A u t o r e f e r a t d r m e d. M a r c i n Z a n i e w

Transkrypt

1 Załącznik 2 Spis treści Imię i Nazwisko. str. 2 Wykaz posiadanych dyplomów i stopni naukowych oraz tytuł rozprawy doktorskiej. str dyplomy i specjalizacje 2.2. rozprawa doktorska Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych. str. 2 Przebieg pracy zawodowej. str. 3-5 Osiągnięcie naukowe i jego omówienie tytuł i cykl prac str omówienie prac będących podstawa osiągnięcia naukowego str implikacje i zastosowania w/w prac str. 14 Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo badawczych analiza bibliometryczna str omówienie dorobku naukowego poza pracami stanowiącymi osiągnięcie naukowe str kierowanie projektami badawczymi oraz udział w takich badaniach str międzynarodowe i krajowe nagrody za działalność naukową str wygłoszenie referatów na krajowych i międzynarodowych konferencjach naukowych str Działalność dydaktyczna. str Inne osiągnięcia uczestnictwo w programach europejskich oraz innych programach krajowych i międzynarodowych str udział w komitetach organizacyjnych konferencji naukowych str członkostwo w krajowych i międzynarodowych organizacjach i towarzystwach naukowych str kursy i szkolenia krajowe i międzynarodowe str recenzowanie publikacji w krajowych i zagranicznych czasopismach naukowych str. 27 1

2 1. Imię i Nazwisko. Marcin Zaniew SZOZ nad Matką i Dzieckiem, Oddział Obserwacyjno-Zakaźny (Kierujący Oddziałem: prof. dr hab. med. Jacek Wysocki), ul. Nowowiejskiego 56/58, Poznań 2. Wykaz posiadanych dyplomów i stopni naukowych oraz tytuł rozprawy doktorskiej dyplomy i specjalizacje Dyplom ukończenia Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, r. Dyplom specjalisty w dziedzinie pediatrii, r. Dyplom specjalisty w dziedzinie nefrologii, r rozprawa doktorska Stopień naukowy doktora nauk medycznych na podstawie rozprawy pt: Wpływ witaminy E i N-acetylocysteiny na potencjał antyoksydacyjny, apoptozę i wybrane parametry immunologiczne limfocytów krwi obwodowej u dzieci i młodzieży ze schyłkową niewydolnością nerek - Wydział Lekarski I, AM w Poznaniu, , promotor: prof. dr hab. med. Jacek Zachwieja 3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych. Studium Doktoranckie, AM w Poznaniu, Klinika Kardiologii i Nefrologii Dziecięcej, Asystent, Klinika Kardiologii i Nefrologii Dziecięcej AM w Poznaniu, Adiunkt, Klinika Kardiologii i Nefrologii Dziecięcej AM/Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, Rezydent z nefrologii, Oddział Pediatrii, Nefrologii i Toksykologii ze Stacją Dializ, SPS ZOZ ZDROJE, Szczecin, Konsultant nefrologii dziecięcej, SZOZ nad Matką i Dzieckiem, do chwili obecnej Starszy asystent, Oddział Wewnętrzny (Hematologiczny), SZOZ nad Matką i Dzieckiem, Poznań, Starszy asystent, Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, SZOZ nad Matką i Dzieckiem, Poznań, do chwili obecnej 2

3 4. Przebieg pracy zawodowej. Urodziłem się 4 grudnia 1975 r. W 1996 r. ukończyłem I Liceum Ogólnokształcące w Zielonej Górze, a w roku 2000 r. Akademię Medyczną w Poznaniu. Z pracą naukowo-badawczą miałem styczność od III roku studiów medycznych w związku z moją działalnością w studenckim kole naukowym nefrologii dziecięcej działającym przy Klinice Chorób Dzieci (przemianowanej następnie na Klinikę Kardiologii i Nefrologii Dziecięcej) (opiekunowie koła: dr med. Tomasz Jarmoliński oraz dr med. Dariusz Runowski). Już w tym czasie rozpocząłem badania naukowe pod kierunkiem śp. prof. Józefa Stachowskiego. Przy jego wsparciu, będąc jeszcze studentem, odbyłem szkolenia w zakresie technik genetycznych (PCR, RT-PCR), które wykorzystywałem w swojej pracy naukowej. Byłem m.in. odpowiedzialny za oznaczenia ekspresji genu MDR1 w limfocytach krwi obwodowej dzieci ze steroido-opornym zespołem nerczycowym. Współpraca z prof. Stachowskim dała mi podstawy pracy laboratoryjnej oraz cytometrii przepływowej, których znajomość okazała się przydatna w późniejszej pracy naukowej. Wyniki mojej studenckiej działalności naukowej były prezentowane podczas studenckich konferencji naukowych za które uzyskałem wyróżnienia i które zaowocowały pierwszymi publikacjami [Pediatric Nephrology, 2000; Polski Merkuriusz Lekarski, 2000]. W 2000 r. ukończyłem z wyróżnieniem Akademię Medyczną w Poznaniu i rozpocząłem staż podyplomowy w Centrum Medycznym HCP i Szpitalu Klinicznym nr 5 w Poznaniu, kontynuując współpracę naukową z zespołem Kliniki Kardiologii i Nefrologii Dziecięcej. W 2001 r. w tejże Klinice rozpocząłem studia doktoranckie, które stanowiły kontynuację moich zainteresowań naukowych. Pod kierunkiem prof. dr hab. med. Jacka Zachwieji prowadziłem badania dotyczące zaburzeń antyoksydacyjnych i immunologicznych u dzieci z zespołem nerczycowym, a następnie także u dzieci dializowanych. Ta ostatnia tematyka była przedmiotem moich badań w ramach mojej pracy doktorskiej. Ich owocem była rozprawa doktorska (z wyróżnieniem) oraz 3 rektorskie zespołowe nagrody naukowe za prace opublikowanych w fachowych czasopismach [m.in. Nephron Clinical Practice, 2005; Pediatric Nephrology, 2005]. Wyniki swoich badań prezentowałem także podczas krajowych i międzynarodowych konferencji będąc dwukrotnie nagradzany za prace prezentowane w sesjach plakatowych. Po uzyskaniu tytułu doktora nauk medycznych (2006 r.) pracowałem w Klinice na stanowisku asystenta, a następnie od 2007 do 2009 r. na stanowisku adiunkta. W tym ostatnim okresie moje zainteresowania koncentrowały się na zagadnieniu powikłań sercowo-naczyniowych u dzieci z nadciśnieniem tętniczym i przewlekłą chorobą nerek (PChN). Moją zasługą było m.in. wprowadzenie do praktyki 3

4 i upowszechnienie w Klinice 24-godzinnego monitorowania ciśnienia tętniczego krwi. Poznałem także jeszcze wówczas nową technikę oceny sztywności naczyń (tonometrię aplanacyjną), którą zacząłem wykorzystywać w swoich badaniach naukowych. Wykazałem m.in. przydatność tej metody u dzieci dializowanych, co było zupełnie nowe w tamtym okresie. Wynikiem moich badań w tym obszarze były publikacje w czasopismach naukowych [Polski Merkuriusz Lekarski, 2008; Blood Pressure, 2012] oraz prezentacja ustna podczas europejskiej konferencji nefrologów dziecięcych (43 rd ESPN Conference, Birmingham, Wlk. Brytania, 2009). Równolegle w okresie pracy w Klinice byłem zaangażowany w pracę kliniczną i dydaktyczną oraz realizowałem szkolenie specjalizacyjne z pediatrii. W 2007 r. zdałem egzamin specjalizacyjny z pediatrii. W tamtym okresie nabyłem także wiele umiejętności praktycznych w zakresie nefrologii dziecięcej. W 2010 r. rozpocząłem specjalizację z nefrologii w ramach rezydentury w Oddziale Pediatrii, Nefrologii i Toksykologii ze Stacją Dializ szpitala dziecięcego w Szczecinie (kierownik specjalizacji: dr med. Dariusz Runowski). Początkowo kontynuowałem swoje zainteresowania powikłaniami sercowo-naczyniowymi, biorąc udział w europejskim projekcie 4C Study oraz zająłem się zaburzeniami kostnymi u dzieci z glomerulopatiamii leczonych sterydami. Byłem autorem analizy dotychczasowego postępowania profilaktycznego i leczniczego dotyczącego stosowania witaminy D3 i wykonywania densytometrii kości [Advances in Medical Sciences, 2012]. Uzyskane wyniki były podstawą wprowadzenia ujednoliconego standardu postępowania w ośrodku, w którym odbywałem szkolenie specjalizacyjne. Z czasem moje zainteresowania naukowe zaczęły kierunkować się na genetyczne aspekty chorób układu moczowego. W 2011 r. nawiązałem współpracę z Kliniką Nefrologii Uniwersytetu Columbia w Nowym Jorku oraz rozpocząłem trwającą do dziś współpracę z dr hab. med. Przemysławem Sikorą (Klinika Nefrologii Dziecięcej w Lublinie). W 2012 r. po uzyskaniu tytułu specjalisty nefrologii objąłem stanowisko konsultanta nefrologii dziecięcej szpitala dziecięcego w Poznaniu. W tymże roku z mojej inicjatywy wspólnie z dr hab. Sikorą powołaliśmy Polski Rejestr Uwarunkowanych Genetycznie Tubulopatii (POltube). Od tego czasu pełnię rolę jego koordynatora. W tym samym czasie rozwinąłem współpracę z Kliniką Nefrologii w Nowym Jorku, zostając koordynatorem projektów genetycznych w Polsce (we współpracy z Panią dr hab. med. Anną Materną-Kiryluk z Katedry Genetyki Medycznej w Poznaniu) oraz nawiązałem współpracę z prof. Michaelem Ludwigiem, który stał się moim mentorem naukowym. Wynikiem naszej bliskiej współpracy 4

5 są publikacje tworzące osiągnięcie naukowe. W lutym 2016 r., po odbyciu stażu naukowego w jego ośrodku, rozpoczęliśmy także współpracę, której celem jest określenia podłoża genetycznego zastawek cewki tylnej. Za cykl prac powstałych w latach , dzięki współpracy z wymienionymi ośrodkami w zakresie nefro-genetyki, otrzymałem nagrodę naukową Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej (PTNefDz). Poza działalnością naukową regularnie wzbogacałem także moją wiedzę i umiejętności praktyczne. Uczestniczyłem w wielu konferencjach naukowych, kursach oraz szkoleniach w kraju i za granicą. W czasie mojej wieloletniej pracy nabyłem praktycznych umiejętności w zakresie ponadstandardowych badań/procedur, takich jak: ambulatoryjny pomiar ciśnienia tętniczego krwi, badanie urodynamiczne, ultrasonograficzne obrazowanie układu moczowego. Nawiązałem także współpracę z referencyjnym ośrodkiem urologicznym leczenia kamicy moczowej u dzieci (dr Andrzejem Halińskim z Oddziału Klinicznego Chirurgii i Urologii Dziecięcej w Zielonej Górze), zapewniając kompleksową opiekę pacjentom z kamicą moczową z ośrodka, w którym aktualnie pracuję. W ramach rejestru POLtube nawiązałem także wiele kontaktów naukowych z wiodącymi laboratoriami genetycznymi na świecie, umożliwiając bezpłatne badania genetyczne u pacjentów i członków ich rodzin. M.in. dzięki tej współpracy ośrodek, w którym pracuję, stał się wiodącym w regionie i kraju w zakresie diagnostyki i leczenia nefrokalcynozy, kamicy moczowej oraz tubulopatii. Aktualnie pod moją opieką znajduje się ~50 pacjentów z molekularnym rozpoznaniem rzadkiej lub ultra-rzadkiej choroby układu moczowego i kamicy układu moczowego. Zdobyta wiedza w zakresie rzadkich chorób nefrologicznych, pozwala mi dzielić się swoim doświadczeniem z lekarzami z terenu całego kraju, którzy zwracają się do mnie z prośbą o pomoc w diagnostyce trudnych przypadków. Ponadto w ramach poradni nefrologicznej stworzyłem pracownię uroflowmetrii, w której prowadzimy diagnostykę i terapię zaburzeń mikcji u dzieci. 5. Osiągnięcie naukowe i jego omówienie tytuł i cykl prac (kopie prac w załączeniu) Kliniczne i genetyczne aspekty wybranych tubulopatii proksymalnych - choroby Denta i zespołu Lowe na podstawie cyklu 4 spójnych tematycznie prac: 1/ Florian Recker*, Marcin Zaniew*, Detlef Bockenhauer, Nunzia Miglietti, Arend Bokenkamp, Anna Moczulska, Anna Rogowska-Kalisz, Guido Laube, Valerie Said-Conti, Belde Kasap-Demir, Anna Niemirska, Mieczysław Litwin, Grzegorz Siteń, Krystyna H. 5

6 Chrzanowska, Małgorzata Krajewska-Walasek, Sidharth K. Sethi, Velibor Tasic, Franca Anglani, Maria Addis, Anna Wasilewska, Maria Szczepańska, Krzysztof Pawlaczyk, Przemysław Sikora, Michael Ludwig#. Characterization of 28 novel patients expands the mutational and phenotypic spectrum of Lowe syndrome. Pediatr Nephrol 2015; 30: *równorzędny pierwszy autor, #autor korespondujący IF: 2.338; MNiSW: 35 pkt. Mój wkład w powstanie tej publikacji obejmował: nawiązanie współpracy z prof. Michaelem Ludwigiem (autor senioralny; Uniwersytet w Bonn, Niemcy), rekrutacji części pacjentów do badania, przeprowadzenie analizy klinicznej, napisanie części manuskryptu. Mój udział oceniam na 40%. 2/ Maria Szczepańska*, Marcin Zaniew*#, Florian Recker, Małgorzata Mizerska-Wasiak, Iga Załuska-Leśniewska, Katarzyna Kiliś-Pstrusińska, Piotr Adamczyk, Jan Zawadzki, Krzysztof Pawlaczyk, Michael Ludwig, Przemysław Sikora. Dent disease in children: diagnostic and therapeutic considerations. Clin Nephrol 2015 Oct; 84(4): *równorzędny pierwszy autor, #autor korespondujący IF: 1.065; MNiSW: 20 pkt. Mój wkład w powstanie tej publikacji obejmował: zaprojektowanie badania, rekrutację pacjentów do badania w ramach rejestru POLtube, stworzenie bazy danych, interpretację wyników, napisanie części manuskryptu oraz jego poprawki zgodnie z zaleceniami recenzentów. Mój udział oceniam na 45%. 3/ Marcin Zaniew# Arend Bökenkamp, Marcin Kołbuc, Claudio La Scola, Federico Baronio, Anna Niemirska, Maria Szczepańska, Julia Bürger, Angela La Manna, Monika Miklaszewska, Anna Rogowska-Kalisz, Jutta Gellermann, Argyroula Zampetoglou, Anna Wasilewska, Magdalena Roszak, Jerzy Moczko, Aleksandra Krzemień, Dariusz Runowski, Grzegorz Siteń, Iga Załuska-Leśniewska, Patrizia Fonduli, Franca Zurrida, Fabio Paglialonga, Zoran Gucev, Dusan Paripovic, Rina Rus, Valerie Said-Conti, Lisa Sartz, Woo Yeong Chung, Se Jin Park, Seung Joo Lee, Yong Hoon Park, Przemysław Sikora, Constantinos Stefanidis, Velibor Tasic, Martin Konrad, Franca Anglani, Maria Addis, Hae Il Cheong, Michael Ludwig, Detlef Bockenhauer. Long-term renal outcome in children with OCRL mutations - retrospective analysis of a large international cohort. Nephrol Dial Transplant Oct 5. pii: gfw350. #autor korespondujący IF: 4.47; MNiSW: 35 pkt. 6

7 Mój wkład w powstanie tej publikacji obejmował: stworzenie koncepcji i zaprojektowanie badania, uzyskanie wsparcia Grupy Roboczej (Inherited Kidney Disorders) Europejskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej ESPN, zainicjowanie współpracy międzynarodowej i uzyskanie danych klinicznych i genetycznych badanych chorych z wielu krajowych i zagranicznych ośrodków, stworzenie bazy danych, analizę i interpretację wyników, napisanie manuskryptu oraz jego poprawki zgodnie z zaleceniami recenzentów. Mój udział oceniam na 80%. 4/ Marcin Zaniew#, Małgorzata Mizerska-Wasiak, Iga Załuska-Leśniewska, Piotr Adamczyk, Katarzyna Kiliś-Pstrusińska, Adam Haliński, Jan Zawadzki, Beata S. Lipska-Ziętkiewicz, Krzysztof Pawlaczyk, Przemysław Sikora, Michael Ludwig, Maria Szczepańska. Dent disease in Poland what we have learned so far? Int Urol Nephrol. 2017; 49(11): #autor korespondujący IF: 1.564; MNiSW: 20 pkt. Mój wkład w powstanie tej publikacji obejmował: koncepcję i zaprojektowanie badania, rekrutację pacjentów do badania w ramach rejestru POLtube, przygotowanie bazy danych, analizę i interpretację wyników, napisanie manuskryptu oraz jego poprawki zgodnie z zaleceniami recenzentów. Mój udział oceniam na 80%. Sumaryczny Impact Factor cyklu prac wg JCR: Punktacja Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (MNiSW): 110 pkt Liczba cytowań: 19 (bez autocytowań) Powyższa punktacja potwierdzona została przez Dyrektora Biblioteki Głównej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w dniu r. (załącznik 6). Uzyskano oświadczenia 4 współautorów każdej pracy dotyczące ich udziału w powstaniu pracy oraz ich zgodę na włączenie w/w prac do cyklu stanowiącego podstawę osiągnięcia naukowego. Uzyskano zgodę autorów równorzędnych oraz autora senioralnego/korespondującego pierwszej pracy (załącznik 5) omówienie prac będących podstawa osiągnięcia naukowego Wprowadzenie Choroba Denta (ang. Dent disease - DD) oraz zespół Lowe (ang. Lowe syndrome - LS) są rzadkimi (częstość tej drugiej określana na ~1/500,000), genetycznie uwarunkowanymi 7

8 chorobami sprzężonymi z chromosomem X, których cechą wspólną są zaburzenia czynności kanalików proksymalnych o różnym nasileniu. Powikłaniem dysfunkcji cewek proksymalnych są: kamica nerkowa, nefrokalcynoza, krzywica oraz postępujące uszkodzenie nerek. W obu przypadkach chorują głównie mężczyźni, natomiast u kobiet, które są nosicielkami zmutowanego genu, mogą być obecne łagodne objawy takie jak białkomocz drobnocząsteczkowy, hiperkalciuria, kamica nerkowa oraz obwodowa zaćma w przypadku nosicielek mutacji genu OCRL. W DD wyróżniamy dwa typy. W typie 1 (DD1) występują mutacje genu CLCN5 (chromosom Xp11.22), który koduje nerkowy kanał chlorkowy (CIC-5), podczas gdy w typie 2 (DD2), podobnie jak w LS, występują mutacje genu OCRL (chromosom Xq25), które prowadzą m.in. do gromadzenia się w komórkach bisfosforanu fosfatydyloinozytolu. Produkt genu OCRL zaangażowany jest w wiele procesów komórkowych włącznie z szlakiem endocytarnym, dynamiką szkieletu aktynowego oraz sygnalizacją komórkową, stąd defekt tego genu prowadzi do szeregu zaburzeń komórkowych. Ekspresja tego genu w wielu narządach, powoduje że zmiany chorobowe mają manifestację wieloukładową. Cechą typową dla tych chorych są: zaburzenia oczne (zaćma wrodzona, jaskra), zaburzenia neurologiczno-psychiatryczne (obniżone napięcie mięśniowe, opóźnienie rozwoju, padaczka, niepełnosprawność umysłowa, zachowania stereotypowe) i wiele innych [Bockenkamp A.&Ludwig M. Pediatr Nephrol, 2016]. Rozpoznanie obu tubulopatii stawiane jest w oparciu o obserwowane zaburzenia cewkowe oraz w/w objawy kliniczne. Jednakże w przypadku DD objawy (najczęściej białkomocz) ograniczone są do nerek co skutkować może trudnościami w diagnostyce. Badanie genetyczne w takich przypadkach pozwala na postawienie ostatecznego rozpoznania. Wynik genetyczny u matek chorych pacjentów pozwala także na udzielenie porady genetycznej. Do tej pory odnotowano ~230 mutacji genu CLCN5 [Mansour-Hendili i wsp., Human Mutation, 2015] oraz ~170 genu OCRL [Hichri H. i wsp., Human Mutation, 2011]. Nie udało się jednak wykazać korelacji genotypowo-fenotypowej. W obu chorobach prognoza związana jest z postępem PChN, pacjenci często osiągają stadium schyłkowej niewydolności nerek (ang. end-stage renal disease ESRD) w wieku lat w LS [Charnas LR i wsp. NEJM, 1991] i między 3 i 5 dekadą życia w DD (u ok. 2/3 pacjentów) [Claverie-Martin F. i wsp. Pediatr Nephrol, 2010]. W przypadku LS chorobowość i śmiertelność związane są także z zaburzeniami pozanerkowymi. Jednakże brak jest szczegółowych danych na ten temat. Leczenie obu chorób obejmuje głównie leczenie substytucyjne, zgodnie z profilem zaburzeń cewkowych. W przypadku LS pacjenci wymagają wczesnego usunięcia zaćmy, kontrolę jaskry. Stosowane są także leki przeciwpadaczkowe, 8

9 uspokajające. Istnieje jednak wiele kontrowersji co do leczenia nefroprotekcyjnego, hipokalciurycznego oraz stosowania hormonu wzrostu (GH). Ad 1. Characterization of 28 novel patients expands the mutational and phenotypic spectrum of Lowe syndrome. Pediatr Nephrol 2015; 30: Pierwsza praca z cyklu powstała we współpracy z prof. Ludwigiem, który jest uznanym w świecie autorytetem w DD jak i LS. W jego laboratorium przeprowadzono diagnostykę genetyczną polskich pacjentów z w/w tubulopatiami w ramach rejestru POLtube. W przedstawionej pracy badaniem objęliśmy grupę 28 chorych (mediana wieku 7,75 lat), wśród nich 19 pacjentów z Polski. Pozostali chorzy pochodzili z Wielkiej Brytanii, Gibraltaru, Macedonii, Szwajcarii, Turcji i Indii. Analiza zaburzeń cewkowych ujawniła występowanie białkomoczu cewkowego u 100% pacjentów, hiperkalciurii u 67,9%, nefrokalcynozy/kamicy nerkowej u 42,9%, aminoacydurii u 72%, kwasicy cewkowej u 78,6% oraz zwiększonej utraty fosforanów i potasu odpowiednio u 57,7% i 44%. Bardzo rzadko występowała glikozuria (3,6%); u żadnego pacjenta nie stwierdziliśmy zespołu Fanconiego, co jest zgodne z obserwacjami innych autorów [Bockenhauer D. i wsp. cjasn, 2008]. Średnia wartość oszacowanej filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate - egfr) wynosiła 78 ml/min./1,73 m 2 (zakres: 9-120). PChN (stadium 2-5) dotyczyło aż 64,3% chorych, w tym PChN w stadium 4-5 występowało u 10,7%. Analiza wykazała także częste występowanie małopłytkowości lub co najmniej niskich wartości płytek krwi, bo aż u 21,4% chorych, co potwierdza, że to zaburzenie może nie być związane wyłącznie ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych, jak do niedawna sądzono. Ponadto z klinicznych obserwacji, powiązaliśmy po raz pierwszy występujące u 2 pacjentów nadwrażliwość na dźwięki i hiperosmię z LS. Zaobserwowaliśmy także nasilenie zaburzeń cewkowych z wiekiem, co ma istotne znaczenie praktyczne, tzn. minimalne zaburzenia we wczesnym wieku nie powinny wykluczać LS. W pracy tej szczegółowo opisaliśmy 10 pacjentów z nowymi mutacjami. Częstość nosicielstwa określiliśmy na 34,5%, a mutacji de novo na 30,4%. Po raz pierwszy wykazaliśmy korelację genotypowo-fenotypową w LS u chorego z mutacją p.asp523asn, co było możliwe w oparciu o dokładną analizę przebiegu choroby u polskiego pacjenta oraz 2 chorych z Włoch (braci). Nasza obserwacja dotyczyła późnego wystąpienia zaćmy (w wieku 10 lat) i łagodniejszych objawów ze strony innych narządów w porównaniu z klasycznymi objawami LS. Wreszcie po raz pierwszy dokładnie zmapowaliśmy miejsce delecji w genie OCRL. 9

10 Ad 2. Dent disease in children: diagnostic and therapeutic considerations. Clin Nephrol 2015 Oct; 84(4): Praca ta była pierwszym tego typu opracowaniem dotyczącym polskich pacjentów z DD. Naszym celem było dokonanie ogólnej charakterystyki polskich pacjentów z tą tubulopatią. W badaniu przeanalizowaliśmy dane 10 chłopców w wieku 11,7 lat (9 z rozpoznaniem molekularnym), których dane zgromadziliśmy w rejestrze POLtube w latach Przeprowadzona analiza wykazała w momencie rozpoznania białkomocz oraz hiperkalciurię u wszystkich chorych, a wapnicę nerek u 8/10 chorych. Mediana egfr wynosiła 90 ml/min./1,73 m 2 (zakres: ). PChN w stadium <2 występowało u 5 pacjentów; nie obserwowano pogorszenia egfr w okresie obserwacji, który wynosił 132 mies. (zakres: ). Niskorosłość i krzywicę stwierdziliśmy odpowiednio u 3 i 2 dzieci. W badaniu oceniliśmy wpływ podawania tiazydów (u 7 dzieci) na kalciurię, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting-enzyme inhibitors ACE) na białkomocz (u 3 chorych) oraz GH na wzrost (u 3 dzieci). Wykazaliśmy skuteczność tiazydów w leczeniu hiperkalciurii (wydalanie wapnia z moczem przed: 8,95 mg/kg/24 h i po: 4,95 mg/kg/24 h); u 2 dzieci uzyskano normokalciurię. Nie stwierdzono wpływu ACE na białkomocz (p=0,23). U 3 dzieci leczonych przez 3-6 lat GH zaobserwowano poprawę wzrastania, jednakże nie uzyskano pełnej normalizacji wzrostu. U 1 pacjenta w trakcie leczenia GH wystąpił spadek egfr. Nie można w tym przypadku wykluczyć negatywnego wpływu leczenia. Warto dodać, że w piśmiennictwie istnieją tylko pojedyncze opisy przypadków leczenia GH. Ponadto po raz pierwszy opisaliśmy genotyp polskich pacjentów, w tym 5 nowych, nieopisywanych dotychczas mutacji. W tym opracowaniu podjęliśmy także próbę oszacowania liczby chorych z DD w Polsce. W oparciu o analizę danych z piśmiennictwa określiliśmy liczbę opisanych przypadków DD w innych krajach szacując częstość tej choroby na ~1/400,000 mieszkańców. Ekstrapolując te dane na naszą populację, wg naszych wyliczeń liczba pacjentów DD w Polsce powinna wynosić w dużym przybliżeniu ok. 28 chorych. Dane te, mimo że bardzo szacunkowe, pozwoliły wywnioskować, że w naszym kraju wielu pacjentów pozostaje nierozpoznanych. Podjęliśmy dyskusję na ten temat. Jako przyczyny wymieniliśmy m.in. rzadko wykonywane oznaczenie białek cewkowych. Wśród naszych chorych, u 8 nie wykonano oznaczenia w chwili stwierdzenia białkomoczu, a u 2 wogóle w trakcie diagnostyki, przez co rozpoznanie kliniczne było znacznie opóźnione (średnio o 3 lata). 10

11 Ad 3. Long-term renal outcome in children with OCRL mutations - retrospective analysis of a large international cohort. Nephrol Dial Transplant Oct 5. pii: gfw350. Praca stanowi kontynuację pracy 1 w aspekcie stwierdzonej znacznej liczby pacjentów z PChN wśród chorych z LS. Celem badania była próba poszukiwania czynników ryzyka postępu PChN u dzieci z mutacjami genu OCRL. Aby zrealizować ten cel, uzyskałem wsparcie Grupy Roboczej Europejskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej ESPN Inherited Kidney Disorders Working Group, a następnie w latach zgromadziłem dane z wielu krajowych i zagranicznych ośrodków (Korea, Włochy, Wlk. Brytania, Niemcy, Grecja, Macedonia, Kazachstan, Serbia, Malta, Słowenia, Szwecja), co pozwoliło na przeprowadzenie wiarygodnej, retrospektywnej analizy w grupie 106 dzieci (z 97 rodzin) (mediana wieku 10 lat; 88 dzieci z LS i 18 z DD2), z których 27 pochodziło z rejestru POLtube. Analiza obejmowała szereg szczegółowych danych klinicznych, laboratoryjnych, genetycznych oraz danych dotyczących leczenia. Dzięki temu ta praca stała się najobszerniejszym opracowaniem klinicznym w tej grupie chorych. W badanej grupie stwierdziliśmy: białkomocz (u 100%, w tym nerczycowy u 64%), nefrokalcynozę (u 52%), hiperkalciurię (u 80%), hipofosfatemię (u 44%), hipokaliemię (u 20%), kwasicę metaboliczną (u 68%) oraz zespół Fanconiego (u 5,7%). U 82% występowała PChN w stadium 2-5 (ESRD u 3 dzieci z LS). Mediana egfr dla LS wynosiła 58,8 ml/min/1,73 m 2 i była niższa w porównaniu z DD2 (87,4 ml/min./1,73 m 2, p<0,01). PChN (stadium 3-5) było częstsze w LS (58%) vs DD2 (28%). Stwierdzono istotną korelację egfr z wiekiem (b= -0,46, p<0,001). W pracy wykazaliśmy szybszy postęp PChN do stadium 3 u chorych z LS w porównaniu z chorymi z DD2 (p<0,01; analiza metodą Kaplana-Meiera). Wśród całej grupy pacjenci z mutacjami eksonów wykazywali tendencję do szybszego postępu PChN (p<0,05). Typ mutacji nie miał wpływu na egfr. Pogorszenie czynności nerek zaobserwowaliśmy w wieku 10 lat; spadek egfr był widoczny w grupie LS, podczas gdy w grupie DD2 egfr był stabilny. Bardzo istotną obserwacją było brak wpływu obecności nefrokalcynozy, hiperkalciurii i nasilenia białkomoczu oraz liczby epizodów ostrego uszkodzenia nerek, odwodnienia, zakażeń układu moczowego, zabiegów i badań radiologicznych/kontrastowych na egfr. Nie wykazano również negatywnego wpływu leczenia GH na ten parametr. Ponadto u znacznego odsetka stwierdzono niskorosłość (84%). Pacjenci z LS byli znacznie niżsi niż chorzy z DD2 (p<0,001). Wzrost korelował ze stężeniem wodorowęglanów (r=0,35, p<0,0001), a pacjenci z niewyrównaną kwasicą byli zdecydowanie niżsi w odniesieniu do chorych z wyrównaną kwasicą (p<0,0001). Ponadto w tej pracy szczegółowo opisaliśmy 17 nowych mutacji u 21 pacjentów wraz ze szczegółową 11

12 ich charakterystyką. Wreszcie dokonaliśmy szczegółowej oceny prowadzonego leczenia. W analizowanej grupie wykazaliśmy bardzo zróżnicowane leczenie oraz sub-optymalną terapię u części chorych. M.in. kwasica metaboliczna była leczona tylko u 57% pacjentów, podczas gdy stwierdzano ją u 68% i pomimo leczenia u 49,5% była nadal niewyrównana. Podobnie, suplementację fosforanów stosowano u 23% chorych przy 33% chorych z hipofosfatemią. Bez leczenia pozostawało aż 34% pacjentów. W oparciu o uzyskane wyniki wyciągnęliśmy następujące wnioski główne: PChN jest częstym powikłaniem u dzieci z defektem genu OCRL, a jej postęp zależy od wieku oraz rozpoznania. Natomiast, nefrokalcynoza ani białkomocz nie mają wpływu na progresję PChN. Ponadto uzyskane wyniki skłoniły nas także do sformułowania kilku hipotez: 1/ Brak korelacji wskaźnika białkowo-kreatyninowego w moczu z czynnością nerek wskazuje, że nie jest on dobrym parametrem w tej grupie chorych z uwagi na ich niską masę ciała i tym samym niskim wydalaniem kreatyniny (wskaźnik zawyżony), 2/ Wysoki odsetek hospitalizacji z powodu odwodnienia (17%) i ostrego uszkodzenia nerek (10,4%) sugeruje, że powinniśmy być bardzo ostrożni w stosowaniu tiazydów i ACE, 3/ Niskorosłość u pacjentów z LS może wynikać (częściowo) z braku wyrównania kwasicy. Ad 4. Dent disease in Poland what we have learned so far? Int Urol Nephrol. 2017; 49(11): Praca ta jest kontynuacją wcześniejszego opracowania (praca 2). Z uwagi na zebranie dużo większej grupy chorych zdecydowaliśmy się na bardziej szczegółową analizę chorych z DD niż w pracy wcześniejszej. Celem pracy była re-ocena fenotypowo-genotypowa pacjentów z DD w populacji polskiej. W tym celu przeprowadziliśmy analizę danych klinicznych, parametrów laboratoryjnych, wyników genetycznych oraz sposobu leczenia 24 mężczyzn z DD (pochodzących z 19 rodzin), których dane zgromadzono w latach w ramach rejestru POLtube (10 pacjentów tj. 9 z mutacjami CLCN5 i 1 z mutacją OCRL opisano we wcześniejszych pracach odpowiednio w pracy 2 i 3). Mediana wieku analizowanych chorych dzieci w chwili ustalenia rozpoznania klinicznego i molekularnego wynosiła odpowiednio 5,75 i 7 lat. U większości chorych wykazano mutację genu CLCN5; tylko u 1 dziecka wykryto mutację genu OCRL. U 1 z pacjentów diagnozę DD postawiono dopiero po uzyskaniu wyniku badania genetycznego metodą sekwencjonowania następnej generacji. Opisany przypadek jest przykładem tzw. reverse phenotyping. Wcześniej u tego pacjenta podejrzewano steroido-oporny zespół nerczycowy. Oceniając charakter 12

13 dysfunkcji cewek proksymalnych, najczęściej występował białkomocz (100%), podczas gdy hiperkalciuria (86%) i wapnica nerek/kamica nerkowa (66%) nie były stałym objawem. Dane polskie w zakresie częstości poszczególnych zaburzeń porównano w tabeli z danymi francuskimi (n=108). W momencie rozpoznania, PChN (min. stadium 2) występowało u 45%; w czasie obserwacji wykazano pogorszenie czynności nerek u kolejnego pacjenta. U 1 chorego wystąpiło ESRD w wieku 14 lat, który był leczony dializą otrzewnową. Nie obserwowaliśmy różnic w zakresie egfr u pacjentów z i bez nefrokalcynozy. Białkomocz dobowy wynosił 39,5 mg/kg/24 h (n=15); u 3 dzieci (20%) przekraczał wartość białkomoczu nerczycowego. Analizę w moczu białek drobnocząsteczkowych przeprowadzono tylko u 67% dzieci. U 5 dzieci (21%) wykonano biopsję nerki podejrzewając glomerulopatię (pomimo normoalbuminemii), 2 z tych dzieci było leczonych immunosupresyjnie. Analiza leczenia wykazała, że najczęściej w terapii stosowane były tiazydy (42%) i ACE (37,5%), co do stosowania których są duże kontrowersje z uwagi na ich działania uboczne i brak potwierdzonych korzyści. Tylko u 1 pacjenta podawano cytrynian potasu, którego pozytywny wpływ na spowolnienie progresji PChN został udokumentowany na modelu mysim tej choroby. Część pacjentów była leczona sub-optymalnie, dotyczyło to głównie leczenia kwasicy, hipofosfatemii oraz hipowitaminozy D3. We wnioskach zawarliśmy następujące stwierdzenia: 1/ W populacji polskiej defekt genu CLCN5 jest główną przyczyną DD, 2/ Jedynym stałym objawem jest białkomocz (cewkowy), 3/ Obecność izolowanego białkomoczu, bez względu na jego nasilenie, jest wskazaniem do oznaczenie białek drobnocząsteczkowych w moczu, których obecność może wskazywać na DD. W pracy podjęliśmy się analizy przyczyn nieprawidłowego/opóźnionego rozpoznania DD. Uznaliśmy, że prawdopodobną główną tego przyczyną mogą być trudności z wykonaniem oznaczenia białek cewkowych (w Polsce tylko 3 laboratoria wykonują oznaczenia). Celem ułatwienia diagnostyki przyszłych pacjentów i uniknięcia niepotrzebnej biopsji nerki i toksycznego leczenia immunosupresyjnego, stworzyliśmy algorytm diagnostyczny, który uwzględnia poczynione obserwacje, tj. brak hiperkalciurii, nefrokalcynozy czy też zespołu Fanconiego nie wyklucza DD. Wystarczającym objawem, aby podjąć decyzję o diagnostyce w kierunku tubulopatii jest białkomocz (cewkowy), który jest jedynym stałym objawem. W badaniu wykazaliśmy duże rozbieżności terapeutyczne. Z tego powodu podjęliśmy w pracy dyskusję na temat aspektów terapeutycznych. W tym celu przeanalizowaliśmy dostępne piśmiennictwo dotyczące leczenia pacjentów z DD. Aby ułatwić czytelnikowi prześledzenie wskazań do leczenia, mechanizm działania poszczególnych leków oraz ich 13

14 działania uboczne przygotowaliśmy zbiorczą tabelę, która może być pomocna dla lekarzy w podjęciu decyzji terapeutycznych. Wg naszej wiedzy jest to pierwsze tego typu zbiorcze zestawienie wszystkich opcji leczenia farmakologicznego implikacje i zastosowania w/w prac 1/ Uzyskaliśmy dane epidemiologiczne dla DD i LS dotyczące częstości ich występowania w naszej populacji (prace 1, 2, 4). 2/ Określiliśmy genotypy polskich pacjentów oraz przedstawiliśmy charakterystykę kliniczną pacjentów z nowymi mutacjami (prace 1, 2, 3). 3/ Wykazaliśmy po raz pierwszy korelację genotypowo-fenotypową w LS, co pozwala na określenie prognozy u przyszłych pacjentów z tą samą mutacją (praca 1). 4/ Ujawniliśmy trudności diagnostyczne w DD (prace 2, 4), co wymaga m.in. podjęcia działań edukacyjnych. 5/ Określiliśmy średni wiek pogorszenia funkcji nerek u dzieci z LS. Wykazaliśmy czynnik ryzyka progresji PChN (praca 3), co może mieć znaczenie prognostyczne. 6/ Wykazaliśmy duże rozbieżności terapeutyczne zarówno w DD jak i LS (prace 2, 3, 4), co wymaga podjęcia działań edukacyjnych, przeprowadzenie badań oceniających korzyści ze stosowania określonego leczenia oraz stworzenia standardów terapeutycznych. W uznaniu mojego zainteresowania powyższą tematyką, zostałem zaproszony przez Grupę Roboczą Europejskiego Towarzystwa Nefrologii (ERA-EDTA Inherited Kidney Disease Working Group) oraz Europejską Sieć Chorób Rzadkich (ERKNet) do przedstawienia wykładu pt: Lowe Syndrome and Dent tubulopathies: long-term outcome podczas planowanego kursu organizowanego przez w/w organizacje (10 maja 2018 r, Heidelberg, Niemcy). Dalsze kierunki badań w/w tematyce: a. analiza przyczyn śmiertelności u pacjentów z LS analiza retrospektywna (współpraca z prof. M. Ludwig, Bonn, Niemcy oraz Lowe Syndrome Asscociation) (w toku), b. poszukiwanie korelacji fenotypowo-genotypowej i czynników ryzyka rozwoju PChN u pacjentów z DD (planowane międzynarodowe badanie wieloośrodkowe, wspólnie z prof. D. Bockenhauer, prof. M. Ludwig). 14

15 2. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo badawczych analiza bibliometryczna dorobku naukowego poza pracami wyszczególnionymi w cyklu prac stanowiącego osiągnięcie naukowe sporządzona przez Dyrektora Biblioteki Głównej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w dniu r. (załącznik 6). Mój dorobek naukowy, poza cyklem prac stanowiących osiągnięcie naukowe, obejmuje: 37 prac o łącznym IF 149,660 (MNiSW 493 pkt.) wykaz prac w załączeniu. Jestem autorem lub współautorem 32 prac oryginalny (15 prac z IF). W 12 pracach jestem 1 lub 2 autorem. Ponadto w skład mojego dorobku wchodzą: 4 prace opisy przypadków, 2 prace opublikowane w suplementach, 1 rozdział w podręczniku oraz 3 prace wieloośrodkowe (jestem wymieniony jako współautor w appendix). Jestem także autorem/współautorem wielu doniesień zjazdowych w kraju (47) i za granicą (57). Sumaryczny Impact Factor razem z cyklem prac: 159,097 (MNiSW 603 pkt.) Liczba cytowań wg bazy Web of Science (WoS) wynosi: 352 (bez autocytowań) Indeks Hirscha wg WoS wynosi: Omówienie dorobku naukowego poza pracami stanowiącymi osiągnięcie naukowe (wykaz publikacji w załączeniu) Moja aktywność naukowa (po doktoracie) w znacznej mierze koncentrowała się na zagadnieniach związanych z uwarunkowanymi genetycznie chorobami układu moczowego. W mojej pracy naukowej (w ostatnich 5 latach) można wyróżnić 2 główne nurty, które opisuję poniżej: 1/ Uwarunkowane genetycznie tubulopatie Wrodzone choroby cewek nerkowych stanowią rzadką lub często ultra-rzadką grupę schorzeń. Skutkuje to brakiem danych dotyczących częstości ich występowania w polskiej populacji oraz niewielkim doświadczeniem nefrologów w diagnostyce i leczeniu. Moje zainteresowanie tymi chorobami zaczęło się w 2011 r., kiedy to nawiązałem współpracę z dr hab. Przemysławem Sikorą, korzystając wówczas z jego doświadczenia klinicznego w diagnostyce i leczeniu moich pacjentów z tymi problemami. Początkowo naukowo współpracowaliśmy w ogólnopolskim projekcie, którego dr hab. był kierownikiem ( Polski pacjent pediatryczny z nefrokalcynozą ). Mój udział w tym badaniu polegał na włączeniu wszystkich chorych z mojego ośrodka (~30 dzieci) z dokładnie określoną charakterystyką kliniczną. Przeprowadzona analiza zebranych danych w tym projekcie 15

16 pozwoliła określić liczbę chorych (n=124) oraz przyczynę nefrokalcynozy u dzieci w Polsce, której podłożem w dużym odsetku okazały się być wrodzone tubulopatie i idiopatyczna hiperkalciuria. Ten projekt stał się punktem wyjścia dalszych badań nad zagadnieniem tubulopatii w naszym kraju. W kolejnym badaniu, którym kierowałem, była ocena występowania wrodzonych tubulopatii w Polsce, zastosowania badań genetycznych w ich diagnostyce oraz sposobu leczenia. W tym celu przeprowadziliśmy wieloośrodkowe badanie ankietowe, które pozwoliło na zidentyfikowanie łącznie 156 przypadków dzieci z podejrzeniem lub potwierdzoną tubulopatią, które były leczone w 12 ośrodkach nefrologii dziecięcej. Istotnym wnioskiem z tej analizy był fakt rzadko wykonywanej diagnostyki genetycznej (tylko w 25%). Badania genetycznego nie przeprowadzono u żadnego pacjenta z moczówką nerkopochodną oraz cystynurią, pomimo ich częstego występowania, co prawdopodobnie wynikało z małej/braku dostępności do takich badań w kraju. Ponadto analiza sposobu leczenia ujawniła rozbieżności w terapii niektórych tubulopatii. Wyniki tej pracy były prezentowane podczas ogólnopolskiej konferencji [Zaniew M. i wsp. Wrodzone tubulopatie w polskich ośrodkach nefrologii dziecięcej. XII Ogólnopolska Konferencja PTNefDz, Lublin, 2013]. Wyniki tego badania spowodowały podjęcie przeze mnie tego tematu i zainicjowaniu wspólnie z dr hab. Sikorą projektu pod patronatem PTNefDz, mającego na celu poprawę opieki nad pacjentami z tubulopatiami w Polsce. Naszym celem było: identyfikacja i monitorowanie chorych, pomoc w diagnostyce klinicznej i genetycznej, gromadzenie danych epidemiologicznych i klinicznych oraz promowanie tej problematyki w środowisku medycznym. Część tych planów udało się już zrealizować. Głównym narzędziem służącym realizacji celu w tym projekcie miał być polski, genetyczny rejestr tubulopatii (POLtube; W ramach tego rejestru nawiązałem współpracę z zagranicznymi laboratoriami genetycznymi, co umożliwiło wykonanie bezpłatnych badań genetycznych u polskich pacjentów. Moja rola, jako koordynatora tego rejestru, polegała na przygotowaniu kwestionariuszy danych klinicznych, gromadzeniu danych oraz zbieraniu materiału biologicznego, a następnie weryfikacji zasadności/kierunku diagnostyki genetycznej, przesyłaniu materiału do odpowiedniego laboratorium. Jestem także odpowiedzialny za okresowe analizy danych z rejestru i ich raportowanie. Również wspólnie z dr hab. Sikorą świadczymy fachową pomoc w diagnostyce laboratoryjnej i leczeniu pacjentów z tymi rzadkimi chorobami. Do tej pory udało nam się nakłonić do współpracy wszystkie ośrodki nefrologii dziecięcej w kraju oraz kilka ośrodków endokrynologii dziecięcej, chorób metabolicznych i nefrologii dorosłych. Aktualne dane 16

17 z rejestru przedstawiające liczbę chorych z rozpoznaniem molekularnym są przedstawione na poniższej rycinie (dane na dzień r.). Łącznie zebraliśmy do tej pory dane 871 chorych reprezentujących większość znanych tubulopatii, w tym w pojedynczych przypadkach odkryliśmy chorych z tubulopatiamii, które stanowią wyjątkową rzadkość (pojedyncze przypadki w literaturze), np. mutacje genów CLDN10, CNNM, HNF4A. Na chwilę obecną rozpoznanie molekularne zostało ustalone u 322 chorych. U wielu pacjentów wyniki badań pozostają w opracowaniu. U części nie wykazaliśmy patogennej mutacji co może wykluczać rozpoznanie tubulopatii i zmieniać sposób postępowania. Ponadto dzięki diagnostyce genetycznej, u części krewnych pacjentów (> 100 osób) stwierdzono nosicielstwo określonych mutacji genetycznych, co pozwoliło na udzielenie porady genetycznej. Osoby będące nosicielami do tej pory nie ujawniły objawów klinicznych, jednakże w świetle naszych badań wymagają stałej, dalszej obserwacji lekarskiej. Rejestr POLtube stał się dla nas źródłem istotnych informacji i stanowi cenne narzędzie służące poprawie opieki nad chorymi z wrodzonymi tubulopatiami. Dzięki funkcjonowaniu rejestru uzyskaliśmy m.in.: 1/ dane epidemiologiczne, które pozwalają na określenie kierunków dalszych działań edukacyjnych mających na celu poprawę diagnostyki, 2/ określiliśmy mutacje typowe dla polskiej populacji (Leu151Phe genu CLDN16, Ala147Thr genu AQP2 oraz V91del7 genu SLC34A1), co tłumaczy duży odsetek występowania niektórych tubulopatii w naszym kraju w porównaniu z innymi regionami/krajami 17

18 [Nephrology, Dialysis and Transplantation, 2015]. Dane te pozwalają na stworzenie algorytmu diagnostyki genetycznej w naszej części Europy, 3/ odkryliśmy u naszych chorych nowe mutacje genetyczne, które poszerzają naszą wiedzę na temat korelacji genotypowo-fenotypowej, 4/ ujawniliśmy duże rozbieżności terapeutyczne, co skłania nas do stworzenia zaleceń terapeutycznych (aktualnie brak), 5/ ujawniliśmy niepełny fenotyp kliniczny niektórych tubulopatii (w hipomagnezemii, hiperkalciurii z nefrokalcynozą ang. hipomagnesemia, hypercalciuria and nephrocalcinosis - FHHNC, u pacjentów z hiperkalciurią i mutacjami genów SLC34A1/SLC34A3 oraz w DD); pozwoli to na opracowanie algorytmów diagnostycznych uwzględniających brak klasycznych objawów (do tej pory algorytm opracowano dla DD [International Urology and Nephrology, 2017]), 6/ dzięki rozpoznaniu genetycznemu umożliwiliśmy postawienie prawidłowego ostatecznego rozpoznania choroby u niektórych chorych [Familial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy as rare cause of dialysis dependent chronic kidney disease a series of cases in two families. Renal Failure, 2016; Zespół Lowe a (oczno-mózgowo-nerkowy) problemy diagnostyczne i lecznicze w warunkach opieki medycznej w Polsce. Ann. Acad. Med. Siles., 2017; Wrodzona biegunka chlorowa pierwotnie traktowana jako zespół Barttera opis przypadku. Ann. Acad. Med. Siles., 2017], 7/ dzięki naszej inicjatywie przeprowadzono warsztaty tubulopatyczne dla młodych nefrologów podczas konferencji PTNefDz w Toruniu (2016 r.) Wyniki naszej pracy były prezentowane na krajowych i zagranicznych konferencjach oraz były publikowane w liczących się czasopismach naukowych. Nasze działania przyniosły nam uznanie za granicą, co czyni nas równorzędnym partnerem w przyszłych projektach międzynarodowych. Do tej pory oprócz włączenia naszej grupy chorych z LS do międzynarodowego badania wieloośrodkowego, którym kierowałem [Nephrology, Dialysis and Transplantation, 2016], uczestniczyłem także w wieloośrodkowych badaniach dotyczących kwasicy cewkowej dystalnej (badanie pod patronatem ESPN/ERA-EDTA, główny badacz prof. Detlef Bockenhauer z GOSH w Londynie) oraz nefropatii HNF1b ( Follow-up study in patients with HNF1b nephropathy ), które prowadzone jest w ośrodkach niemieckich (ośrodek koordynujący w Essen, Niemcy). Wyniki tych badań pozostają w opracowaniu. Dane z rejestru posłużyły do szczegółowej analizy niektórych tubulopatii. Pierwsza z prac w zakresie tubulopatii, w której brałem czynny udział, dotyczyła chorych z FHHNC. W tej 18

19 pracy przeanalizowaliśmy dane 25 chorych, co stanowiło wówczas najliczniejszą, opisaną grupę pacjentów pochodzących z jednego kraju. Wykazaliśmy m.in. dużą częstość mutacji założycielskiej (Leu151Phe genu CLDN16), tj. u 52% i 20% odpowiednio homozygotyczna i heterozygotyczna mutacja. Fakt ten może tłumaczy dużą częstość tej rzadkiej choroby w naszym kraju. Oryginalną naszą obserwacją było wykazanie normomagnezemii u 24% chorych, podczas gdy u wszystkich stwierdziliśmy hipermagnezurię. Obserwacja ta ma istotne implikacje praktyczne, gdyż może ułatwić rozpoznanie FHHNC u osób, które nie spełniają dotychczasowych kryteriów. Dotychczas uznanym kryterium diagnostycznym była hipomagnezemia. Wreszcie potwierdziliśmy skuteczność tiazydów w obniżaniu hiperkalciurii w tej chorobie. Wyniki tej pracy opublikowaliśmy w uznanym czasopiśmie nefrologicznym [Nephrology, Dialysis and Transplantation, 2015]. Na podstawie danych zebranych w rejestrze powstała także praca pt: Moczówka prosta nerkopochodna uwarunkowana genetycznie u dzieci w Polsce. Celem pracy była ocena fenotypowo-genotypowa dzieci z moczówką w naszej populacji. Przeprowadziliśmy analizę danych klinicznych oraz genetycznych 30 dzieci (24 chłopców, 6 dziewczynek). U 19 chorych (63%) wykazaliśmy mutację genu AVPR2, a u pozostałych chorych stwierdzono mutacje genu AQP2. Analiza haplotypów (przeprowadzona w laboratorium kierowanym przez Dr. Daniela Bicheta w Kanadzie), wykazała obecność mutacji założycielskiej (p.ala147thr genu AQP2). Głównym wnioskiem wynikającym z tej pracy jest relatywnie częste (37%) występowanie defektu genu AQP2 w populacji polskiej w porównaniu z częstością w innych rejonach (10%), co prawdopodobnie spowodowane jest odkrytą polską mutacją. Kolejnym opracowanie pochodzące z rejestru dotyczyło cystynurii ( Profil kliniczny i genetyczny pacjentów z cystynurią w Polsce analiza danych z rejestru POLtube ). Celem tego badania była ocena profilu genetycznego i początkowej prezentacji klinicznej dzieci z tą chorobą. Grupa badana składał się z 22 chorych zgłoszonych z 8 ośrodków w Polsce w latach Analizę genetyczną (techniką MLPA oraz sekwencjonowania genów) wykonano we współpracy z Uniwersytetem w Kolonii (Dr Bodo Beck). W badanej grupie objawy kliniczne ujawniły się w wieku miesięcy, a diagnozę cystynurii postawiono w większości przypadków w oparciu o testy przesiewowe (próba Branda w moczu), podczas gdy dobowe wydalanie cystyny oznaczono u 10 chorych. Mutacje genów SLC3A1 i SLC7A9 stwierdzono odpowiednio u 9 i 10 chorych, u 2 pacjentów defekty dotyczyły obu genów (tzw. digenic mutations). Z objawów przy rozpoznaniu występowały najczęściej: kamica moczowa (u 20/22) oraz zakażenie układu moczowego (u 13/22). We 19

20 wnioskach stwierdziliśmy, że dzieci chorujące na cystynurię w Polsce są diagnozowane w większości poniżej 10 roku życia, wykazując najczęściej objawy kamicy i zakażeń układu moczowego. Defekty genetyczne obu genów odpowiedzialnych za wystąpienie cystynurii występują z podobną częstością w polskiej populacji. Wyniki powyższych 2 badań prezentowaliśmy podczas ostatniej konferencji PTNefDz w Zabrzu (2017 r.). Obie prace były najwyżej ocenione w sesji prezentacji ustnych. Aktualnie przygotowujemy publikacje dotyczące w/w tubulopatii. We wszystkich pracach jestem autorem senioralnym. W obu badaniach mój udział polegał na: zaprojektowaniu badań, rekrutacji pacjentów, umożliwieniu diagnostyki genetycznej, stworzeniu bazy danych, analizie i interpretacji danych. Biorę także udział w przygotowaniu manuskryptów. Poczynione obserwacje w obu badaniach mogą mieć istotne znaczenie dla diagnostyki genetycznej przyszłych polskich pacjentów. Poprawie wymaga diagnostyka laboratoryjna cystynurii. Dalsze kierunki badań w/w tematyce: a. zaburzenia wapniowo-fosforanowe i powikłania kostne u pacjentów z FHHNC (wspólnie z dr hab. med. P. Sikorą główny badacz; w toku), b. analiza zbiorcza danych z rejestru POltube; epidemiologia, profil genetyczny oraz obraz kliniczny tubulopatii w Polsce, c. szczegółowe analizy pozostałych tubulopatii. 2/ Podłoże genetyczne wad układu moczowego i nefropatii IgA Od 2011 r. uczestniczę również aktywnie w badaniach prowadzonych przez Klinikę Nefrologii Uniwersytetu Columbia w Nowym Jorku. Badania te dotyczą określenia podłoża genetycznego wad układu moczowego, które są najczęstszą przyczyną PChN, często schyłkowej niewydolności u dzieci i młodych dorosłych. W pracy opublikowanej w American Journal of Human Genetics (2012 r.), której jestem współautorem dokonano po raz pierwszy oceny zmienności liczby kopii (ang. copy-number variations - CNVs) met. mikromacierzy u 192 chorych (tzw. discovery group) oraz u kolejnych 330 (tzw. replication group) z agenezją/hipoplazją nerki pochodzących z wielu krajów europejskich. Grupa polska w tej jak i w kolejnych pracach powstałych we współpracy z tym ośrodkiem była licznie reprezentowana. U 16,6% pacjentów zidentyfikowano znane (10,5%; najczęściej delecja genu HNF1b oraz zespół digeorge a), jak i nowe (6,1%) delecje i duplikacje. Istotnym odkryciem jest stwierdzenie niewielkich 20

21 mikroaranżacji genomu u 22,5% pacjentów z zespołem wad, ale również u 14,5% chorych z izolowaną wadą nerek. Badanie to wykazało udział czynników genetycznych w etiologii wymienionych wad nerek. Przyczyniło się to także do poszerzenia listy loci i genów kandydujących biorących udział w patogenezie wad układu moczowego. Badanie to w dalszym etapie umożliwiło określenie 9 genów kandydujących w loci zespołu digeorge a (najczęstszym zespole mikrodelecyjnym), z których po przeprowadzeniu badań funkcjonalnych na myszach okazało się, że genem krytycznym jest gen CRKL, którego defekt odpowiada za wystąpienie wady układu moczowego w tym zespole. Zostało to dokładnie opisane w kolejnej publikacji, w której miałem swój udział [New England Journal of Medicine, 2017]. W tej pracy przebadano łącznie 2666 chorych z różnymi wadami układu moczowego. Kluczowe dla pracy badania, które pozwoliło na dokonanie odkrycia, wykonano u 14 chorych z delecją 22q11.2, w tym u mojej pacjentki z hipoplazją nerki (P8 w tabeli 1). W tej pracy oprócz rekrutacji pacjentów, dokonałem szczegółowej analizy klinicznej opisanej pacjentki. W kolejnej pracy [American Journal of Human Genetics, 2017], w której uczestniczyłem, przeprowadzono sekwencjonowanie całego eksomu (ang. whole exome sequencing - WES) u 202 chorych z agenezją i hipoplazją nerki. Ponadto przeprowadzono analizę sekwencyjną u 410 kolejnych chorych, jak również badania histologiczne i funkcjonalne, co pozwoliło na zidentyfikowanie kilku genów (SLIT3, WNT5A, SETBP1, T, HSPA4L), w tym przede wszystkim genu GREBL1, który okazał się odgrywać kluczową rolę w rozwoju układu moczowego i którego mutacje mogą prowadzić do w/w wad. Kolejnym wspólnym projektem z Uniwersytetem Columbia są badania dotyczące określenia genetycznego podłoża nefropatii IgA, która jest najczęstszą przewlekłą glomerulopatią i najczęstszą przyczyną ESRD u młodych dorosłych. W pracy opublikowanej w Nature Genetics w 2014 r., przeprowadzono badanie asocjacyjne całego genomu - GWAS (ang. genome-wide association studies) na grupie > 20 tys. osób pochodzenia europejskiego i azjatyckiego, które pozwoliło na zidentyfikowanie 6 nowych istotnych genomowych asocjacji, tj. czterech związanych z ITGAM-ITGAX, VAV3 i CARD9 oraz dwóch nowych sygnałów/polimorfizmów w znanych loci HLA-DQB1 i DEFA. Wykazano związek wykrytych alleli z wiekiem zachorowania oraz ich zaangażowanie w wystąpienie zapalnej choroby jelit lub utrzymanie bariery jelitowej. Dystrybucja geograficzna odkrytych alleli sugeruje związek z różnorodnością patogenów jelitowych, co może tłumaczyć większą zachorowalność na nefropatię IgA w Azji. 21