PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ CZYNNOŚCI PODWZGÓRZA, PRZYSADKI I NADNERCZY

Transkrypt

1 PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ CZYNNOŚCI PODWZGÓRZA, PRZYSADKI I NADNERCZY I. PODWZGÓRZE W podwzgórzu syntetyzowane są liberyny i statyny. Liberyny pobudzają wydzielanie przez przysadkę hormonów tropowych (tropin), a statyny hamują je. Hormony tropowe, wydzielane w przednim płacie przysadki, pobudzają czynność odpowiednich gruczołów na obwodzie. I tak np: Gonadoliberyna (Gn-RH) stymuluje wydzielanie gonadotropin (FSH i LH) w przysadce. Gonadotropiny z kolei stymulują czynność gonad (jąder lub jajników) Tyreoliberyna (TRH) stymuluje wydzielanie przez przysadkę tyreotropiny (TSH), która z kolei stymuluje czynność tarczycy. W większych dawkach TRH może stymulować w przysadce także wydzielanie prolaktyny (PRL). Somatoliberyna (GH-RH) stymuluje w przysadce wydzielanie somatotropiny, czyli hormonu wzrostu (oznaczanego skrótem STH lub GH). Kortykoliberyna (CRH) stymuluje w przysadce wydzielanie kortykotropiny (ACTH), zaś ACTH pobudza czynność kory nadnerczy, głównie w zakresie wydzielania glikokoretykoidów (kortyzolu). Somatostatyna (GH-IH) hamuje wydzielanie hormonu wzrostu przez przysadkę. Prolaktostatyna (PIH) hamuje wydzielanie w przysadce prolaktyny. Od strony chemicznej PIH to po prostu dopamina. Liberyny i statyny są transportowane z podwzgórza do przysadki nie tylko za pośrednictwem krwi, ale także transportem aksonalnym (wzdłuż aksonów komórek nerwowych, które zaczynają się w podwzgórzu, a kończą w przysadce). UJEMNE SPRZĘŻENIE ZWROTNE Jest to mechanizm odpowiedzialny za autoregulację działania całego układu podwzgórze-przysadka gruczoły obwodowe. Polega na tym, że hormony obwodowe hamują wydzielanie zarówno tropin, jak i liberyn (np. tyroksyna

2 hamuje wydzielanie zarówno TRH jak i TSH; kortyzol hamuje wydzielanie zarówno CRH, jak i ACTH). Czynność podwzgórza i przysadki w zakresie wydzielania gonadoliberyny i gonadotropin jest hamowana nie tylko przez hormony płciowe, ale także przez odrębne hormony inhibiny (wydzielane przez gonady i działające tylko na podwzgórze i przysadkę). ZABURZENIA CZYNNOŚCI PODWZGÓRZA Mogą być konsekwencją jednego z poniżej wymienionych patomechanizmów: 1. Przerwanie ciągłości aksonalnego transportu statyn lub liberyn z podwzgórza do przysadki przez dowolny proces patologiczny (martwica niedokrwienna, uszkodzenie pourazowe, zniszczenie przez proces zapalny, infiltracja przez nowotwór). Konsekwencją jest wtórnie spaczona czynność przysadki, w zależności od tego, jakie neurony uległy uszkodzeniu. 2. Obniżona wrażliwość podwzgórza na hamujące działanie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Przyczyną najczęściej jest wrodzony lub nabyty defekt receptora odpowiedzialnego za odbiór zwrotnego sygnału hamującego przez komórki podwzgórza. Konsekwencją jest nadmierna czynność podwzgórza, a objawy zależą od tego, którego hormonu podwzgórzowego dotyczy ta nadczynność. ZABURZENIA CZYNNOŚCI PODWZGÓRZA NAJCZĘŚCIEJ SPOTYKANE W PRAKTYCE: 1. Nadmiar hormonu wzrostu pochodzenia podwzgórzowego. Najczęściej spowodowany uszkodzeniem przekazywania somatostatyny z podwzgórza do przysadki lub wrodzonym defektem biosyntezy somatostatyny. Efektem jest nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu przez przysadkę. 2. Hiperkortyzolizm pochodzenia podwzgórzowego (choroba Cushinga pochodzenia podwzgórzowego) najczęściej jest chorobą uwarunkowaną genetycznie i polega na defekcie biosyntezy receptora odpowiedzialnego za hamujące (zwrotnie) działanie kortyzolu na wydzielanie CRH w podwzgórzu. Efektem jest nadmiar CRH, nadmiar ACTH i wtórny hiperkortyzolizm bez uchwytnych zmian anatomicznych w podwzgórzu i w przysadce. 3. Hiperprolaktynemia pochodzenia podwzgórzowego. Na ogół albo wynika z uszkodzenia szlaków aksonalnych odpowiedzialnych za transport dopaminy z podwzgórza do przysadki, albo jest efektem ubocznym

3 zażywania leków antydopaminergicznych (metoklopramid, leki przeciwpsychotyczne). 4. Zespół tłuszczowo-płciowy są dwa podtypy tej choroby: Podtyp I (banalny zespół tłuszczowo-płciowy) wynika najczęściej z wrodzonego defektu biosyntezy gonadoliberyny. Efektem jest niedobór gonadotropin przysadkowych, a fenotypowe efekty to hipogonadyzm i skłonność do tycia. Nie ma możliwości leczenia przyczynowego, ale choroba nie ma postępującego przebiegu i łatwo daje się skorygować suplementacją hormonów płciowych. Podtyp II (zespół Babińskiego-Frohlicha) spowodowany uszkodzeniem szlaków aksonalnych odpowiedzialnych za transport gonadoliberyny z podwzgórza do przysadki. Przyczyna uszkodzenia (w postaci nacieku zapalnego, nowotworu, krwiaka lub ogniska niedokrwienia) jest widoczna w badaniu TK lub MRI. Rokowanie zależy od przyczyny choroby, a leczenie jest przyczynowe. Objawy fenotypowe są podobne jak w podtypie I, ale nabyte (występują u osób uprzednio zdrowych). TYLNY PŁAT PRZYSADKI W tylnym płacie przysadki wydzielane są wazopresyna i oksytocyna. Wazopresyna może wywierać różne efekty fizjologiczne, zależnie od typu receptora wazopresynowego na komórkach docelowych, z którym się połączy. Za pośrednictwem receptorów V 1, zlokalizowanych w blaszce mięśniowej średnich i małych tętnic, wazopresyna podwyższa ciśnienie tętnicze powodując skurcz tych naczyń. Za pośrednictwem receptorów V 2, zlokalizowanych w nabłonku kanalików nerkowych zbiorczych, wazopresyna wywiera swój efekt antydiuretyczny, ułatwiając zwrotne wchłanianie wody w tych kanalikach. Jest jeszcze trzeci receptor wazopresyn owy, oznaczany jako V 3, zlokalizowany głównie na neuronach. Za jego pośrednictwem wazopresyna może wywierać ośrodkowy efekt prokognitywny (poprawiający funkcje pamięci). Efekty fizjologiczne oksytocyny są mniej poznane. Najbardziej znanym spośród nich jest indukcja porodu u kobiet w ciąży. Istnieją solidne dowody na to, że oksytocyna u obu płci może działać jako neurotransmiter podczas aktywności seksualnej, intensyfikując pozytywne doznania oraz indukując więź emocjonalną z partnerem/partnerką. Zatem efekty niedoboru lub nadmiaru wazopresyny są łatwo uchwytne, ponieważ niedobór prowadzi do wielomoczu (od 5 do kilkunastu litrów na dobę), zaś nadmiar do przewodnienia hipotonicznego (nadmiar wody w

4 organizmie z wtórnym spadkiem stężenia sodu we krwi i płynach pozakomórkowych). Analogiczne zaburzenia wydzielania oksytocyny są znacznie mniej poznane, chociaż na podstawie fizjologicznych efektów oksytocyny można przypuszczać, że niedobór oksytocyny mógłby prowadzić do oziębłości płciowej oraz skłonności do nadmiernie długiego trwania ciąży u kobiet. Obecnie, jeśli ciąża trwa zbyt długo, podaje się oksytocynę w dawce farmakologicznej celem indukcji porodu. Nie robi się przy tym żadnych badań diagnostycznych mających na celu ocenę wydzielania endogennej oksytocyny, zatem takie niedobory, jeśli nawet się zdarzają, pozostają albo w sferze bardzo intymnej, albo są maskowane podaniem egzogennej oksytocyny. W obydwu przypadkach utrudnia to lub uniemożliwia dokumentację medyczną zaburzeń wydzielania oksytocyny, toteż nic dziwnego, że dotychczas takich zaburzeń nie opisano jako wyodrębnionej jednostki chorobowej. Zaburzenia wydzielania lub działania wazopresyny Aby je zrozumieć, warto znać fizjologiczne mechanizmy regulacji wydzielania wazopresyny. Wydzielanie to jest pobudzane przez: - nadmierny wzrost osmolalności krwi - hipowolemię, skutkującą spadkiem EABV, czyli ilości krwi obecnej w sercu i w dużych naczyniach - pneumadynę peptyd wytwarzany w płucach pod wpływem wzrostu temperatury miąższu płucnego. Fizjologicznym aktywatorem produkcji pneumadyny jest wzrost temperatury wdychanego powietrza. Spadek temperatury otoczenia hamuje wytwarzanie pneumadyny, co niekiedy może być wyczuwalne w postaci wyraźnie uchwytnego wzrostu diurezy przy ekspozycji na zimno. Poza tym wydzielanie wazopresyny może być niekiedy nieswoiście aktywowane przez stres (zarówno fizyczny, jak i emocjonalny) oraz przez niektóre substancje farmakologicznie czynne (opioidy, cyklofosfamid, winkrystyna, hydrochlorotiazyd, niektóre leki przeciwdepresyjne). Czynniki hamujące wydzielanie wazopresyny to: - przewodnienie (hipoosmolalność) krwi - hiperwolemia (wzrost przepływu krwi przez tylny płat przysadki) - spadek wydzielania pneumadyny - niektóre substancje farmakologicznie czynne (alkohol etylowy) Zespół nieprawidłowego (nadmiernego) wydzielania wazopresyny (zespół SIADH, zespół Schwartza-Barttera) w 80% jest objawem nowotworu płuc (raka drobnokomórkowego), a nieco rzadziej przewlekłych stanów zapalnych miąższu płucnego powodujących lokalną hipertermię (gruźlica, sarkoidoza).

5 Niekiedy nadmiar wazopresyny może być skutkiem martwicy tylnego płata przysadki i niekontrolowanego uwalniania się zmagazynowanej tam wazopresyny do krwi. Objawy nadmiaru wazopresyny wynikają z hiponatremii (spadek stężenia sodu we krwi i płynach pozakomórkowych) oraz z przewodnienia. Hiponatremia jest najgroźniejszym powikłaniem nadmiaru wazopresyny, ponieważ nieodłącznie wiąże się ze spadkiem ładunku osmotycznego płynów pozakomórkowych. W takich warunkach woda napływa do wnętrza komórek, powodując ich obrzęk osmotyczny. Najbardziej podatne na obrzęk osmotyczny są erytrocyty i neurony. Skutkiem obrzęku erytrocytów są takie objawy jak wzrost MCV i spadek MCHC przy niezmienionym w stosunku do normy stężeniu hemoglobiny we krwi. Skutki obrzęku neuronów są znacznie groźniejsze i mogą obejmować objawy ośrodkowe, takie jak: - drażliwość - spadek apetytu - nudności, wymioty - zaburzenia świadomości - drgawki - śpiączka Jeżeli stężenie sodu we krwi spadnie poniżej 115 mmol/l, skutki hiponatremii (śpiączka) mogą być nieodwracalne (może dojść do pękania neuronów i wskutek tego do ich obumierania). Hiponatremia będąca powikłaniem nadmiaru wazopresyny tym się różni od innych typów hiponatremii, że NIE TOWARZYSZY JEJ wtórna hipowolemia ani spadek ciśnienia tętniczego. Niedobór wazopresyny powoduje moczówkę prostą, czyli znaczący wzrost wydalania wody z moczem. Nie grozi to hipernatremią pod warunkiem, że istniejące zaburzenie jest kompensowane wypijaniem odpowiednio większej ilości wody. Zespół objawów polidypsja-poliuria, czyli wzrost diurezy i wtórnie - pragnienia - oprócz niedoboru wazopresyny może być spowodowany cukrzycą (glikozuria) lub pierwotną nadczynnością przytarczyc (hiperkalcemia). Polidypsja może być też efektem stosowania leków, które jako efekt niepożądany powodują suchość w ustach. W takim przypadku również może wystąpić poliuria jednakże jako efekt fizjologiczny, kompensujący skutki polidypsji. Najczęstsze przyczyny niedoboru wazopresyny obejmują: 1. Wrodzony defekt biosyntezy wazopresyny 2. Supresję funkcji tylnego płata przysadki przez skąpoobjawowy przewlekły stan zapalny, najczęściej na podłożu autoimmunizacyjnym 3. Zniszczenie tylnego płata przysadki jako wynik urazu głowy, udaru, ostrego stanu zapalnego lub nowotworu.

6 Moczówka prosta nerkowa, czyli taka, w przebiegu której mierzone we krwi stężenia wazopresyny są prawidłowe lub podwyższone, może być wynikiem upośledzenia funkcji receptorów V 2 (defekt biosyntezy) lub spadkiem wrażliwości komórek kanalików nerkowych na aktywację receptorów V 2 [stan nabyty, towarzyszący niektórym zaburzeniom wodno-elektrolitowym (hipokaliemia, hiperkalcemia)]. PRZEDNI PŁAT PRZYSADKI W przednim płacie przysadki wydzielane są hormony tropowe (tropiny), które wywierają efekty fizjologiczne w tkankach obwodowych lub w obwodowych gruczołach wydzielania wewnętrznego. I tak np: Tyreotropina (TSH) pobudza czynność komórek tarczycy. Jej wydzielanie jest pobudzane przez tyreoliberynę (TRH) oraz przez spadek temperatury otoczenia. Hamowane jest jej wydzielanie zwrotnie przez jodotyroniny, a ze strony podwzgórza przez dopaminę i somatostatynę. Somatotropina (STH), zwana też hormonem wzrostu (GH) wywiera bardzo liczne działania na obwodzie. Sama indukcja wzrostu kości na długość nie jest bezpośrednim efektem działania STH na kości, lecz indukcji przez STH wydzielania somatomedyn (IGF-ów) w wątrobie. Dopiero somatomedyny są bezpośrednimi stymulatorami wzrostu. Bezpośrednie efekty działania somatotropiny na tkanki to pobudzenie katabolizmu, a zatem głównie degradacji glikogenu w mięśniach (glikogenolizy) i triglicerydów w tkance tłuszczowej (lipolizy). Wtórnym efektem jest wzrost stężenia glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Działając BEZPOŚREDNIO na tkankę kostną somatotropina również może pobudzać katabolizm, czyli osteolizę. Zarazem jednak uwrażliwia tę tkankę na działanie somatomedyn. W tym ostatnim efekcie w niektórych kościach (w kościach kończyn) współdziała z hormonami tarczycy (z jodotyroninami). Wydzielanie GH jest pobudzane przez somatoliberynę oraz przez spadek stężenia glukozy we krwi (hipoglikemię), natomiast hamowane jest przez somatostatynę, hiperglikemię, oraz wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Spośród substancji farmakologicznie czynnych wydzielanie somatotropiny mogą hamować: etanol i atropina. Gonadotropiny: FSH (folitropina) u kobiet pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych i wydzielanie estradiolu w jajnikach. U mężczyzn pobudza wytwarzanie plemników (spermatogeneze).

7 LH (lutropina) u kobiet pobudza czynność ciałka żółtego oraz wydzielanie progesteronu w drugiej połowie cyklu. U mężczyzn pobudza wydzielanie testosteronu w jądrach. Wydzielanie gonadotropin jest pobudzane przez gonadoliberynę, a hamowane zwrotnie przez hormony płciowe oraz przez inhibiny peptydy wytwarzane w gonadach wraz z hormonami płciowymi. Prolaktyna (laktotropina): u kobiet w czasie laktacji pobudza rozrost gruczołów sutkowych oraz podtrzymuje sam proces laktacji. W takich warunkach jej wydzielanie jest pobudzane przede wszystkim przez mechaniczną stymulację brodawek sutkowych, a hamowane przez dopaminę. Uwrażliwienie sutków na właśnie TAKIE działanie prolaktyny następuje tylko i wyłącznie w czasie ciąży pod wpływem wysokich stężeń estrogenów i progesteronu. U kobiet, które nie były nigdy w ciąży prolaktyna działa również troficznie na sutki, chociaż o wiele słabiej. Główną jej rolą poza ciążą u obu płci jest indukcja uczucia zaspokojenia seksualnego po aktywności płciowej. Im wyższe jej stężenie we krwi tym dłuższy czas refrakcji seksualnej. Nadmiar prolaktyny może zwrotnie hamować wydzielanie gonadoliberyny w podwzgórzu i dawać objawy hipogonadyzmu (wtórne zahamowanie produkcji gonadotropin w przysadce i hormonów płciowych na obwodzie). Poza okresem laktacji u kobiet, oraz przez całe życie u mężczyzn, wydzielanie prolaktyny jest słabo pobudzane przez TRH oraz wzrasta w czasie snu i bezpośrednio po aktywności seksualnej. Hamowane jest przez dopaminę. Kortykotropina (ACTH) działa troficznie na całą korę nadnerczy oraz pobudza wydzielanie kortyzolu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy. Jej wydzielanie jest pobudzane przez kortykoliberynę (CRH), a hamowane zwrotnie przez kortyzol. Melanotropina (MSH) pobudza pigmentację skóry i błon śluzowych. Ponieważ powstaje z tego samego peptydu prekursorowego co ACTH, jej wydzielanie może wtórnie wzrastać w pierwotnej niewydolności kory nadnerczy (niedobór kortyzolu odhamowuje transkrypcję genu kodującego ten peptyd prekursorowy z którego później powstają m.in. ACTH i MSH). Najczęstsze zaburzenia czynności przedniego płata przysadki: Nadczynność w zakresie hormonów tropowych przeważnie dotyczy tylko jednego z nich i może być albo pierwotna (spowodowana najczęściej gruczolakiem przysadki zbudowanym z komórek wydzielających dany hormon tropowy) albo wtórna (np. wtórny nadmiar TSH w pierwotnej niedoczynności tarczycy wówczas wydzielanie TSH jest po prostu niedohamowane z powodu niedoboru jodotyronin w przysadce). W rzadkich przypadkach nadmiar

8 hormonów tropowych może być wyrazem zaburzenia czynności podwzgórza (czyli również wtórny spowodowany nadmiarem liberyn lub niedoborem statyn). Hiperprolaktynemia: Najczęstsze przyczyny endogenne to albo prolactinoma, czyli gruczolak wydzielający prolaktynę, albo pierwotna niedoczynność tarczycy skutkująca wtórnym nadmiarem TRH. Przyczyną EGZOGENNĄ może być zażywanie leków antydopaminergicznych (metoklopramid, Torecan, leki przeciwpsychotyczne). Rzadko występującą przyczyną endogenną może być samoistny niedobór dopaminy w przysadce powstały na skutek uszkodzenia połączeń między podwzgórzem a przysadką. Objawy wynikają z hipogonadyzmu. U mężczyzn: zanik popędu płciowego, impotencja i niekiedy ginekomastia (obrzęk i bolesność brodawek sutkowych). U kobiet: wtórny brak miesiączki oraz zanik popędu płciowego. Nadmiar hormonu wzrostu: Najczęściej jest spowodowany gruczolakiem zbudowanym z komórek wydzielających hormon wzrostu. Jednak te kości, których długość decyduje o wzroście, przestają być wrażliwe na działanie somatomedyn tuż po zakończeniu pokwitania. Nadmierny wzrost (gigantyzm) będzie więc objawem tylko u osób, które zachorują przed tą utratą wrażliwości. U pozostałych osób objawem będzie wybiórczy wzrost i powiększenie obwodowych części ciała (dłoni, języka, stóp) co nazywamy akromegalią. Inne objawy mogą być zależne od: - metabolicznych działań somatotropiny (skłonność do hiperglikemii i wtórny wzrost wydzielania insuliny) - od tego wtórnego hiperinsulinizmu [(objawy podobne jak w zespole X cukrzyca typu II, nadciśnienie tętnicze (insulina pobudza rozrost blaszki mięśniowej tętnic)] - od ucisku powiększonych kości na nerwy obwodowe (zespół cieśni nadgarstka) - od ucisku gruczolaka na okoliczne struktury, np. nerwy czuciowe opony twardej i skrzyżowanie nerwów wzrokowych (bóle głowy, niedowidzenie połowicze dwuskroniowe) Niedobór hormonu wzrostu: Jeżeli będzie wrodzony (spowodowany defektem biosyntezy somatotropiny, wątrobowego receptora dla somatotropiny lub somatomedyn) to objawem będzie karłowatość przysadkowa (niski wzrost przy prawidłowych proporcjach ciała).

9 Jeżeli będzie nabyty na wczesnych lub bardzo wczesnych etapach ontogenezy (np. zniszczenie przysadki przez proces zapalny) objawem również będzie karłowatość. Jeżeli jest bezwzględny niedobór somatotropiny w organizmie, uwidoczni się również niedobór jej działania hiperglikemizującego zatem może być skłonność do hipoglikemii. Niedobór somatotropiny nabyty po zakończeniu wzrastania może objawiać się jedynie skłonnością do hipoglikemii, przy równoczesnej hipotrofii tkanki mięśniowej i tłuszczowej (w skrajnych przypadkach - tzw. kacheksja przysadkowa). Karłowatość przysadkowa u dzieci z wrodzonym defektem biosyntezy somatotropiny nie jest widoczna od razu w momencie narodzin chorego dziecka, ponieważ prenatalnie wzrost płodu jest pobudzany przez somatomedyny przenikające przez łożysko. Dysproporcja wzrostu pomiędzy dziećmi chorymi a zdrowymi zaczyna być zauważalna dopiero w 2 3 roku życia. Oprócz niskiego wzrostu jest opóźnione ząbkowanie i opóźniony wiek kostny w badaniu RTG. W odróżnieniu od karłowatości tarczycowej, przy niedoborze hormonu wzrostu NIE MA ani zaburzeń rozwoju intelektualnego, ani zaburzeń dojrzewania płciowego, ani zmienionych proporcji ciała. Nadmiar ACTH (choroba Cushinga) daje objawy wtórnej nadczynności kory nadnerczy (nadmiar kortyzolu). Przyczyną może być gruczolak przysadki lub guz nowotworowy umiejscowiony poza przysadką (najczęściej w płucach lub w trzustce) wydzielający ACTH ektopowo. Inną przyczyną bywa niedostateczna wrażliwość podwzgórza na hamujące działanie kortyzolu, co stymuluje produkcję ACTH za pośrednictwem CRH. Nadmiar gonadotropin (szczególnie LH) u kobiet po menopauzie jest odpowiedzialny za część tzw. objawów wypadowych (zlewne poty, uderzenia gorąca). Nadmiar lub niedobór TSH (tyreotropiny) dają objawy wtórnej nadczynności lub niedoczynności tarczycy i są omówione w tekście dotyczącym patofizjologii zaburzeń czynności tarczycy. W odróżnieniu od nadmiarów, niedobory hormonów tropowych często są skojarzone (dotyczą więcej niż jednego hormonu tropowego), a przyczyną najczęściej jest zniszczenie przysadki. Podtyp I (zespół Sheehana) występuje w wyniku ostrej niedokrwiennej martwicy przedniego płata przysadki. Tego typu martwica, jeśli wystąpi samoistnie, to najczęściej po porodzie. Jako patomechanizm przyjmuje się

10 gwałtownie pojawiającą się dysproporcję pomiędzy zapotrzebowaniem przysadki na tlen i substraty energetyczne (wyśrubowanym w toku ciąży), a dowozem tych substancji. Dysproporcja taka może pojawić się, jeśli po porodzie przepływ krwi przez przysadkę zmniejsza się (czyli powraca do stanu sprzed ciąży) zbyt szybko. Innym możliwym patomechanizmem jest zator w krążeniu przysadkowym jako pochodna zatorowości - będącej rzadkim, ale możliwym powikłaniem porodu. Podtyp II (zespół Glińskiego i Simmondsa) występuje w wyniku przewlekłego niszczenia miąższu przysadki przez proces zapalny (gruźlica, sarkoidoza, autoimmunizacja) lub nowotworowy. Niewydolność ma wówczas charakter przewlekły, a objawy niedoboru poszczególnych hormonów tropowych pojawiają się stopniowo. Podtyp III może być wynikiem pourazowego zniszczenia przysadki (urazy głowy) lub stanu po chirurgicznym wycięciu przysadki. Zarówno podtyp I jak i III mają przebieg ostry, i wówczas na pierwszy plan mogą wysuwać się objawy zależne od wtórnej niedoczynności tarczycy, kory nadnerczy i gruczołów płciowych. ŁĄCZNE występowanie tych objawów wskazuje na uszkodzenie przysadki. W zespole Glińskiego i Simmondsa na pierwszy plan mogą się czasem wysuwać objawy niedoboru hormonu wzrostu, i wtórnie somatomedyn (atrofia mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej, podatność na hipoglikemię w razie zbyt długich przerw między posiłkami). KORA NADNERCZY STREFA KŁĘBKOWATA W tej części kory nadnerczy wytwarzany jest aldosteron i inne mineralokortykoidy. Dwa główne punkty uchwytu aldosteronu (czyli miejsca lokalizacji receptorów dla aldosteronu i jego działań fizjologicznych) to kanaliki kręte dalsze w nefronach oraz blaszki mięśniowe drobnych tętnic. Działając na kanaliki kręte dalsze aldosteron powoduje wzrost wchłaniania zwrotnego jonów sodowych i wody, z jednoczesnym wzrostem wydalania (do moczu) kationów potasowych. Działając na ścianki drobnych tętnic, aldosteron pobudza tam syntezę receptorów dla innych hormonów, bezpośrednio kurczących mięśnie gładkie w ścianach naczyń krwionośnych, takich jak angiotensyna II, wazopresyna (receptor V 1 ) i katecholaminy (receptor α 1 ). Podstawowym zadaniem aldosteronu wydaje się być utrzymanie objętości krwi krążącej i płynów pozakomórkowych na odpowiednio wysokim poziomie, a także utrzymanie odpowiednio wysokiego ciśnienia tętniczego.

11 Głównym czynnikiem pobudzającym wydzielanie aldosteronu jest angiotensyna II, której stężenie we krwi wzrasta pod wpływem reniny (wydzielanej w nerkach przy spadku przepływu krwi) oraz konwertazy (aktywnej w miąższu płucnym przez cały czas). Fizjologiczny szlak aktywacji wydzielania aldosteronu zaczyna się od spadku przepływu krwi przez nerki. Wzrasta wówczas wydzielanie reniny, która przekształca angiotensynogen (białko syntetyzowane w wątrobie) w angiotensynę I. Angiotensyna I jest metabolicznie nieaktywna, ale pod wpływem konwertazy przekształca się w angiotensynę II, która pobudza wydzielanie aldosteronu oraz kurczy drobne naczynia krwionośne. Dlatego też jednostronne zwężenie tętnicy nerkowej może doprowadzić do nadmiaru reniny i do objawowego nadciśnienia tętniczego. Obustronne zwężenie tętnic nerkowych może także powodować nadciśnienie, chociaż nie powoduje nadmiaru reniny we krwi, gdyż wydzielanie reniny jest wówczas hamowane przez istniejącą hiperwolemię (spowodowaną niedostateczną filtracją kłębuszkową). Wydzielanie aldosteronu może ponadto być pobudzane alternatywnie przez: - adrenalinę (za pośrednictwem receptora β 1 ) - hiperkaliemię (bezpośrednio) - ACTH (nie pobudza wydzielania aldosteronu przez pojedynczą komórkę, ale poprzez swoje działanie tropowe na korę nadnerczy zwiększa liczbę komórek zdolnych do syntezy aldosteronu; taki efekt nazywamy potencjalizacją) Wydzielanie aldosteronu może być hamowane przez: - wzrost objętości lub ciśnienia krwi - hipokaliemię - leki β-adrenolityczne (np. propranolol) Hiperaldosteronizm może być pierwotny [spowodowany gruczolakiem kory nadnerczy, przerostem (hiperplazją) kory nadnerczy pod wpływem np. nadmiaru ACTH, lub gruczolakiem nerek wytwarzającym reninę] Może także być wtórny i wynikać: - z przewlekłej niewydolności krążenia (spadek pojemności minutowej -> spadek przepływu krwi przez nerki -> spadek GFR -> aktywacja wydzielania reniny przez aparat przykłębuszkowy) - z niewydolności wątroby (niedostateczna inaktywacja aldosteronu) - z gestozy (tutaj patomechanizmem mogą być nieprawidłowości w unaczynieniu łożyska, co może powodować wzrost wydzielania przez jednostkę łożyskowo-płodową substancji pobudzających układ renina-angiotensynaaldosteron)

12 - z nadmiaru ACTH (niektóre postacie hiperaldosteronizmu są podatne na leczenie glikokortykoidami, których mechanizm działania polega w takim przypadku głównie na hamowaniu wydzielania ACTH w przysadce) Podstawowe objawy pierwotnego hiperaldosteronizmu to nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia (obniżone stężenie potasu we krwi) oraz wtórne powikłania wynikające z hipokaliemii (tachykardia, zmiany w EKG, wielomocz, osłabienie mięśni gładkich i szkieletowych oraz alkaloza metaboliczna). Osłabienie mięśni gładkich żołądka może powodować nudności, a osłabienie mięśniówki jelit zaparcia (zahamowanie perystaltyki). Istniejący w przebiegu pierwotnego hiperaldosteronizmu wielomocz (wynikający z hipokaliemii, obniżającej reaktywność nerek na wazopresynę) może skutecznie niwelować hiperwolemię i z reguły zapobiega pojawianiu się obrzęków. W hiperaldosteronizmie wtórnym z reguły współistnieje nadmiar wazopresyny, ponieważ najczęstsze przyczyny wtórnego hiperaldosteronizmu prowadzą bardzo często również do nadmiaru wazopresyny. W takiej sytuacji spadek wrażliwości nerek na wazopresynę zależny od hipokaliemii może być skutecznie kompensowany przez współistniejący wzrost stężenia wazopresyny i wielomocz może się nie pojawiać. Pojawiają się za to obrzęki, ponieważ należy pamiętać, że: - aldosteron pobudza retencję sodu i wody - wazopresyna pobudza retencję wody Zatem we wtórnym hiperaldosteronizmie retencja wody jest podwójnie pobudzana, i może prowadzić do hiperwolemii i obrzęków. Inne objawy wtórnego hiperaldosteronizmu mogą być podobne jak w hiperaldosteronizmie pierwotnym. Niedobór aldosteronu jest na ogół skojarzony z niedoborem kortyzolu i najczęściej jest spowodowany niewydolnością kory nadnerczy lub zespołem nadnerczowo-płciowym z zespołem utraty soli (wrodzony defekt genu kodującego enzymy odpowiedzialne za syntezę kortyzolu i aldosteronu z prekursorów tych hormonów). Objawy mogą obejmować spadek ciśnienia tętniczego, stężenia sodu we krwi, a także wzrost stężenia potasu we krwi (hiperkaliemia i jej powikłania, takie jak bradykardia, zaburzenia świadomości i kwasica metaboliczna). KORA NADNERCZY CZĘŚĆ PASMOWATA W tej części kory nadnerczy syntetyzowany jest głównie kortyzol. Podstawowe punkty uchwytu kortyzolu to:

13 - metabolizm glikogenu w wątrobie i w mięśniach (kortyzol hamuje degradację glikogenu, a pobudza syntezę) - metabolizm glukozy w wątrobie (kortyzol pobudza glukoneogenezę, czyli wytwarzanie glukozy de novo z reszt aminokwasowych) - metabolizm tłuszczów w tkance tłuszczowej rozmieszczonej na kończynach (pobudzanie lipolizy) - metabolizm tłuszczów w tkance tłuszczowej rozmieszczonej centralnie [kortyzol indukuje ekspresję receptorów dla insuliny i promuje tutaj jej działanie anaboliczne (lipogeneza)] - metabolizm białek (kortyzol pobudza katabolizm kolagenu i innych białek strukturalnych we wszystkich tkankach oprócz wątroby otrzymane produkty tego katabolizmu są później substratami do procesu glukoneogenezy) - regulacja odczynu zapalnego (kortyzol działa przeciwzapalnie, ponieważ indukuje ekspresję makrokortyny endogennego inhibitora fosfolipazy A 2 ) - regulacja limfopoezy, erytropoezy i granulopoezy (kortyzol hamuje limfopoezę, a pobudza granulo- i erytropoezę) - ośrodkowy układ nerwowy (kortyzol pobudza apetyt; przy przewlekłym nadmiarze może działać prodepresyjnie) - regulacja wydzielania insuliny (nadmiar kortyzolu, powodując hiperglikemię, może wtórnie pobudzać wydzielanie insuliny). Hiperkortyzolizm w dzisiejszych czasach najczęściej jest spowodowany przewlekłym stosowaniem analogów kortyzolu (steroidów przeciwzapalnych) w celach leczniczych (w chorobach reumatycznych i autoimmunizacyjnych z silnym komponentem zapalnym). Taki typ hiperkortyzolizmu nazywamy egzogennym. Mogą się wówczas pojawiać niepożądane efekty nadmiernego pobudzania receptorów kortyzolowych, takie jak: - otyłość centralna (nadmiar tkanki tłuszczowej na twarzy, karku i tułowiu przy szczupłych kończynach) - nadmierny katabolizm tkanki kostnej (kolagenu w tkance kostnej) prowadzący do osteoporozy - skłonność do przewlekłej hiperglikemii, wynikająca z pobudzenia glukoneogenezy, a prowadząca do wtórnego hiperinsulinizmu - objawy zależne od wtórnego hiperinsulinizmu (nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, miażdżyca) - objawy zależne od nadmiernego katabolizmu białek strukturalnych skóry (rozstępy skórne) - objawy zależne od nadmiernego katabolizmu kolagenu w ściankach naczyń krwionośnych (podbiegnięcia krwawe, pękanie naczynek) - objawy zależne od niedoboru PGE 2 w żołądku (owrzodzenia) - objawy zależne od dysregulacji hemopoezy (limfopenia, granulocytoza, poliglobulia, wzrost ilości płytek krwi) - niepożądane efekty ośrodkowe (hiperfagia, depresja)

14 Całokształt w/w objawów nazywamy zespołem Cushinga gdy wynika on ze stosowania steroidowych leków przeciwzapalnych, z pierwotnej nadczynności kory nadnerczy, lub ze wzmożonego ekotopowego wydzielania kortyzolu przez komórki nowotworowe (najczęstsza lokalizacja takich nowotworów to płuca lub trzustka). Gdy nadmiar kortyzolu jest wtórny (tzn. wynika z choroby przysadki lub podwzgórza i odpowiednio z nadmiaru CRH lub ACTH) mówimy o chorobie Cushinga. Uwarunkowania tych niuansów są historyczne (dr Cushing jako pierwszy odkrył i opisał chorobę, która okazała się być gruczolakiem przysadki wydzielającym ACTH. Niemniej jednak jej główne objawy były zależne od wtórnego nadmiaru działań glikokortykoidów) Pierwotna nadczynność kory nadnerczy może być spowodowana gruczolakiem (łagodnym), rakiem kory nadnerczy lub hiperplazją (nienowotworowym przerostem) kory nadnerczy. W patogenezie tej ostatniej mogą odgrywać rolę słabo jeszcze poznane zaburzenia ekspresji genu kodującego receptor dla ACTH (przyrost ekspresji, bez innych zmian fenotypu komórek kory nadnerczy). KORA NADNERCZY WARSTWA SIATKOWATA To najgłębsza warstwa kory nadnerczy tutaj produkowany jest dehydroepiandrosteron (DHEA). Ma on aktywność androgenną i u kobiet może służyć do syntezy testosteronu. Ponadto ma on takie działania jak: - korzystny wpływ na gospodarkę lipidową (pobudzanie powstawania HDL kosztem powstawania LDL) - korzystny wpływ na odporność typu komórkowego - korzystny wpływ na nastrój i funkcje seksualne u obu płci. U kobiet warstwa siatkowata nadnerczy jest głównym źródłem androgenów w organizmie. U mężczyzn czynność warstwy siatkowatej niknie na tle znacznie silniejszej czynności androgennej gonad. Należy pamiętać, że: - 17-hydroksyprogesteron (17-OHP), który z punktu widzenia biochemicznego jest prekursorem służącym do syntezy kortyzolu i aldosteronu, także posiada działanie androgenne (krzyżowe powinowactwo do receptora dla testosteronu). Blok syntezy na tym etapie (enzymopatia) skutkuje tzw. zespołem nadnerczowo-płciowym. Objawy, w zależności od postaci zespołu, mogą wynikać z niedoboru kortyzolu (lub kortyzolu i aldosteronu), oraz z nadmiaru androgennych działań 17-OHP.

15 Jeśli zaburzona jest synteza jedynie kortyzolu, to jest to zespół nadnerczowopłciowy bez zespołu utraty soli. Główne objawy zależą wówczas od nadmiaru androgenów (17-OHP) i występują wcześnie w toku ontogenezy, ponieważ ten defekt najczęściej jest wrodzony. Wówczas u chłopców objawia się przedwczesnym pojawianiem się drugorzędowych cech płciowych (ale stężenie gonadotropin we krwi jest prawidłowe lub niskie, zatem jądra są małe mają wielkość przedpokwitaniową. Pozwala to różnicować chorobę z innymi przyczynami przedwczesnego dojrzewania płciowego). U dziewczynek objawem tej postaci zespołu nadnerczowo-płciowego jest obojnactwo rzekome żeńskie (powiększenie łechtaczki i częściowe zarośnięcie warg sromowych), a wraz z wiekiem postępująca maskulinizacja (męski typ sylwetki, męskie zachowania, duża masa mięśniowa). We krwi podwyższony jest poziom 17-hydroksyprogesteronu, a w moczu poziom 17-ketosteroidów. Jeżeli zaburzona jest synteza aldosteronu, mówimy o zespole nadnerczowopłciowym z utratą soli. Objawy są wówczas znacznie cięższe, pojawiają się tuż po urodzeniu i mogą zagrażać życiu (ostra niewydolność krążenia spowodowana niezdolnością do utrzymania ciśnienia i objętości krwi na odpowiednio wysokim poziomie). Część objawów może wynikać z hiperkaliemii (bradykardia, kwasica metaboliczna). Jeżeli objawy hiperandrogenizmu pojawiają się u osób uprzednio zdrowych to mogą świadczyć o istnieniu gruczolaka kory nadnerczy wytwarzającego androgeny. Gruczolak jest wtedy widoczny na wyniku badania MRI lub CT. Objawy hiperadnrogenizmu są bardziej uchwytne u kobiet (łysienie czołowe, hipertrychoza na brodzie i policzkach, wzrost masy mięśniowej, wzrost popędu płciowego, trądzik). Poziom 17-ketosteroidów w moczu jest podobnie jak w zespole nadnerczowo-płciowym podwyższony, ponieważ 17-ketosteroidy są produktami katabolizmu androgenów. We krwi jednak w takich przypadkach nie obserwuje się nadmiaru 17-OHP, tylko nadmiar DHEA i androstendionu. PRZEWLEKŁA NIEWYDOLNOŚĆ KORY NADNERCZY Jeśli jest spowodowana chorobą samych nadnerczy, nazywamy ją cisawicą lub chorobą Addisona. Najczęstszą obecnie przyczyną jest zniszczenie kory nadnerczy przez autoimmunizacyjny proces zapalny. Dawniej (w XIX wieku) dosyć częstą przyczyną była gruźlica kory nadnerczy. Rzadkie, ale możliwe przyczyny to zniszczenie kory nadnerczy przez nacieki nowotworowe (najczęściej przerzutowe) lub przewlekłe niedokrwienie nadnerczy jako wyraz choroby układu krążenia (tzw. angina nadnerczowa).

16 Główne objawy to stopniowo rozwijające się zaburzenia wodno-elektrolitowe (hiponatremia, hiperkaliemia, oraz wynikająca z hiperkaliemii kwasica metaboliczna), którym towarzyszą takie objawy subiektywne jak: - przewlekłe zmęczenie - nudności, wymioty - wielomocz - chudnięcie (niedobór kortyzolu hamuje apetyt) - skłonność do hipoglikemii (także jako skutek niedoboru kortyzolu) - nadmiar ACTH Wydzielanie ACTH u zdrowego człowieka jest zwrotnie hamowane głównie przez kortyzol. W chorobie Addisona synteza ACTH, a także peptydu prekursorowego dla ACTH, jest niedohamowana na poziomie transkrypcji (zatem nadmierna). Nadmiar tego peptydu prekursorowego (POMC) skutkuje nadmierną pigmentacją skóry i plamistymi przebarwieniami błon śluzowych. Rejony skóry niewrażliwe na działanie POMC i MSH to dłoniowa powierzchnia skóry ręki i podeszwowa powierzchnia skóry stopy okolice te mogą opalić się jeśli są eksponowane na promienie UV, ale w chorobie Addisona pozostają słabo ubarwione, jasne. Jeżeli przewlekła niewydolność kory nadnerczy jest wtórna (spowodowana uszkodzeniem podwzgórza lub przysadki, czyli pierwotnym niedoborem CRH lub ACTH), hiperpigmentacja nie występuje. Skóra jest wtedy porcelanowo jasna, prawie biała. Objawy subiektywne i metaboliczne mogą być podobne. Jeżeli uszkodzenie przysadki spowoduje upośledzenie wydzielania innych hormonów tropowych, mogą pojawić się objawy ich niedoboru (np. wtórna niedoczynność tarczycy, wtórny hipogonadyzm). PRZEŁOM NADNERCZOWY Jest to ostra, zagrażająca życiu dysproporcja pomiędzy zapotrzebowaniem organizmu na hormony kory nadnerczy (nadmiernym), a możliwościami wydzielania tych hormonów (niedostatecznymi). Przyczyną może być: - nagłe odstawienie długotrwale i w dużych dawkach podawanych hormonów kory nadnerczy lub ich analogów - stan powodujący nagły wzrost zapotrzebowania na hormony kory nadnerczy (np. zabieg operacyjny, uraz, ostra infekcja) u osoby z nierozpoznaną lub dotychczas wyrównaną niedoczynnością przewlekłą - ostre zniszczenie kory nadnerczy [najczęściej jako powikłanie zespołu DIC w przebiegu posocznicy meningokokowej (zespół Waterhouse-Fridrichsena)] Objawy wynikają z ostrego niedoboru aldosteronu i kortyzolu. W przypadku niedoboru aldosteronu najgroźniejszym dla życia powikłaniem jest ostra niewydolność krążenia (wstrząs), a najgroźniejsze powikłanie niedoboru

17 kortyzolu to śpiączka hipoglikemiczna. Inne objawy są analogiczne jak w niewydolności przewlekłej, ale występują nagle i są bardzo nasilone. RDZEŃ NADNERCZY W rdzeniu nadnerczy wydzielane są aminy katecholowe (adrenalina i noradrenalina). Ich działanie może zależeć od pobudzania receptorów α 1, β 1 i β 2 - adrenergicznych, a także od ich krzyżowego powinowactwa do receptorów dopaminowych D 1 i D 2. Efekty ośrodkowe działania katecholamin to niepokój, pobudzenie psychoruchowe i wzmożona czujność Efekty obwodowe obejmują: - wzrost ciśnienia tętniczego (obkurczanie naczyń za pośrednictwem receptorów α 1 ) - przyspieszenie czynności serca oraz wzrost kurczliwości serca (pobudzenie receptorów β 1 ) - redystrybucja przepływu krwi w stresie emocjonalnym skierowanie większej niż zazwyczaj ilości krwi do mięśni szkieletowych; w stresie pourazowym kierowanie krwi przede wszystkim do mózgu i serca - działania kataboliczne pobudzanie glikogenolizy (degradacji glikogenu) i lipolizy; wzrost uwalniania glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych do krwi - aktywacja ośrodkowego napędu oddechowego, przyspieszenie czynności oddechowej - pobudzenie termogenezy oraz procesów pocenia się - hamowanie apetytu (działanie ośrodkowe) Przy nadmiarze katecholamin w organizmie spowodowanym gruczolakiem rdzenia nadnerczy (pheochromocytoma) mogą wystąpić takie objawy jak: - nadciśnienie tętnicze napadowe lub utrwalone - tachykardia - tachypnoe - wzmożona potliwość - niepokój, drżenie rąk - hiperglikemia - utrata apetytu, chudnięcie Objawy występują napadowo, podobnie jak wyrzut katecholamin do krwi. Dlatego też wynik pomiaru stężenia katecholamin we krwi może być prawidłowy jeśli trafimy na okres pomiędzy napadami. Podwyższony jest natomiast poziom metabolitów katecholamin w moczu [kwasu homowanilinowego (HVA) i wanilinomigdałowego (VMA)]. Hiperglikemia pozwala różnicować objawy choroby z objawami huśtawki glikemicznej w fazie hipoglikemii. Stężenie HVA i VMA w moczu pozwala na różnicowanie choroby z zespołem lęku napadowego (Panic Disorder), czyli z sytuacją, gdy zaburzona

18 jest (czynnościowo) jedynie biorytmika wydzielania katecholamin nie wzrasta natomiast całkowita ich ilość wytworzona w ciągu doby. Różnicowanie jest ważne, gdyż guz chromochłonny zawsze wymaga leczenia radykalnego, natomiast zespół lęku napadowego jest jedynie zaburzeniem czynnościowym, dającym się korygować anksjolitykami. Jednak rozpoznanie zespołu lęku napadowego powinno być rozpoznaniem z wykluczenia czyli stawiane tylko wtedy, gdy badania obrazowe, włącznie z PET-CT, nie wykażą najmniejszych odchyleń w anatomicznych strukturach rdzenia nadnerczy, a stężenie HVA i VMA w moczu jest prawidłowe w kilku kolejnych pomiarach.