Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 3/2004 Nr 2(7) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Dlaczego powinniśmy prowadzić leczenie substytucyjne ciężkiego niedoboru hormonu wzrostu u osób dorosłych? Why we ought to apply growth hormone replacement therapy in adults with growth hormone deficiency? Maria Gryczyńska Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, dorośli Key words: growth hormone deficiency, adults STRESZCZENIE/ABSTRACT Hormon wzrostu (GH) tradycyjnie kojarzony jest z regulacją wzrastania u dzieci i młodzieży, jednak odgrywa on istotną rolę metaboliczną przez całe życie. Głównym celem zastosowania u dzieci z niedoborem GH leczenia rekombinowanym ludzkim GH (rhgh) było uzyskanie normalizacji wzrostu. Wyniki badań ostatnich lat wskazują jednak, że u chorych z trwałym niedoborem GH, leczonych w dzieciństwie rhgh, po przerwaniu terapii substytucyjnej GH dochodzi do rozwinięcia się zespołu objawów opisywanych u dorosłych chorych z niedoborem GH. Udowodniono, że niedobór GH u ludzi dorosłych wiąże się z istotnymi zaburzeniami metabolicznymi wpływającymi na stan zdrowia, kondycję psychiczną i fizyczną, a w efekcie tego na sytuację socjalno-ekonomiczną oraz społeczną chorych. Niedobór GH u ludzi dorosłych prowadzi do zespołu zaburzeń obejmujących: wzrost masy tłuszczowej ciała, zaburzenia gospodarki lipidowej ze wzrostem frakcji LDL cholesterolu i obniżeniem frakcji HDL cholesterolu, zwiększoną oporność na insulinę, częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego, niewydolności krążenia, zwiększoną śmiertelność z powodu chorób układu krążenia u obu płci, obniżenie masy mięśniowej ze zmniejszeniem siły mięśni i wydolności wysiłkowej, obniżenie mineralnej zawartości kości i zwiększoną częstość złamań oraz ogólny zły stan zdrowia, z obniżoną wydolnością fizyczną, witalnością i nastrojem. Wiąże się to z odczuciem złej jakości życia, pogorszeniem kontaktów społecznych i nasiloną tendencją do izolacji, zaburzeniami reakcji emocjonalnych. Z tych powodów chorzy ci, jeśli nie są leczeni, częściej są niezdolni do pracy zarobkowej, a jeśli podejmą pracę mają wyższy wskaźnik nieobecności, zużywając znacznie więcej środków z budżetu ochrony zdrowia niż wynika to ze średniej krajowej. Zastosowanie leczenia substytucyjnego rekombinowanym GH (rhgh) powoduje u tych chorych poprawę w zakresie składu ciała, profilu lipidowego, wydolności fizycznej, stanu psychicznego z wyraźnym polepszeniem jakości życia oraz możliwościami pozytywnych zmian ich sytuacji socjalnoekonomicznej oraz społecznej. Leczenie rhgh dorosłych chorych z niedoborem GH jest niezbędne dla uzyskania stanu względnie dobrego wyrównania hormonalnego oraz jak najbardziej celowe i ważne, zarówno ze wskazań lekarskich, jak psychologicznych i społecznych. Vol. 3/2004, Nr 2(7) 57

2 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):57-63 Growth hormone (GH) function is traditionally linked with linear growth regulation in children and youth but continues to have important influence on metabolic processes throughout life. In childhood-onset GHD the primary aim of treatment with recombinant human growth hormone (rhgh) has been to normalize the hight. Results of recent studies indicate that patients with childhood-onset GHD after interruption of rhgh replacement therapy are pone to develop similar syndrome that described in adult with GHD. It is demonstrate that GHD in adults cause important metabolic disorders influence health status, psychological and physical conditions and in the consequence make worse social and economic condition. Growth hormone deficiency in adults causes a well defined clinical syndrome consisting of increased fat body mass, in particular with central adiposity, altered lipid profile with increased LDL cholesterol and decreased HDL cholesterol, increase in insulin resistance, higher incidence of hypertension, increase in cardiovascular risk and cardiovascular mortality, decreased muscle mass and exercise tolerance, reduced bone mineral content with increased risk of fractures, poor general health with lack of energy and vitality. It is connected with reduced sense of psychological well being, increased social isolation and psychological disturbances. Adults with untreated GHD have a significantly lower health status, more often are incapacitated for paid employment, have higher rates of absence when they were employed and consume significantly more healthcare resources that the general population. Replacement therapy with rhgh results an improvement in body composition and lipid profile, improved physical capacity, improvement in energy levels, emotional reactions and psychological well-being, with possibility to meliorate of social and economic state.. Replacement rhgh therapy in adult with GHD is indispensable to reduce of hormonal disorders and reasonable indicated due to medical and social reasons. Wstęp Pierwsze publikacje na temat działania hormonu wzrostu (GH) u ludzi i objawów klinicznych towarzyszących zaburzeniom jego wydzielania ukazały się ponad 40 lat temu, kiedy to M. Raben opisał zespół objawów niedoboru GH u ludzi dorosłych oraz opublikował swoje pionierskie obserwacje dotyczące zarówno efektu zastosowania GH u dorosłej chorej z niedoczynnością przysadki, jak i w leczeniu dziecka [1-3]. Kolejne lata przyniosły znaczący postęp w zakresie poznania zaburzeń wydzielania GH i ich następstw. Od 1980 r. rozpoczęto pierwsze kontrolowane badania nad wpływem stosowania GH u chorych z niedoczynnością przysadki, jednak dopiero wprowadzenie w 1985 r. rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhgh) zapoczątkowało bardzo dynamiczny rozwój prac nad możliwościami i efektami leczenia przy użyciu rhgh. Działanie hormonu wzrostu (GH) tradycyjnie kojarzono z regulacją wzrastania u dzieci i młodzieży, a głównym celem wprowadzenia leczenia rhgh u dzieci było uzyskanie normalizacji wzrostu. W ciągu ostatnich kilkunastu lat liczne badania udowodniły znaczenie GH nie tylko w procesach wzrastania, ale i jego istotną rolę w procesach metabolicznych w ciągu całego życia [4-6]. W chwili obecnej znacząca rola fizjologiczna GH u ludzi dorosłych nie budzi wątpliwości, a wyniki wielu prac pozwoliły na dokładne określenie zespołu zaburzeń zależnych od niedoboru GH u dorosłych [7]. Zespół kliniczny objawów ciężkiego niedoboru GH u ludzi dorosłych został uznany za odrębną jednostkę chorobową, ze ściśle określonymi zasadami jej diagnozowania i prawidłowego leczenia substytucyjnego [8, 9]. Udowodniono, że niedobór GH u ludzi dorosłych wiąże się z istotnymi zaburzeniami metabolicznymi, wpływającymi na stan zdrowia, kondycję psychiczną i fizyczną, a w efekcie tego na sytuację socjalno-ekonomiczną oraz społeczną chorych [10-12]. Hormon wzrostu podstawy działania Hormon wzrostu (GH, somatotropina, hormon somatotropowy), wydzielany pulsacyjnie przez komórki przedniego płata przysadki mózgowej, jest polipeptydem zbudowanym ze 191 aminokwasów. W surowicy krwi obecny jest w kilku formach molekularnych (22 kd ok. 75%, 20 kd ok. 16%) i łączy się z białkiem wiążącym GHBP [13]. Wydzielanie GH fizjologicznie jest regulowane przez wiele czynników, wśród których najważniejszą rolę odgrywają: somatostatyna (SST, growth hormone inhibitinghormone GHIH), somatoliberyna (neurohormon uwalniający GH, growth hormone releasinghormone GHRH) oraz stymulatory wydzielania GH tzw. secretagogues. Somatostatyna (SST, GHIH) poprzez bezpośredni wpływ na komórki somatotropowe przysadki hamuje uwalnianie GH z 58

3 Gryczyńska M. Dlaczego powinniśmy prowadzić leczenie substytucyjne... przysadki i zmniejsza częstotliwość pulsów GH. Jest niekompetytywnym antagonistą somatoliberyny. Somatoliberyna (GHRH) działa bezpośrednio na komórki somatotropowe przysadki, pobudzając wydzielanie i zwiększając amplitudę pulsów GH [4-6]. Stymulatory wydzielania GH (growth hormone secretagogues GHS) to substancje działające synergistycznie z GHRH, a jednocześnie niezależnie od niego, zarówno na przysadkę, jak i na podwzgórze, które dla wykazania pełnej swej aktywności wymagają obecności GHRH. Działanie u ludzi wykazuje heksapeptyd uwalniający GH (growth hormone releasingpeptide 6 GHRP-6) oraz jego analog o większej aktywności hexarelina [14-16]. Na poziomie podwzgórza i przysadki GHS działają także jako antagoniści SST. Na wydzielanie GH ma również wpływ neurotransmisja w obrębie podwzgórza i przysadki mózgowej. Pobudzenie przewodnictwa noradrenergicznego poprzez receptory α 2 powoduje pobudzenie wydzielania GH, natomiast poprzez receptory β jego hamowanie, co wykorzystano przy zastosowaniu klonidyny (agonisty receptora α 2 -adrenergicznego) i propranololu (antagonisty receptora β-adrenergicznego) dla stymulacji wydzielanie GH. Dopamina wpływa hamująco na wydzielanie SST i pobudzająco na uwalnianie GHRH, stąd zastosowanie w testach stymulacyjnych L-DOPA jako prekursora dopaminy oraz bomokryptyny jako agonisty receptora dopaminowego [17]. Znanym czynnikiem wpływającym na wydzielanie GH poprzez działanie napodwzgórze jest glikemia: hiperglikemia hamuje, a hipoglikemia nasila wydzielanie GH [18]. Obwodowym mediatorem GH o wielokierunkowym działaniu jest insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1), a na jego aktywność mają wpływ białka wiążące, zwłaszcza białko wiążące insulinopodobne czynniki wzrostu 3 (IGFBP-3) [19]. Wydzielanie GH jest kontrolowane mechanizmem ujemnego sprzężenia zwrotnego, w którym istotną rolę odgrywają GHRH i SST podlegające regulacji przez GH i przez wytwarzane pod wpływem GH insulinopodobne czynniki wzrostu (IGFs) [20]. Wydzielanie GH zmienia się z wiekiem i po zakończeniu procesu wzrastania zmniejsza się średnio o 14% w każdej dekadzie życia, a równolegle obniżeniu ulega liczba, amplituda i czas trwania pulsów GH, przy czym maleje także stężenie IGF-I [4, 21, 22]. Ludzki hormon wzrostu (hgh) działa na komórki docelowe bezpośrednio, przez receptor błonowy należący do grupy cytokin, oraz pośrednio za pośrednictwem IGF-I. Działanie GH jest wielokierunkowe i dotyczy nie tylko stymulacji wzrostu kości, chrząstek i tkanki łącznej, ale również wpływa istotnie na gospodarkę lipidową, węglowodanową i białkową [7]. Niedobór hormonu wzrostu Niedobór hormonu wzrostu (growth hormone deficiency GHD), czyli somatotropinowa niedoczynność przysadki (SNP), u ludzi dorosłych może być niedoborem GH, który wystąpił już w dzieciństwie (childhood-onset GHD, ChO-GHD), lub niedoborem GH nabytym w wieku dorosłym (adultonset GHD, AO-GHD) z różnych przyczyn, wśród których najczęstszymi są guzy przysadki (53,9%) i guzy typu craniopharyngioma (12,3%) [23]. U chorych, u których w następstwie procesu rozrostowego w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej lub naświetlań tego obszaru rozwijają się objawy niedoczynności przysadki, zwykle w pierwszej kolejności upośledzeniu ulega właśnie wydzielanie GH [24, 25]. Kryteria rozpoznawania niedoboru GH u ludzi dorosłych są obecnie precyzyjnie określone. Na Konferencji Towarzystwa Badań nad Hormonem Wzrostu (Growth Hormone Research Society GRS) kwietnia 1997 roku w Port Stephens w Australii, a w ślad za tym w Polsce na Konferencji Uzgodnień nt. Rozpoznawania i Leczenia Niedoboru Hormonu Wzrostu u Dorosłych w Szczecinie listopada 1998 roku, ustalono zasady diagnostyki niedoboru GH u ludzi dorosłych, wyodrębniono grupy ryzyka pacjentów z niedoborem GH, określono zasady wykonywania testów prowokacyjnych i ich standaryzacji oraz zasady oznaczania biochemicznych markerów GH i ich interpretacji [8, 9]. Niedobór hormonu wzrostu u osób dorosłych, przy pełnej terapii substytucyjnej w zakresie ewentualnej wtórnej niedoczynności nadnerczy, tarczycy i gonad, wiąże się szeregiem charakterystycznych objawów [10]. Wśród objawów podmiotowych dominują: brak poczucia zdrowia, uczucie stałego zmęczenia, osłabienie, łatwa męczliwość, zmniejszenie energii życiowej, obniżenie nastroju, zaburzenie reakcji emocjonalnych, pogorszenie kontaktów społecznych z nasiloną tendencją do izolacji, poczucie złej jakości życia. Przedmiotowo stwierdza się skórę cienką, bladą, suchą, mało elastyczną, z licznymi drobnymi zmarszczkami. Owłosienie jest przerzedzone, a włosy są miękkie, jedwabiste i cienkie. Pocenie jest 59

4 Praca przeglądowa wyraźnie zmniejszone [26]. Obniżeniu masy mięśniowej towarzyszy osłabienie siły mięśni i wydolności wysiłkowej. Wzrostowi ulega masa tłuszczowa ciała z charakterystycznym dla otyłości abdominalnej zwiększonym wskaźnikiem talia : biodra (waist-hip ratio WHR). Często stwierdza się nadciśnienie i objawy niewydolności krążenia. Badania dodatkowe wykazują, sprzyjające rozwojowi miażdżycy, zaburzenia gospodarki lipidowej ze wzrostem LDL-cholesterolu i obniżeniem HDL-cholesterolu, zmiany zanikowe mięśnia lewej komory serca, zmniejszenie mineralnej zawartości kości, zaburzenia funkcji nerek z obniżeniem filtracji kłębkowej i przepływu nerkowego [27]. W następstwie długotrwałego niedoboru GH u ludzi dorosłych zwiększa się częstość zgonów z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, częściej dochodzi do złamań kości na tle osteoporozy. Znacząco pogarsza się też jakość życia chorych, którzy częściej są niezdolni do pracy zarobkowej, a jeśli podejmą pracę mają wyższy wskaźnik nieobecności i w efekcie zużywają znacznie więcej środków z budżetu ochrony zdrowia niż wynosi przeciętna dla ogółu społeczeństwa [11, 12, 28]. Efekty leczenia rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhgh) dorosłych z GHD Wprowadzenie w 1985 r. rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhgh) zapoczątkowało bardzo dynamiczny rozwój prac nad możliwościami i efektami leczenia przy użyciu rhgh. Pierwotnie głównym celem zastosowania leczenia rhgh u dzieci z niedoborem GH było uzyskanie normalizacji wzrostu. Wyniki badań ostatnich lat wskazują jednak, że u chorych z trwałym niedoborem GH, leczonych w dzieciństwie rhgh, po przerwaniu terapii substytucyjnej GH dochodzi do rozwinięcia się zespołu objawów opisywanych u dorosłych chorych z niedoborem GH [29-32]. Zastosowanie terapii substytucyjnej rhgh powoduje wyrównanie wszystkich zaburzeń będących następstwem niedoboru GH, natomiast szybkość ustępowania tych zmian zależy od stopnia niedoboru GH, dawki rhgh i mechanizmów jego działania na poszczególne tkanki [23, 33-36]. W następstwie leczenia rhgh dochodzi do zmniejszenia ilości tkanki tłuszczowej i zmiany jej rozmieszczenia, co powoduje obniżenie współczynnika talia : biodro [37-41]. Masa mięśniowa ulega zwiększeniu, poprawia się siła mięśniowa i wydolność fizyczna. W efekcie leczenia rhgh zwiększa się masa mięśnia lewej komory serca, wzrasta objętość wyrzutowa i przepływ minutowy serca, obniżeniu ulega opór naczyń obwodowych, zmniejsza się ciśnienie rozkurczowe krwi, a więc dochodzi do wyrównywania zaburzeń wpływających na zwiększoną śmiertelność z powodu chorób układu krążenia u chorych z GHD [27, 43]. Po co najmniej 12 miesiącach leczenia masa kostna i zawartość składników mineralnych kości zaczyna wzrastać i zmniejsza się ryzyko złamań kości [44-49]. Leczenie preparatami rhgh chorych z GHD powoduje korzystne zmiany w profilu lipidów i lipoprotein w postaci obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego i frakcji LDL oraz ApoB przy wzroście frakcji HDL-cholesterolu i ApoE [50-52]. Poprawie ulega filtracja kłębkowa, obniżeniu stężenie kreatyniny przy równoczesnym wzroście całkowitej wody w organizmie, zwłaszcza w przestrzeni pozakomórkowej [27]. Poziom fibrynogenu w osoczu ulega zmniejszeniu, natomiast wzrasta poziom plazminogenu [54]. W zakresie gospodarki węglowodanowej przejściowo dochodzi do wzrostu spoczynkowego poziomu glikemii i insulinemii oraz peptydu C [51, 55-57]. Skóra leczonych chorych nabiera elastyczności i zwiększa się wydzielanie potu [26]. Korzystnymi zmianami wyraźnie odczuwanymi przez chorych z GHD w trakcie leczenia rhgh są: zwiększenie energii życiowej, ustępowanie zaburzeń emocjonalnych, poprawa samopoczucia i nastroju oraz polepszenie się jakości życia. Zwiększa to aktywność życiową, ma korzystny wpływ na zdolność do pracy i nauki oraz kontakty ze środowiskiem, a tym samym zwiększa szanse pozytywnych zmian w sytuacji socjalno-ekonomicznej oraz społecznej tych chorych [58-60]. Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):57-63 W świetle aktualnej wiedzy nie budzi już wątpliwości fakt, że leczenie substytucyjne rhgh dorosłych chorych z niedoborem GH jest niezbędne dla uzyskania stanu względnie dobrego wyrównania hormonalnego. Coraz więcej jest jednocześnie dowodów, że jest ono jak najbardziej celowe i ważne nie tylko ze wskazań lekarskich, ale także psychologicznych, społecznych i socjoekonomicznych. 60

5 Gryczyńska M. Dlaczego powinniśmy prowadzić leczenie substytucyjne... PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Raben M.S., Hollenberg C.H.: Effect of growth hormone on plasma fatty acids. J. Clin. Invest., 1958:38, [2] Raben M.S.: Human growth hormone. Recent. Prog. Horm. Res., 1959:15, [3] Raben M.S.: Growth hormone. Clinical use of human growth hormone. N. Engl. J. Med., 1962:266, [4] Zadik Z., Chalew S.A., McCarter Jr R.J. et al.: The influence of age on the 24-h integrated concentration of growth hormone in normal individuals. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985:60, [5] Iranmanesh A., Lizarralde G., Veldhuis J.D.: Age and relative obesity are specific. Negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory brust and the half-life of endogenous GH in healthy men. J. Endocrinol. Metab., 1991:73, [6] Iranmanesh A., Veldhuis J.D.: Clinical pathophysiology of the somatotropic (GH) axis in adults. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 1992:21, [7] Mauras N., O Brien K.O., Welch S. et al.: Insulin growth factor I and growth hormone (GH) treatment in GH-deficient humans: differential effects on protein, glucose, lipid, and calcium metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, [8] Consensus Guidelines for the diagnosis and treatment of adults with Growth Hormone Dieficiency: Summary statement of the Growth Hormone Research Society workshop on adult Growth Hormone Deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [9] Tekst Konferencji Uzgodnień nt. Rozpoznawania i Leczenia Niedoboru Hormonu Wzrostu u Dorosłych. Szczecin listopada Endokrynol. Pol. Polish J. Endocrinol., l999:50, supl. 2, [10] De Boer H., Blok G.-J., Van der Veen E.A.: Clinical aspects of Growth Hormone Deficiency in adults. Endocrine. Rev., 1995: 16, [11] Wallymahmed M.E., Foy P., MacFarlane I.A.: The quality of life of adults with growth hormone deficiency: Comparison with diabetic patients and control subjects. Clin. Endocrinol., 1999:51, [12] Sanmarti A., Lucas Ą., Hawkins F. et al.: Observational study in adult hypopituitary patients with untreated Growth Hormone Deficiency (ODA study). Socio-economic impact and health status. Collaborative ODA (Observational GH Deficiency in Adults) Group. Eur. J. Endocrinol., 1999:141, [13] Baumann G.: Growth hormone heterogenity: Genes, isohormones, variants, binding proteins. Endocr. Rev., 1991, [14] Walker R.F., Bercu B.B.: Effectiveness of growth hormone (GH) secretagogues in diagnosing and treating GH secretory deficiency in aging men. J. Anti-Aging. Medicine, 1998:1, [15] Dieguez C., Casanueva F.F. Ghrelin: Astep forward in the understanding of somatotroph cell function and growth regulation. Eur.J. Endocrinol., 2000:l42, [16] Romer T.E.: Syntetyczne substancje uwalniające hormon wzrostu, nowe spojrzenie na fizjologie osi somatotropinowej. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii, 2000:6, supl. 1, [17] Romer T.E.: Zaburzenia wzrostu i rozwoju. [w:] Endokrynologia Kliniczna dla Ginekologa, Internisty i Pediatry. Red. Romer T.E., Springer PWN, Warszawa 1998, [18] Pawlikowski M.: Regulacja wydzielania hormonu wzrostu (GH) i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1). Endokrynol. Pol. Polish. J. Endocrinol., 1999:50, supl. 2, [19] Gesing A., Lewiński A.: Rola insulinopodobnych czynników wzrostu i białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostu w fizjologii i patologii, ze szczególnym uwzględnieniem gruczołu tarczowego. Endokrynol. Pol. Polish. J. Endocrinol., 1999: 50, supl. 2, [20] Romer T.E.: Przysadka podwzgórze ośrodki ponadpodwzgórzowe. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T.E., Omnitech Press, Warszawa 1993, [21] Iranmanesh A., Lizarralde G.,Veldhuis J.D.: Age and relative obesity are specific. Negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory brust and the half-life of endogenous GH in healthy men. J. Endocrinol. Metab., 1991:73, [22] Prinz P.N., Weitzman E.D.,Cunningham G.R.,Karacan I.: Plasma growth hormone during sleep in young and aged men. J. Gerontol., 1983:38, [23] Abs R., Bengtsson B.A., Heernberg-Stahl E. et al.: GH replacement in 1034 growth hormone deficient hipopituitary adults: demographic and clinical characteristics, dosing and safety. Clin. Endocrinol., 1999:50, [24] Littley M.D., Shalet S.M., Beardwell C.G et al.: Hypopituitarism following external radiotherapy for pituitary tumours in adults. Q. J. Med., 1989:70, [25] Iranmanesh A., Veldhuis J.D.: Clinical pathophysiology of the somatotropic (GH) axis in adults. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 1992:21, [26] Pedersen S.A., Welling K., Michaelsen K.F. et al.: Reduced sweating in adults with growth hormone deficiency. Lancet 1989: 2, [27] Caidahl K., Eden S., Bengtsson B.A.: Cardiovascular and renal effects of growth hormone. Clin. Endocrinol., 1994:40,

6 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):57-63 [28] Hakkaart-van Roijen L., Beckers A., Stevenaert A., Rutten F.F.H.: The burden of illness of hypopituitary adults with Growth Hormone Deficiency. Pharmacoeconomics, 1998:14 (4), [29] Johannsson G. Albertsson-Wikland K., Bengtsson B.A.: Discontinuation of growth hormone (GH) treatment metabolic effects in GH-deficient and GH-sufficient adolescent patients compared with control subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 199:84, [30] Stouthart P.-J. H.M., De Ridder C.M., Rekers-Mombarg L.-T.M., Van der Waal H.-A.D.: Changes in body composition during 12 months after discontinuation of growth hormone therapy in young adults with Growth Hormone Deficiency from childhood. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 1999:12, supl. 1, [31] Darke W.M., Carroll P.V., Savage N.O., Monson J.P.: Skeletal consequences of discontinuation of growth hormone at final heigh. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2002: supl. 5, [32] Jorgensen J.O., Norrelund H., Vahl N. et al.: Continuation of growth hormone therapy versus placebo in transition-phase patients with growth hormone deficiency: impact on body composition, insulin sensitivity, and thyroid function. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 202:supl. 5, [33] Salomon F., Cuneo R.C., Hesp R., Sonksen P.H.: The effect of treatment with recombinant growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. N. Engl. J. Med., 1989:321, [34] Gibney J., Wallace J.D., Spinks T. et al.: The effects of 10 years of recombinant human growth hormone (GH) in adult GHdeficient patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, [35] Bengtsson B.A., Abs R., Bennmarker H. et al.: The effects of treatment and the individual responsiveness to growth hormone (GH) replacement therapy in 665 GH-deficient adults. KIMS Study Group and the KIMS International Board. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, [36] Cummings D.E., Merriam G.R.: Growth hormone therapy in adults. Annu. Rev. Med., 2003:54, [37] Rutherford O.M., Beshyah S.A., Johnston D.G.: Quadriceps strength before and after growth hormone replacement in hipopituitary adults: Relationship to changes in lean body mass and IGF-1. Endocrinol. Metab., 1994L1, [38] Beshyah S.A., Freemantle C., Shiahi M. et al.: Replacement treatment with biosynthetic human growth hormone deficient hipopituitary adults. Clin. Endocrinol., 1995:42, [39] Attanasio A.F., Lamberts S.W.J., Matranga A.M.C. et al.: Adult growth hormone (GH)-deficient patients demonstrate heterogeneity between childhood onset and adult onset before and during human GH treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, [40] Burman P., Johansson A.G., Siegbahn A. et al.: Growth hormone (GH)-deficient men are more responsive to GH replacement therapy than women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, [41] Christ E.R., Simpson H.L., Breen L. et al.: The effect of growth hormone (GH) replacemnet therapy in adult patients with type l diabetes mellitus and GH deficiency. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 2003:58, [42] Beshyah S.A., Freemantle C., Shiahi M. et al.: Replacement treatment with biosynthetic human growth hormone-deficient hipopituitary adults. Clin. Endocrinol., 1995:42, [43] Sartorio A., Ferrero S., Conti A. et al.: Adults with childhood-onset growth hormone deficiency: effects of growth hormone treatment on cardiac structure. J. Intern. Med., 1997:241, [44] Dagerblad M., Bengtsson B.A., Bramnert M. et al..: Reduced bone mineral density in adults with growth hormone deficiency: increased bone turnover during 12 month of GH substitution therapy. Eur. J. Endocrinol., 1995:133, [45] Janssen Y.J.H., Hamdy N.A.T., Frolich M., Roselfsema F.: Skeletal effects of two years of treatment with low physiological doses on recombinant human growth hormone (GH) in patients with adult-onset GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [46] Kann P., Piepkorn B., Schehler B. et al.: Effect of long-term treatment with GH on bone metabolism, bone mineral density and bone elasticity in GH-deficient adults. Clin. Endocrinol., 1998:48, 5, [47] Piepkorn B., Schehler B., Andreas J. et al.: Effects of GH substitution therapy on bone mineral density and bone quality. Osteologie, 1999:8, 2, [48] Longobardi S., Di Rella F., Pivonello R. et al.: Effects of two years of growth hormone (GH) replacement therapy on bone metabolism and mineral density in childhood and adulthood onset GH deficient patients. J. Endocrinol. Invest., 1999:22, 5, [49] Brixen K., Hanssen T.B., Hauge E. et al.: Growth hormone treatment in adults with adult-onset growth hormone deficiency increases iliac crest trabecular bone turnover: A 1-year, double-blind, randomized, placebo-controlled study. J. Bone. Miner. Res., 300. [50] Christ E.R., Cummings M.H., Pearson T.C. et al.: Dyslipidaemia in adult growth hormone (GH) deficiency and the effect of GH replacement therapy: A Review. TEM 1998:9, [51] al Shoumer K.A., Gray R., Anyaoku V. Et al.: Effects of four years treatment with biosynthetic human growth hormone (GH) on glucose homeostasis, insulin secretion and lipid metabolism in GH-deficient adults. Clin. Endocrinol., 1998:48, [52] Khalfallah Y., Sassolas G., Borson-Chazot F. et al.: Expression of insulin target genes in skeletal muscle and adipose tissue in adult patients with Growth Hormone Deficiency: effect of one year recombinant human growth hormone therapy. J. Endocrinol., 2001:171,

7 Gryczyńska M. Dlaczego powinniśmy prowadzić leczenie substytucyjne... [53] Caidahl K., Eden S., Bengtsson B.A.: Cardiovascular and renal effects of growth hormone. Clin. Endocrinol., 1994:40, [54] Bramnert M., Berntrop E., Groop L., Manhem P.: Effects of growth hormone replacemenet on blood pressure regulation and coagulation factors. Endocrinol. Metab., 1994:1, supl. A:57. [55] Binnerts A., Swart G.R., Wison J.H.P. et al.: The effect of growth hormone administration in growth hormone deficient adults of bone, protein, carbohydrate and lipid homeostasis, as well as on body composition. Clin. Endocrinol., 1992:37, [56] Johansson G., Rosen T., Bengtsson B.: Individualised dose titration of growth hormone (GH) during replacement in hypopituitary adults. Clin. Endocrinol., 1997:47, [57] McConnell E.M., Atkinson A.B., Ennis C. et al.: The effects on insulin action in adult hypopituitarism of recombinant human GH therapy individually titrated for six month. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [58] Wiren L., Bengtsson B.A., Johannsson G.: Beneficial effects of long-term GH replacement therapy on quality of live in adults with GH deficiency. Clirn. Endocrinol., 1998:48, [59] Murray R.D., Skillicorn C.J., Howell S.J. et al.: Smethurst LE; Shalet SM. Influences on quality of life in GH deficient adults and their effect on response to treatment. Clin. Endocrinol., 1999:51, [60] Soares C.-D.N. Musolino N.R., Neto M.C. et al.: Impact of recombinant human growth hormone (RH-GH) treatment on psychiatric, neuropsychological and clinical profiles of GH deficient adults: A placebo-controlled trial. Arq. Neuro. Psiquiatr., 1999:57,