodatkowo podkreśla wartość predykcyjną również i tego wskaźnika (tab. 2). W populacji ciężarnych z objawami porodu przedwczesnego, obecność w wydzielinie szyjkowej fibronektyny płodowej jest wartościowym wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia porodu przedwczesnego. Dodatkowo podkreślić należy, że selektywne badanie fibronektyny płodowej po ultrasonograficznej ocenie długości szyjki macicy u pacjentek zagrożonych porodem przedwczesnym jest klinicznie bardziej przydatne, niż każdy z powyższych testów wykonany oddzielnie. Stężenie estriolu w ślinie Po raz pierwszy badano rolę estriolu w mechanizmie kontrolnym prawidłowej ciąży w latach 70. Zwrócono uwagę, że odgrywa on rolę jako wskaźnik dobrostanu płodu, oraz, że na 3 tygodnie przed terminem porodu następuje jego wzrost. Ostatnio, powtórnie zainteresowano się oznaczaniem estriolu jako fizjologicznego wskaźnika początku porodu. Z trzech podstawowych estrogenów łożyskowych: estriolu, estradiolu i estronu, estriol jest głównym estrogenem w ciąży donoszonej. U ludzi ponad 90% estriolu pochodzi ze źródeł płodowych i łożyskowych. Wartości estriolu zwiększają się stopniowo podczas pierwszego i drugiego trymestru. Szczególnie szybko wzrasta stężenie estriolu podczas trzeciego trymestru ciąży. Ten wzrost można wykazać poprzez bezpośrednie jego oznaczenie lub poprzez wzrost w ślinie stosunku estriolu do progesteronu. Szczyt w wydzielaniu hormonu występuje 34 tygodnie przed wystąpieniem porodu o czasie, porodu przedwczesnego lub po terminie (ryc. 2). 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 90. percentyl Mediana 10. percentyl n = 116 n = 117 n = 129 n = 123 n = Poród Tygodnie dzielące od porodu Ryc. 2. Zakres normy stężenia estriolu w ślinie w poszczególnych tygodniach ciąży pojedynczej u pacjentek rodzących w terminie (wg Chez i wsp. 200) Stężenie estriolu można oceniać w surowicy krwi, ale obecnie łatwiej jest dokonać jego pomiaru w ślinie. Badanie stężenia estriolu zawartego w ślinie jest korzystne u ciężarnych, bowiem: kobiety ciężarne mają zwiększone wydzielanie śliny (ślinotok), zebranie śliny jest proste i nieinwazyjne,

3 18 M. Semczuk, A. Krzyżanowski ślina jest roztworem względnie stabilnym, który może być zarówno transportowany, jak i przechowywany, estriol w ślinie odpowiada wolnemu, biologicznie aktywnemu hormonowi surowicy krwi ciężarnej, estriol w ślinie można oznaczać metodą EIA lub radioimmunologiczną. W badaniach Hedriana i wsp. stężenie estriolu w ślinie wzrasta od 0,89 ng/ml w 30. tygodniu ciąży do 2,7 ng/ml (201%) w terminie porodu z nagłym wzrostem około 35. tygodnia ciąży. Ostatnie doniesienia literaturowe sugerują, że stężenie estriolu w ślinie jest wartościowym czynnikiem prognozującym wystąpienie porodu po 30. tygodniu ciąży, jeżeli jego wartość oznaczona w ślinie ciężarnej wynosi > 2,1 ng/ml. Przy oznaczaniu estriolu w ślinie należy pamiętać, aby oznaczać go w ciągu dnia, w 30 minut po spożyciu posiłku. Użycie takiego biologicznego testu, jak oznaczanie estriolu w ślinie, może pomóc we wczesnym wykryciu zagrożenia porodem przedwczesnym, nawet przed wystąpieniem objawów klinicznych porodu przedwczesnego. McGregor i wsp. uzyskali przy wartości odcinającej 2,3 ng/ml następujące parametry: czułość 71%, swoistość 77%, odsetek ów fałszywie dodatnich 23% (McGregor 2001). Estriol i własne Poniżej przedstawione są i badań własnych dotyczących parametrów estriolu jako testu przesiewowego w kierunku porodu przedwczesnego ( dodatni oznacza poród zakończony przedwczesnym urodzeniem płodu) w grupie pacjentek pomiędzy t.c. (tab. 3) i t.c. (tab. 4). W 2001 roku American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) wydało oświadczenie, że nie może rekomendować rutynowego stosowania testów do oznaczania stężenia estriolu w ślinie w predykcji porodów przedwczesnych ze względu na wysoki odsetek ów fałszywie dodatnich, co mogłoby spowodować wzrost częstości niepotrzebnych interwencji medycznych. Kortykoliberyna (CRH) Aktywacja osi HPA jest aktualnie uznawana za ważny element inicjacji czynności porodowej. Wydzielany przez podwzgórze hormon uwalniający kortykotropinę (CRH) kontroluje wydzielanie hormonów przysadki mózgowej, pełni ważną rolę integracyjną układu nerwowego, immunologicznego, endokrynnego oraz behawioralnych odpowiedzi na stres. Wiele badań wykazało wzrost produkcji CRH przed porodem. W czasie ciąży, oprócz podwzgórza, uwalniany jest również przez komórki owodni, cytotrofoblastu, doczesną. Biologiczna rola CRH pozostaje enigmatyczna w obrębie myometrium obecne są receptory CRH i wydaje się prawdopodobne, że może regulować kurczliwość myometrium i w związku z tym poród. Podczas ciąży i porodu CRH przejawia następujące działania: 1) wpływa na sekrecję łożyskowego ACTH i dojrzewanie narządów płodu, 2) zwiększa syntezę prostaglandyn, 3) wpływa na przepływ łożyskowy, 4) stymuluje produkcję kortyzolu i dehydroepiandrosteronu (DHES) przez nadnercza płodu, wpływając w ten sposób pośrednio na produkcję estrogenów w łożysku. Tabela 3. Wartość predykcyjna u dodatniego (PPV) i wartość predykcyjna u ujemnego (NPV) dla oznaczania estriolu między 20. a 30. t.c. Jako dodatni przyjęto przedwczesne urodzenie płodu (PP). Do grupy pacjentek z iem ujemnym włączono pacjentki z porodem przedwczesnym zagrażającym (PPZ) Badania własne Wynik badania Dodatni 44 Ujemny 95 Poród przedwczesny (PP) Obecny 61 Nieobecny 78 Wynik prawdziwie dodatni (TP) = 22 Wynik fałszywie ujemny (FN) = 38 (fałszywie ujemny) Wynik fałszywie dodatni (FP) = 22 (16 + 6PPZ) Wynik prawdziwie ujemny (TN) = 57 ( PPZ) Czułość. 36% Swoistość. 73% Wszystkie pacjentki 139 wartość predykcyjna u dodatniego = 50% Wartość predykcyjna u ujemnego = 60% Tabela 4. Wartość predykcyjna u dodatniego (PPV) i wartość predykcyjna u ujemnego ( NPV) dla oznaczania estriolu między 3035 t.c. Jako dodatni przyjęto przedwczesne urodzenie płodu(pp). Do grupy pacjentek z iem ujemnym włączono pacjentki z porodem przedwczesnym zagrażającym (PPZ) Badania własne Wynik Badania Dodatni 27 Ujemny 46 Poród przedwczesny (PP) Obecny 35 Nieobecny 38 Wynik prawdziwie dodatni (TP) = 14 Wynik fałszywie ujemny (FN) = 17 Wynik fałszywie dodatni (FP) = 13 (10 + 3PPZ) Wynik prawdziwie ujemny (TN) = 25 (17 + 8PPZ) Czułość. 40% Swoistość. 65,7% Wszystkie pacjentki 73 Wartość predykcyjna u dodatniego = 51,8% Wartość predykcyjna u ujemnego = 54,3%

4 Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z uwzględnieniem badań własnych 19 Wszystkie te funkcje mogą wpływać na czas trwania ciąży. W pierwszym trymestrze ciąży poziomy CRH są niskie. Następnie rosną osiągając najwyższe stężenia w okresie okołoporodowym. Pochodzący z łożyska CRH wydzielany jest w trzecim trymestrze ciąży do krążenia matczynego. McLean i wsp. (1995) wysunęli koncepcję zegara łożyskowego, który jest aktywny od początku ciąży, determinuje czas trwania ciąży oraz wystąpienie porodu. W swoich prospektywnych badaniach przeprowadzonych na dość dużej grupie 485 pacjentek wykazali, że na podstawie stężenia CRH w osoczu krwi ciężarnych określanego pomiędzy 16. a 20. tygodniem ciąży można przewidzieć wystąpienie porodu przedwczesnego. Podwyższone poziomy CRH mogą wystąpić nawet do 10 tygodni przed wystąpieniem idiopatycznego porodu przedwczesnym. Zwiększone wydalanie łożyskowego CRH może być sygnałem do rozpoczęcia porodu. W badaniu przeprowadzonym w Hongkongu (Leung i wsp. 1999) na grupie 1000 kobiet z ciążą niskiego ryzyka stężenia, CRH w surowicy krwi matczynej były wyższe w tygodniu ciąży w grupie kobiet, które urodziły przed zakończeniem 34. tygodnia ciąży w porównaniu z kobietami, które urodziły w terminie lub po terminie. Wartość predykcyjna u dodatniego (PPV) była jednak niska i wynosiła tylko 3,6%. Czułość 72,7%, swoistość 78,4% oraz NPV 99,6%. Podobne badania przeprowadzone w Australii i Wlk. Brytanii na grupie 819 pacjentek, w tym 60 porodach przedwczesnych (McLean i wsp. 1999) analizowały możliwość jednoczesnego zastosowania trzech parametrów do oceny ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego: osoczowego CRH, AFP oraz RFS risk factor score wg Creasy (13 punktowa skala opierająca się na wywiadzie). PPV dla CRH wynosiła w tych badaniach 30,3%, swoistość 93%, czułość 28%. W przypadku zastosowania testu zintegrowanego obejmującego jednoczesną ocenę CRH, AFP oraz RFS wartości te wynosiły odpowiednio: 58.8%, 95% oraz 37%. Zaletą oceny stężenia CRH jest brak konieczności powtarzania badań i możliwość wyodrębnienia grupy podwyższonego ryzyka na podstawie jednego oznaczenia przeprowadzonego w połowie ciąży. Do oceny stężenia CRH w osoczu wykorzystywane są jednak mało dostępne metody radioimmunologiczne oraz czasochłonne i skomplikowane EIA, co uniemożliwia zastosowanie ich w codziennej praktyce. Opracowanie prostszych i powszechnie dostępnych metod oznaczania tego peptydu stworzyłoby nowe możliwości diagnostyczne. IGFBP1 (insulin like growth factor binding protein 1) IGFBP1 jest to białko łączące typu 1 insulinopodobnego czynnika wzrostu. W wysokim stężeniu obecne jest w płynie owodniowym, gdzie krotnie przewyższa jego stężenie w osoczu krwi. Wykrycie IGFBP1 w wydzielinie z pochwy jednoznacznie wskazuje na sączenie płynu owodniowego. Występuje pięć izoform o różnym stopniu fosforylacji. Można je różnicować za pomocą przeciwciał monoklonalnych. Wiele badań klinicznych potwierdziło, że stężenie fosforyzowanegoph IGFBP1 wzrasta w miarę dojrzewania szyjki macicy. Stężenie IGFBP1 w płynie owodniowym wzrasta we wczesnej ciąży (ryc. 3). Rutanen i wsp. określili następujące zakresy stężenia IGFBP1: osocze (zdrowi dorośli) 0,530 μg/l; osocze (w ciąży) μg/l; płyn owodniowy 1400 mg/l (Rutanen i wsp. 1993). IGFBP1 : g/l Czas trwania ciąży (tygodnie) Ryc. 3. Stężenie IGFBP1 w płynie owodniowym (Wathem i wsp. 1993) Z punktu widzenia możliwości diagnostycznych ważnym jest, że stężenia IGFBP1 są niewykrywalne w moczu co zmniejsza odsetek ów fałszywie dodatnich. Tabela 5. Stężenia IGFBP1 jako wskaźnik odpływania płynu owodniowego Czułość % Specyficzność % NPV% PPV% Ragosch phigfbp1 (phosphorylated form of insulin like growth factor binding protein 1) Tkankowa forma IGFBP1 jest formą wysokofosforylowaną, która nie występuje w płynie owodniowym. Wiele badań klinicznych potwierdziło, że stężenie fosforylowanego IGFBP1 wzrasta w miarę dojrzewania i skracania szyjki macicy. Dostępny jest szybki, immunochromatograficzny test diagnostyczny służący do oceny stężenia phigfbp1 w wymazach z szyjki macicy. Białko to może być używane jako marker porodu. Podobnie jak postać niskofoforylowana nie występuje w moczu i nasieniu. Elizur (2005 r.) liczba pacjentek 64 czułość testu 81,8%, swoistość 64,1%, PPV 32,1% oraz NPV 94,4%. Altinkaya (2009 r) liczba pacjentek 105 czułość 70,0%, swoistość 87,05%, PPV 56,0% oraz NPV 92,5%. W naszych własnych badaniach wydzieliny pochwy i szyjki macicy przeprowadziliśmy jednoczesną ocenę fibronektyny, phigfbp1 oraz IGFBP1 u 57 pacjentek. Wartość progowa 10 µg/l. Wyniki oznaczeń poszczególnych markerów były bardzo zbliżone. W grupie 20 pacjentek z porodem przedwczesnym u 11 phigfbp1 był dodatni, a u 9 fałszywie ujemny, IGFBP1 dodatni

5 20 M. Semczuk, A. Krzyżanowski u 8 pacjentek (wszystkie z nich miały dodatni test phi GFBP1). W tej grupie badania na obecność fibronektyny płodowej był dodatni również w 11 przypadkach, z których w 10 były to te same pacjentki jak przy ocenie phigfbp1. W tych badaniach obejmujących 57 pacjentek wartości PPV, NPV, czułość i swoistość wynosiły odpowiednio: phigfbp 58%, 76,3%, 55%, 78,3%, IGFBP1: 80%, 74,4%, 66,6% oraz 94,5%, fibronektyna: 73,3%, 78,5%, 55% oraz 89%. Test ten znany jest w Europie. Na chwilę obecną nie posiada jednak rekomendacji FDA i nie występuje na rynku USA. Inne testy Ocena IL6 w wydzielinie pochwy (> 35 pg/ml poród w ciągu 2 dni) czułość 60%, spec 77% (Coleman i wsp. 2001). Il8 w śluzie szyjkowym (> 360 ng/ml) (Coleman i wsp. 2001). Ocena ph wydzieliny pochwy, nitrazine test, BTB test (bromothymol blue test) jako wskaźnik odpływania płynu owodniowego czułość 94%, specyficzność 63%, NPV 93%, PPV 69% (Ragosch 1996). Test Krystalizacji, Arboryzacji, Fern test. Ocena stężeń prolaktyny, AFP. Ocena ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteases) (Poon L.C. i wsp. 2009). Podsumowanie Wieloczynnikowa etiologia, różnorodne objawy i brak jednolitych, powtarzalnych kryteriów nie tylko utrudniają wczesne rozpoznanie, ale także rozpoczęcie właściwego leczenia porodu przedwczesnego. W związku z powyższym w postępowaniu diagnostycznoleczniczym podstawowym wydaje się spełnienie dwóch następujących warunków: 1) identyfikacja ciężarnych zagrożonych wystąpieniem przedwczesnego ukończenia ciąży, 2) rozpoznanie zagrażającego porodu przedwczesnego i rozpoczęcie właściwego leczenia. Spełnienie pierwszego warunku w naszej ocenie jest najważniejsze, bowiem w oparciu o wywiad położniczy (wywiad rodzinny, dotyczący przeszłości położniczej, dotyczący aktualnej ciąży) i szeroką gamę czynników ryzyka oraz przy zastosowaniu omówionych testów diagnostycznych pozwoli na identyfikację ciężarnych zagrożonych porodem przedwczesnym i da czas na odpowiednią profilaktykę i adekwatne leczenie. Wczesna diagnostyka porodu przedwczesnego powinna obejmować: ocenę ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego (wywiad rodzinny, dotyczący przeszłości położniczej, aktualnej ciąży) dotyczy wszystkich ciężarnych; monitorowanie czynności skurczowej (skurcze macicy > 4/godz.); ocenę infekcji i zakażeń; ocenę stanu szyjki macicy (badanie kliniczne, ultrasonograficzne) dotyczy ciężarnych z dużym ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego oraz badania biochemiczne; ocena odpływania płynu owodniowego ocena stężenia fibronektyny płodowej, ph pochwy (na podstawie ACOG Issues Recommendations on Assessment of Risk Factors for Preterm Birth) lub IGFBP1. biochemiczna ocena dojrzałości szyjki macicy ocenę stężenia phigfbp1 w wymazach z szyjki macicy. Na rynku polskim dostępne są podobne testy służące do oznaczania IGFBP1 oraz phigfbp1. Badania własne (57 pacjentek) potwierdzają wysokie, zbliżone do fibronektyny wartości predykcyjne tych markerów. Należy szczególnie podkreślić wysoką wartość predykcyjną u ujemnego (fibronektyna, IGFBP1, phigfbp1) przy prognozowaniu ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego. W świetle aktualnej wiedzy najbardziej przydatne metody to ocena USG szyjki macicy oraz z badań biochemicznych oznaczenie fibronektyny płodowej, a także IGFBP1, phigfbp1 w wydzielinie szyjki macicy. Dostępne są tanie, proste w użyciu, przyłóżkowe testy paskowe. Z praktycznego punktu widzenia ujemny testu na fibronektynę + długość szyjki > 30 mm oznacza, że prawdopodobieństwo porodu w czasie tygodnia jest mniejsze od 1% (Goldenberg). W świetle naszych własnych badań obiecującym materiałem do badań jest ślina. Jest ona łatwo dostępna, pobierana w sposób nieinwazyjny. Oznaczanie stężenia estriolu w ślinie po 30. tc., w powiązaniu z oceną stężenia innych parametrów biochemicznych (CRH) prawdopodobnie znajdzie zastosowanie w codziennej praktyce pod warunkiem opracowania prostszych, podobnych do testów na fibronektynę lub IGFBP1 przyłóżkowych metod. Zmniejszenie ryzyka samoistnego porodu przedwczesnego w całej populacji ciężarnych należy do zadań podstawowej opieki medycznej, stąd nie tylko położnikom ale również lekarzom praktykom potrzebna jest wiedza na temat samoistnego porodu przedwczesnego i umiejętność stosowania współczesnych testów diagnostycznych w celu rozpoznawania tej patologii ciąży. Piśmiennictwo [1] ACOG issues recommendations on assessment of risk factors for preterm birth. American College of Obstetricians and Gynecologists. Am. Fam. Physician. 1, 65(3): [2] Altinkaya O., Gungor T., Ozat M. i wsp. (2009) Cervical phosphorylated insulinlike growth factor binding protein1 in prediction of preterm delivery. Arch. Gynecol. Obstet. 279(3): [3] Chez R.A. (2000) Zapobieganie przedwczesnemu porodowi: wprowadzenie do praktyki klinicznej trzech nowych metod diagnostycznych. Medycyna po Dyplomie: [4] Coleman M.A., Keelan J.A., McCowan L.M. i wsp. (2001) Predicting preterm delivery: comparison of cervicovaginal inter

6 Badania biochemiczne w predykcji porodu przedwczesnego z uwzględnieniem badań własnych 21 leukin (IL)1beta, IL6 and IL8 with fetal fibronectin and cervical dilatation. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 95(2): [5] Creasy R.K., Gummer B.A., Liggins G.C. (1980) System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet. Gynecol. 55(6): [6] Elizur S.E., Yinon Y., Epstein G.S.i wsp. (2005) Insulinlike growth factor binding protein1 detection in preterm labor: evaluation of a bedside test. Am. J. Perinatol. 22(6): [7] Goldenberg R.L. (2002) The management of preterm labor. Obstet. Gynecol. 100: [8] Hedriana H.L., Munro C.J., EbyWilkens E.M., Lasley B.L. (2001) Changes in rates of salivary estriol increases before parturition at term. Am. J. Obstet. Gynecol. 184(2): [9] Heine R.P., McGregor J.A., Dullien V.K. (1999) Accuracy of salivary estriol testing compared to traditional risk factor assessment in predicting preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 180(1 Pt 3): S2148. [10] Krzyżanowski A., Bojarska A., Roliński J., Semczuk M. (2007) Maternal serum cortisol, IL6, Il10 and IL18 in women with spontaneous preterm labor. [W:] Adam Kaczor, Andrzej Borzęcki, Maria Iskra (Red. Nauk.) Środowiskowe źródła zagrożeń zdrowotnych. (T. 3), Akad. Med., Lublin, s , bibliogr. [11] Krzyżanowski A., Robak J.M., SemczukSikora A. i wsp. (2010) CRF concentration in second trimester maternal blood serum and amniotic fluid. Its relationship with neonatal birthweight and preterm delivery. [W:] V Międzynarodowe Sympozjum Naukowe Środowiskowe źródła zagrożeń zdrowotnych. Kazimierz Dolny, 2224 kwietnia, s. 59. [12] Krzyżanowski A., SemczukSikora A., Kwaśniewska A. Semczuk M. (2009) Transvaginal sonographic assessment of the cervix combined with Materna saliva estriol (E3), cervical fetal fibronectin (ffn) and serum corticotropinreleasing hormone (CFR) for prediction od spontaneous preterm delivery (PD). [W:] 9th Word Congress of Perinatal Medicine. October 2428, Berlin, s [13] Krzyżanowski A., SemczukSikora A., Semczuk M. (2007) Preterm deliveryrisk factors and modern diagnostic methods. Polish Journal of Enviromental Studies 16(5): [14] Krzyżanowski A., SemczukSikora A., Staszczak O. i wsp. (2009) Ocena stężenia CRF w osoczu krwi, oraz estriolu i progesteronu w ślinie kobiet ciężarnych w poszczególnych trymestrach ciąży doniesienie wstępne. Ginekologia Polska 80, supl. 1E. [15] Leung T.M., Chung T.K., Madsen G. i wsp. (1999) Elevated midtrimester maternal corticotrophinreleasing hormone levels in pregnancies that delivered before 34 weeks. Br. J. Obstet. Gynaecol. 106: [16] Luzzi V., Hankins K., Gronowski (2003) Accuracy of the rapid fibronectin TLi system in predicting preterm delivery. Clin. Chem. 49(3): [17] Mc Lean M., Bisits A., Davies J. i wsp. (1999) Predicting risk of preterms delivery by secondtrimester measurement of maternal plasma corticotrophinreleasing hormone and fetoprotein concentration. Am. J. Obstet. Gynecol. 181: [18] McLean M., Bisits A., Davies J. i wsp. (1995) A placental clock controlling the length of human pregnancy. Nat. Med. 1(5): [19] McLean M., Smith R. (2001) Corticotrophinreleasing hormone and human parturition. Reproduction. 121(4): Review. [20] McGregor J.A., Jackson G.M., Lachelin G.C. i wsp. (1995) Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a prospective trial. Am. J. Obstet. Gynecol. 173(4): [21] Poon L.C., Nekrasowa E., Anastassopolulos P. i wsp. (2009) Firsttrimester maternal serum matrix metalloproteinase9 (MMP9) and adverse outcome. Prenat. Diag. 29(6): [22] Ragosch V., Hundertmark S., Hopp H. i wsp. (1996) Insulinlikegrowthfactorbindingprotein 1 (IGFBP1) and fetal fibronectin in diagnosis of premature rupture of fetal membranes. Geburtshilfe Frauenheilkd 56(6): [23] Rahkonen L., Rutanen E.M., Nuutila M.i wsp. (2010) Elevated levels of decidual insulinlike growth factor binding protein1 in cervical fluid in early and midpregnancy are associated with an increased risk of spontaneous preterm delivery. BJOG. 117(6): [24] Rutanen E.M., Pekonen F., Kärkkäinen T. (1993) Measurement of insulinlike growth factor binding protein1 in cervical/vaginal secretions: comparison with the ROMcheck Membrane Immunoassay in the diagnosis of ruptured fetal membranes. Clin. Chim. Acta. 31, 214(1): [25] Wathen N.C., Egembah S., Campbell D.J.i wsp. (1993) Levels of insulinlike growth factorbinding protein1 increase rapidly in amniotic fluid from 11 to 16 weeks of pregnancy. J. Endocrinol. 137(2): R14. J M. Semczuk Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytet Medyczny w Lublinie Lublin, al. Racławickie 1 Biochemical predictors of preterm delivery including our own investigations Preterm delivery is still a major contributor to infant mortality and morbidity. The incidence is about 10% and it seems to be rising in many developed countries. The early symptoms are often very subtle and undetectable. In this paper we try to evaluate whether combined, simultaneous assessment of some clinical and biochemical markers (saline estriol, vaginal foetal fibronectin ffn, IGFBP1, blood serum CorticotrophinReleasing Hormone and cervical length in ultrasound) may be useful in the prediction of spontaneous preterm delivery. We present the current knowledge on this issue. Our own studies and the data from the literature suggest, that complex and concurrent evaluation is more useful in detecting pregnant women in the threat of impending preterm delivery than each parameter alone. Measurement of cervical length combined with vaginal foetal fibronectin or vaginal IGFBP1 seem to be of the highest value. The length of cervix > 30 mm and negative result of vaginal foetal fibronectin suggest the low risk (< 1%) of delivery within the next 7 days. It means the high NPV negative predictive value of this test. Key words: pregnancy, CRF, estriol, fetal fibronectin, delivery, cervix