Nowe życie starych leków czyli jak leczyć znane choroby, znanymi lekami w nowy sposób?

Transkrypt

1 Nowe życie starych leków czyli jak leczyć znane choroby, znanymi lekami w nowy sposób? Dr hab. n med. Wojciech Fendler Prof. UM Zakład Biostatystyki i Medycyny Translacyjnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

2 W jaki sposób określamy, że lek działa? Liczba chorych na raka trzustki w Polsce?

3 Rak trzustki w Polsce ponad 3200 nowych zachorowań rocznie

4 W jaki sposób określamy, że lek działa selekcja pacjentów do badań

5 Jak wykazać, że lek jest lepszy niż alternatywa? Lek X Lek Y (lub placebo)

6 Lek X Poprawny dobór grup Lek Y (lub placebo)

7 Lek X Ocena efektywności działania leków Lek Y (lub placebo)

8 Co może być lekiem? 8800 nazw farmaceutycznych dla substancji aktywnych nadanych przez WHO N+lista+ad+78_2018_02_v.2.pdf/5b8c55e e81-d9ab-ff202ab460ba

9 Ile istnieje wszystkich możliwych leków? W bazie struktur chemicznych PubChem zarejestrowane jest 94 mln struktur substancji zsyntetyzowanych/zarejestrowanych w latach Nie uwzględnia to leków biologicznych będących naturalnymi białkami człowieka i preparatów krwiopochodnych Jak w takim razie tworzy się nowe leki?

10 Proces wyboru substancji do badań nad przydatnością do stosowania w leczeniu Kilka lat Kilka tygodni Kilka miesięcy Kilka miesięcy / lat Przedkliniczne Faza 1 Faza 2 Faza 3

11 Ile spośród badanych substancji zostanie lekami? Przedkliniczne Faza 1 Faza 2 Faza 3 Rejestracja % leków przechodzących daną fazę badań % leków dopuszczanych do obrotu

12 Szacunkowy czas trwania poszczególnych faz Zgłoszenie -> Obrót badania nowego leku 128 Faza III -> zgłoszenie do FDA 96,8 Faza II -> Faza III 31,2 Faza I -> Faza II 19,8 Synteza -> Faza I Start badań klinicznych -> obrót 30,3 30,7 Synteza -> obrót 16,0 Cost of Developing a New Drug. Tufts Center for the Study of Drug Development, ,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 miesiące

13 Jeśli jedna substancja na 30 zostaje lekiem po 15 latach badania to ile to wszystko kosztuje?

14 Kwoty podano w milionach $ Szacowane koszty nowego leku Przedkliniczne Kliniczne Całkowite Wydatki Wydatki+Kapitalizacja Cost of Developing a New Drug. Tufts Center for the Study of Drug Development, 2014

15 Kwoty podano w milionach $ Taniej nie będzie Przedkliniczne Kliniczne Łącznie 1970te 1980te 1990te - wczesne wczesne 2010te

16 Drug repositioning Wykorzystanie leku o znanym mechanizmie i profilu bezpieczeństwa w innej chorobie Możemy opierać swoje postępowanie na głównym mechanizmie działania leku lub obserwowanymi działaniami niepożądanymi

17 Gdzie jest oszczędność? Kilka lat Kilka tygodni Kilka miesięcy Kilka miesięcy / lat Przedkliniczne Faza 1 Faza 2 Faza 3

18 Przykłady skutecznego zastosowania starych leków w nowy sposób Terapia lekiem przeciwzapalnym zmniejszała częstość powstawania polipów okrężnicy

19 Prawdopodobieństwo przeżycia Lek przeciwgrzybiczy Itrakonazol w leczeniu raka płuca Przeżycie całkowite

20 Antybiotyk (minocyklina) na upośledzenie umysłowe związane z zespołem łamliwego X Trzymiesięczne stosowanie skutkowało istotną statystycznie poprawą ogólnego stanu psychosomatycznego w skali GIS (p=0.017) oraz złagodzeniu nasilenia objawów lękowych i nasilenia zaburzeń zachowania względem placebo (p=0.048)

21 Chlorochina na raka płuc Chlorochina w kombinacji z erlotynibem działa skuteczniej niż każdy z tych leków oddzielnie odpowiedzialny jest za to mechanizm hamowania autofagii, mechanizmu komórek nowotworowych w którym unikają śmierci przez zniszczenie własnych organelli

22 Przychody w milionach $ Lek na nadciśnienie i objawy niepożądane 29,4 Na co NFZ wydaje pieniądze w mld zł, 2012 r. 0,7 1,8 5 6,9 7,6 Koszty funkcjonowania NFZ Ratownictwo medyczne Opieka specjalistyczna w przychodniach Koszty refundacji leków Podstawowa opieka zdrowotna 10,6 Inne koszty leczenia Leczenie szpitalne m.in. opieka psychiatryczna, rehabilitacja, lecznictwo uzdrowiskowe, stomatologia i opieka długoterminowa. Źródło: Opracowanie własne na podstawie: NFZ (2013,) Sprawozdanie z działalności Narodowego Funduszu Zdrowia na 2012

23 Lek X Czy można inaczej? Lek Y (lub placebo)

24 Ponowna analiza danych na poziomie molekularnym wyników badań już przeprowadzonych Profil rzeczy aktywowanych i wyciszanych w efekcie działania leku Analiza omiczna

25 Wytworzenie biblioteki profili działania leków Wyznaczenie miar podobieństwa Baza referencyjna biologicznych efektów substancji

26 Rekrutujemy grupę chorych i zdrowych osób Typowanie leków w XXI wieku? Porównujemy który ze znanych leków przeciwdziała/wzmacnia taki efekt Baza referencyjna biologicznych efektów substancji Identyfikujemy które białka/geny/mirna są aktywowane/wyciszane Wytypowany lek / leki

27 Jak to działa w XXI wieku

28 CB-839 N-[6-[4-[5-[(2-pyridin-2- ylacetyl)amino]-1,3,4-thiadiazol-2- yl]butyl]pyridazin-3-yl]-2-[3- (trifluoromethoxy)phenyl]acetamide

29 Co robi CB-839? Blokuje metabolizm glutaminy do glutaminianu wymuszając poszukiwanie innego źródła tego aminokwasu przez komórki nowotworowe. Przestrojenie na inne szlaki metaboliczne ma dać czas układowi odpornościowemu na zniszczenie komórek raka oraz zwiększyć ich wrażliwość na inne leki Tarrado-Castellarnau M 1,2, de Atauri P 1,2, Tarragó-Celada J 1,2, Perarnau J 1,2, Yuneva M 3, Thomson TM 4, Cascante M 5,2. Mol Syst Biol. De novo MYC addiction as an adaptive response of cancer cells to CDK4/6 inhibition Oct 4;13(10):940. doi: /msb

30 Tyle że pomimo zahamowanego wzrostu komórek raka trzustki zwierzęta umierają tak samo szybko

31 Dlaczego CB-839 nie działa? Eleganckie podejście do problemu Joseph Mancias i Alec Kimmelman analiza metabolomiczna i poszukiwanie szlaków biochemicznych które włączają się podczas nabywania odporności na CB-839 Wynikiem było określenie, że komórki wchodzą w program walki z głodem przestrajają metabolizm na zużycie własnych białek i kwasów tłuszczowych. Generuje to duże ilości wolnych rodników które komórka musi neutralizować

32 Efekt podejścia opartego na wiedzy Kombinacja leku uniemożliwiającego usuwanie wolnych rodników z CB- 839 skutecznie blokuje wzrost komórek oraz guzów u zwierząt

33 Podejście oparte na danych Szukamy globalnego wzorca nabycia odporności na CB-839 Komórki po nabyciu oporności nie wracają do stanu sprzed leczenia

34 i robią bardzo dużo ze swoimi białkami (tworzą nowe i degradują stare) co wymaga znacznego zaangażowania rybosomów i retikulum

35 Szukamy leków które podane komórkom powodują podobny efekt przeciążenia maszynerii produkującej białka Podanie tanespymycyny lub albendazolu wywoływało podobny efekt na poziomie bazy danych farmakologicznych

36 a podane komórkom razem z CB-839 hamowały ich wzrost w chwili kiedy pojawiała się oporność na CB-839

37 Czy CB-839 w kombinacji z mebendazolem może być efektywną terapią wobec raka trzustki? Kilka lat Kilka tygodni Kilka miesięcy Kilka miesięcy / lat Przedkliniczne Faza 1 Faza 2 Faza 3

38 Nowa platforma nowe możliwości Umożliwia szybkie porównanie profili działania dowolnego leku, wyciszenia genu lub uszkodzenia białka. Wytworzenie nowych danych kosztuje kilka $ za próbkę

39 Dziękuję za uwagę Szczególne podziękowania Zakład Biostatystyki i Medycyny Translacyjnej, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Department of Radiation Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston Anna Bielec - PAN