Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str JACEK TRELIŃSKI Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych Current diagnostic criteria and managment of Ph negative myeloproliferative neoplasms Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE W ostatnim czasie dokonał się istotny postęp w rozumieniu patogenezy nowotworów mieloproliferacyjnych. Wykrycie mutacji genu JAK2 oraz mutacji genu MPL dało podstawę do zmiany kryteriów diagnostycznych, a także wzbudziło ogromne nadzieje na skuteczną terapię celowaną. W pracy przedstawiono procedury diagnostyczne jak również obecne możliwości leczenia klasycznych Ph ujemnych nowotworów mieloproliferacyjnych. SŁOWA KLUCZOWE: Nowotwory mieloproliferacyjne Kryteria diagnostyczne Leczenie Inhibitory JAK2 SUMMARY The last years have seen a major progress in our understanding of the pathogenesis concerning myeloproliferative neoplasms. The discovery of JAK2 and of MPL mutations lead to the revision of WHO diagnostic criteria and caused great expectations for efficient targeted therapy. In paper, new diagnostic algorithms as well as current treatment options of,,classic Ph negative myeloproliferative neoplasms are discussed. KEY WORDS: Myeloproferative disorders Diagnostic criteria Therapy JAK2 inhibitors WPROWADZENIE Chociaż pierwsze opisy czerwienicy prawdziwej (CzP), mielofibrozy (MF) oraz nadpłytkowości samoistnej (NS) pojawiły się już w początkach XX wieku to prawdziwym przełomem było wprowadzenie w 1951 roku przez Williama Damesheka pojęcia tzw. przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych [1]. Propozycja opierała się na stwierdzeniu podobieństw w przebiegu klinicznym, a także na hipotezie, iż rozwój tych chorób związany jest z działaniem nieznanego czynnika prowadzącego do proliferacji komórek szpiku kostnego. Po odkryciu chromosomu Philadelphia (Ph), kluczowej dla przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) aberracji cytogenetycznej, a także zaliczeniu erytroleukemii do ostrych białaczek (OB) wyodrębniono grupę tzw. klasycznych Ph ujemnych przewlekłych zespołów mieloprolifercyjnych. Kolejnym przełomem było wykrycie w 2005 roku mutacji V617F genu JAK2, wraz z poznaniem struktury egzonów 12 i 14 genu JAK2 oraz mutacji genu MPL [2, 3]. Opisane aberracje molekularne stanowią dowód klonalnego krwiotworzenia i były podstawą do zmiany terminu określającego te choroby na nowotwory mieloproliferacyjne (NM). Odkrycie tych mutacji stwarza nadzieje na rozwój terapii celowanej, która okazała się skuteczna w leczeniu PBSz. Poszczególne klasyczne NM różnią się istotnie pod względem rokowania. Mediana przeżycia chorych z NS i CzP przekracza 15 lat, a ryzyko transformacji w MF czy OB jest stosunkowo niskie (<4% i <2% dla NS, 10%

2 410 J. TRELIŃSKI i 6% dla CzP) [4, 5]. Z kolei mediana przeżycia w MF wynosi około 6 lat a 10-letnie ryzyko transformacji w OB szacowane jest na 20% [6, 7]. Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie kryteriów diagnostycznych, a przede wszystkim współczesnych i potencjalnych metod leczenia klasycznych nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych. KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE Klasyczne NM należą do stosunkowo częstych chorób onkohematologicznych w grupie osób powyżej roku życia. Sumaryczna częstość zachorowań na te NM oceniana jest na 2.1 na mieszkańców/rok, przy czym w grupie osób powyżej 80 roku życia wynosi ona 13.3/ mieszkańców/rok (dane amerykańskie) [8]. W 2008 roku dla podkreślenia znaczenia mutacji genu JAK2 oraz oceny badania histopatologicznego szpiku kostnego Międzynarodowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) wprowadziła nowe algorytmy diagnostyczne (Tabela 1) [9]. Badania molekularne stały się integralną częścią rozpoznania NM, stanowiąc standard postępowania. Tabela 1. Kryteria diagnostyczne rozpoznania klasycznych nowotworów mieloproliferacyjnych wg. WHO (2008 rok) Table WHO Diagnostic Criteria for classic myeloproliferative neoplasms Kryteria Czerwienica prawdziwa Nadpłytkowość samoistna Większe 1. Hb > 18.5 g/dl (mężczyźni) 1. Utrzymująca się liczba płytek lub > 16.5 g/dl (kobiety) 450 x 10 9 /L lub Hb albo HCT > 99 percentyla 2. Cechy proliferacji głównie linii wartości referencyjnej megakariocytarnej z obecnością dla wieku, płci lub wysokości zwiększonej liczby dużych dojrzałych zamieszkania nad poziomem megakariocytów. morza Słabo wyrażone cechy proliferacji lub Hb > 17 g/dl (mężczyźni), w liniach granulocytarnej i > 15 g/dl (kobiety) jeśli czerwonokrwinkowe. Brak przesunięcia stwierdza się przyrost Hb 2 w lewo w linii granulo- g/dl w porównaniem z wartością cytarnej. wyjściowa i nie jest to 3. Nie spełnienie kryteriów WHO związane z wyrównaniem dla rozpoznania CzP, MF, PBSz, niedoboru żelaza MDS lub innych nowotworów lub wzrost masy krwinek mieloproliferacyjnych. czerwonych > 25% powyżej 4. Obecność mutacji JAK2V617F średniej wartości normy lub innego markera klonalności 2. Obecność mutacji genu lub brak dowodów na nadpłytkowość JAK2V617F lub podobnej wtórną. mutacji Mniejsze Rozpoznanie 1. Cechy trójukładowej mieloproliferacji w szpiku kostnym 2. Stężenie Epo w surowicy poniżej normy 3. Endogenny wzrost kolonii erytroidalnych Obecność obu kryteriów większych i 1 mniejszego lub pierwszego większego i 2 mniejszych Pierwotna mielofibroza 1. Proliferacja i atypia* megakariocytów z jednoczesnym występowaniem włóknienia retikulinowego i/lub kolanowego lub w przypadku braku włóknienia retikulinowego zmiany w linii megakariocytarnej muszą być powiązane ze zwiększoną komórkowością szpiku, proliferacja w linii granulocytarnej lub zmniejszoną erytropoezą (np. w fazie przedzwłóknieniowej 2. Nie spełnienie kryteriów WHO dla rozpoznania CzP, PBSz, MDS lub innych nowotworów mieloproliferacyjnych 3. Obecność mutacji JAK2V617F lub innego markera klonalności lub brak dowodów na reaktywne włóknienie w szpiku 1. Leukoerytroblastoza 2. Podwyższona aktywność LDH 3. Niedokrwistość 4. Splenomegalia w badaniu przedmiotowym Obecność wszystkich 4 kryteriów Obecność wszystkich 3 kryteriów większych i 2 mniejszych * od małych do dużych megakariocytów z nieprawidłowym stosunkiem jądrowo/cytoplazmatycznym, hiperchromatycznym i nieregularnym jądrem oraz obecnością gęstych klastrów megakariocytarnych.

3 Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych 411 Mutacja genu JAK2V617F występuje w ponad 95% przypadków CzP i około 60% chorych z NS i MF [10]. Mutacja w egzonie 12 genu JAK2 jest charakterystyczna dla CzP i dotyczy około 2% chorych [11]. Z kolei mutacja genu MPL stwierdzana jest wyłącznie u około 8% chorych z NS i MF [12]. Należy podkreślić iż obecne metody badania mutacji genu JAK2 i MPL nie są poddane standaryzacji. Ponadto istnieje ryzyko uzyskania zarówno fałszywie dodatnich jak i fałszywie ujemnych wyników, szczególnie w przypadkach gdy materiałem diagnostycznym jest krew obwodowa (ze względu na potencjalnie niewielką ilość kopii zmutowanego allela JAK2). Wykrycie mutacji genu JAK2 lub MPL wyklucza rozpoznanie odczynowej erytrocytozy, nadpłytkowości czy włóknienia szpiku kostnego jednak nie determinuje rozpoznania pomiędzy różnymi formami NM. Między innymi dlatego obecnie obowiązująca klasyfikacja WHO podkreśla rolę badania histopatologicznego szpiku kostnego w diagnostyce różnicowej NS, MF i JAK2 ujemnych przypadków CzP. Czerwienica prawdziwa U osób ze zwiększoną masą krwinek czerwonych wykazanie obecności mutacji genu JAK2V617F oraz spełnienie jednego a kryteriów mniejszych do których należą: 1) cechy trójukładowej proliferacji w szpiku kostnym, 2) wykazanie endogennego wzrostu kolonii erytroidalnych w testach klonogennych, 3) stwierdzenie obniżonego stężenia erytropoetyny w surowicy pozwala na ustalenie rozpoznania w 95% przypadków. W razie nie stwierdzenia mutacji genu JAK2 do rozpoznania CzP muszą być spełnione przynajmniej dwa z trzech ww. kryteriów mniejszych. Nadpłytkowość samoistna Warunkiem rozpoznania NS jest utrzymujące się zwiększenie liczby płytek krwi > /L. W porównaniu z poprzednią klasyfikacją WHO z 2001 roku liczba ta została obniżona z /L by nie przeoczyć przypadków NS z niższą liczbą płytek krwi. Kombinacja podwyższonej liczby płytek krwi z obecnością mutacji JAK2V617F lub MPL i proliferacją megakariocytów w szpiku kostnym przy braku niedoboru żelaza (może maskować CzP) i cech typowych dla MF (splenomegalia, niedokrwistość, leukoerytroblastyczny obraz krwi obwodowej) jest zwykle wystarczająca dla rozpoznania NS. W przypadkach JAK2V617F lub MPL ujemnych bardzo istotne jest wykluczenie przyczyn odczynowej nadpłytkowości, a także innych zespołów mieloproliferacyjnych oraz mielodysplastycznych (MDS), które mogą przebiegać z izolowaną nadpłytkowością. W takiej sytuacji należy zwrócić szczególna uwagę na ocenę markerów stanu zapalnego, a także na wynik badania histopatologicznego szpiku kostnego. U wszystkich chorych ujemnych pod względem mutacji JAK2V617F lub MPL należy wykluczyć obecność genu BCR/ABL. Mielofibroza Według aktualnych wytycznych główne kryterium diagnostyczne w MF stanowi wynik badania histopatologicznego szpiku kostnego w którym stwierdza się proliferację i atypię megakariocytów wraz z towarzyszącym włóknieniem. Dla ustalenia rozpoznania niezbędne jest także wykazanie mutacji genu JAK2 lub MPL, a w przypadku ich nieobecności uzyskanie dowodów na brak odczynowego włóknienia w szpiku kostnym. Należy również wykluczyć obecność innych NM lub MDS. Ponadto wymagane jest spełnienie co najmniej 2 z 4 kryteriów klinicznych lub laboratoryjnych wymienionych w Tabeli 1.

4 412 J. TRELIŃSKI Leczenie czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej Powikłania zakrzepowe a także transformacja do mielofibrozy i ostrej białaczki stanowią najważniejsze problemy w przebiegu leczenia CzP i NS. Ponieważ zakrzepica jest główną przyczyną śmiertelności chorych obecny sposób leczenia zależy przede wszystkim od stratyfikacji do odpowiedniej grupy ryzyka zakrzepowego (Tabela 2) [13, 14]. Do uznanych czynników zwiększających ryzyko zakrzepicy należą wiek > 60 lat a także dodatni wywiad zakrzepowy [5, 15 18]. Rola podwyższonej leukocytozy, obecności mutacji JAK2V617F a także dużej ilość kopii zmutowanego allela V617F wymaga jeszcze potwierdzenia w dużych badaniach prospektywnych [18, 19]. Należy podkreślić, iż dotychczas nie udowodniono związku pomiędzy występowaniem zakrzepicy a liczbą płytek krwi. Obecne decyzje terapeutyczne podejmowane są w oparciu o wyniki kilku badań randomizowanych: grupy Polycythemia Vera Study Group (PVSG), badania European Collaboration on Low-dose Aspiryn in Polycythemia vera (ECLAP), badania Bergamo, badania Primary Thrombocythemia 1 (PT-1) oraz, badania ANA- HYDRET [13, 20 24]. Tabela 2. Stratyfikacja ryzyka zakrzepowego u chorych z czerwienicą prawdziwą i nadpłytkowością samoistną. Table 2. Risk-stratification in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia Kategoria ryzyka Wiek > 60 lat lub dodatni wywiad zakrzepowy Czynniki ryzyka naczyniowego* niskie nie nie pośrednie nie tak wysokie tak * Nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, cukrzyca, palenie papierosów Krwioupusty stanowią złoty standard postępowania u chorych z CzP z grupy niskiego ryzyka zakrzepowego (Tabela 3) a ich celem jest ograniczenie dostępności żelaza dla krwiotworzenia. Zgodnie z zaleceniami PVSG należy dążyć do utrzymywania wartości HCT <42% u kobiet i <45% u mężczyzn [20]. Chorzy z grupy wysokiego ryzyka powinni otrzymywać leczenie cytoredukcyjne przy czym lekiem z wyboru jest hydroksymocznik (zwykle w dawce mg/dobę). Wyniki badania ECLAP wskazują na zmniejszenie częstości występowania incydentów naczyniowych oraz redukcji całkowitej liczby zgonów oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 46% i 59% w grupie chorych z CzP przyjmujących aspirynę [21]. Dlatego większość chorych z CzP powinno otrzymywać aspirynę w dawce 100 mg/dzień. Przeciwwskazaniem dla stosowania aspiryny w CP i NS są klinicznie jawne krwawienia wtórne do nabytej choroby von Willebranda, która może ujawnić się u chorych ze znacznie zwiększona liczbą płytek krwi (> /L). Niektórzy autorzy wskazują na poziom aktywności kofaktora ristocetyny < 30% jako przeciwwskazanie do stosowania aspiryny [25]. Tabela 3. Postępowanie w czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej w zależności od ryzyka zakrzepowego Table 3. Thrombotic-risk oriented therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia Kategoria ryzyka NS CzP niskie bez leczenia lub niskie dawki aspiryny* krwioupusty niskie dawki aspiryny pośrednie niskie dawki aspiryny* wysokie leczenie cytoredukcyjne leczenie cytoredukcyjne niskie dawki aspiryny krwioupusty niskie dawki aspiryny * istnieją różne opinie co do celowości stosowania aspiryny w grupach pacjentów z NS o niskim i pośrednim ryzyku zakrzepowym

5 Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych 413 Chorych z NS z grupy wysokiego ryzyka należy leczyć cytoredukcyjnie. Wyniki badania Bergamo (HU vs placebo, n=114) wskazały na znaczące zmniejszenie częstości występowania powikłań zakrzepowych (24% do 3,6%) u pacjentów leczonych HU [22]. Hydroksymocznik okazał się także bardziej skuteczny od Anagrelide (A) w redukowaniu częstości zakrzepicy tętniczej w grupie 809 chorych na NS i wysokim ryzykiem zakrzepowym (badanie PT-1). Z kolei częstość zakrzepicy żylnej była znamiennie niższa w ramieniu z A [23]. Zgodnie z niedawno opublikowanymi wytycznymi A jest zalecany do leczenia cytoredukcyjnego drugiej linii u chorych źle tolerujących lub opornych na HU [26]. Przeważa pogląd, iż docelowa liczba płytek krwi uzyskana za pomocą terapii cytoredukcyjnej powinna wynosić /L, chociaż nie jest on poparty twardymi danymi. W przeciwieństwie do CzP nie udowodniono skuteczności podawania niskich dawek aspiryny u chorych z NS, jednak jest ona stosowana u większości chorych z grupy wysokiego i pośredniego ryzyka zakrzepowego. Istnieją także prace sugerujące stosowanie aspiryny w grupie chorych o niskim ryzyku zakrzepowym [27 29]. Ze względu na nadal dyskutowaną możliwość leukemogennego działania HU u młodszych chorych (<40 roku życia) należy rozważyć możliwość leczenia cytoredukcjnego przy pomocy anagrelide (NS) lub interferonu- (CzP, NS) [30]. Interferon- ze względu na brak teratogennego działania znalazł także zastosowanie u kobiet w ciąży wymagających agresywnego postępowania [31]. Leczenie mielofibrozy W porównaniu z CzP i NS mediana przeżycia chorych z MF jest znacznie krótsza (>15 lat vs 6 lat). Według opublikowanego w 2009 roku Międzynarodowego Systemu Rokowniczego International Prognostic Scoring System (IPSS-MF) do niekorzystnych czynników prognostycznych zalicza się wiek >65 lat, stężenie hemoglobiny <10 g/dl, leukocytozę > , obecność objawów ogólnych oraz stwierdzenie komórek blastycznych we krwi obwodowej [32]. W zależności od kwalifikacji do jednej z czterech grup ryzyka (brak, obecność jednego, dwóch lub więcej niż dwóch ww. czynników prognostycznych) mediana czasu przeżycia wynosi od 27 do 135 miesięcy. Do typowych problemów klinicznych wymagających leczenia należą objawowa niedokrwistość oraz znaczna splenomegalia. Dotychczas stosowane leki nie wpływając na całkowity czas przeżycia chorych, a nawet na czas do progresji choroby spełniają jedynie funkcje leków wspomagających i paliatywnych. Jedynym sposobem terapii, który może prowadzić do całkowitego wyleczenie jest allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych. Decyzja o ewentualnym przeszczepie powinna dotyczyć chorych z grupy wysokiego ryzyka, po przedyskutowaniu potencjalnego udziału w badaniach klinicznych z udziałem nowych leków. Zarówno przeszczepy mieloablacyjne jak i z tzw. zmniejszonym kondycjonowaniem charakteryzują się podobnym 3-letnim odsetkiem przeżycia wolnym od choroby (50 60%) przy czym przeszczepy niemieloablacyjne wykazują niższą śmiertelność u osób starszych [33]. Dlatego uzasadnione wydaje się proponowanie przeszczepów mieloablacyjnych chorym <45 życia i przeszczepów o zredukowanym kondycjonowaniu starszym. Terapia lekowa jest zwykle rozważana w przypadku obecności objawowej niedokrwistości i/lub splenomegalii. W przypadku anemii stosuje się preparaty androgenowe, steroidy nadnerczowe, czynniki stymulujące erytropoezę, danazol i przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych [34]. W ostatnim czasie opisano znaczącą poprawę w zakresie niedokrwistości (67%), małopłytkowości (75%) i splenomegalii (33%) po zastosowaniu skojarzonego leczenia talidomidem (w dawce 50 mg/dobę) z prednisonem [35, 36]. Niższy odsetek odpowiedzi w odniesieniu do niedokrwistości (22%) i małopłytkowości (50%) oraz taki sam w stosunku do splenomegalii stwierdzono po podaniu lenalidomidu [37]. Do nowych środków immunomodulujących badanych w MF należy pomalidomid. Wyniki opublikowanego w 2009 roku badania randomizowanego wskazują na 30% poprawę w zakresie niedokrwistości, przy jednoczesnym dobrym profilu toksyczności (minimalna mielosupresja, brak neuropatii czy efektu uspakajającego) [38].

6 414 J. TRELIŃSKI Hydroksymocznik jest obecnie lekiem z wyboru dla kontrolowania splenomegalii, podwyższonej leukocytozy i nadpłytkowości. Alternatywne leki używane w tym celu to busulfan, melfalan czy 2-CdA [33]. Objawowa splenomegalia nie reagująca na ww. leki może być wskazaniem do splenektomii, która może znieść objawy uciskowe, zmniejszyć zależność od przetoczeń, ale wiąże się z wysoką, 9% śmiertelnością okołooperacyjną [39]. W przypadku przeciwwskazań do splenektomii można rozważyć naświetlania śledziony chociaż efekt takiego postępowania jest zazwyczaj przejściowy a częstym następstwem jest nasilona cytopenia. Trwają badania kliniczne z użyciem leków hypometylujacych zarejestrowanych w terapii zespołów mielodysplastycznych jak azacytydyna czy decytabina. Wyniki dotychczasowych badań z azacytydyną (75 mg/m 2 przez 5 lub 7 dni) wskazują na 21% odpowiedzi w zakresie splenomegalii w 7 dniowym systemie podawania leku [40]. Inhibitory JAK2 Ogromne nadzieje wiąże się z cząsteczkami hamującymi produkt zmutowanego genu JAK2. Zdecydowaną większość dotychczasowych prób klinicznych z inhibitorami JAK2 przeprowadzono u chorych z MF z uwagi na stosunkowo krótki czas przeżycia i obecność objawów klinicznych pogarszających jakość życia. Związki te mogą być podzielone na dwie grupy: nowe małe cząsteczki, działające wybiórczo przeciwko JAK2 (INCB018424, XL019, TG101348, SB1518,CYT387) oraz środki blokujące Tabela 4. Inhibitory JAK2 w badaniach klinicznych (jesień 2009, wg R.A. Mesa) Table 4. JAK2 inhibitors in clinical trials (Fall 2009, according to R.A. Mesa) Lek Wskazanie Faza rozwoju Mechanizm działania INCB MF, PV 3 Selektywny JAK2 inhibitor TG MF 1 Selektywny JAK2 inhibitor SB1518 MF 1/2 Selektywny JAK2 inhibitor CYT387 MF 1 Selektywny JAK2 inhibitor CEP-701 MF, ET, PV 2 FLT3 i JAK2 inhibitor ITF2357 MF, ET, PV 2 HDAC i JAK2 inhibitor LBH539 MF 2 HDAC i JAK2 inhibitor wiele kinaz w tym kinazę JAK2 (ITF2357, CEP-701) (Tabela 4). Największe doświadczenie kliniczne dotyczy środka INCB firmy Incyte Corporation, selektywnego doustnego inhibitora JAK1/JAK2, który przechodzi obecnie badania rejestracyjne 3-fazy na terenie Europy i USA. Lek ten był stosowany w drugiej fazie badań klinicznych u ponad 150 chorych z MF (pierwotną i wtórną do CP i NS). Uzyskano znaczące zmniejszenie splenomegalii oraz poprawę w zakresie objawów ogólnych związanych z MF [41]. Chociaż dobrze tolerowany może on powodować nasilenie małopłytkowości i niedokrwistości w mechanizmie hamowania prawidłowej hematopoezy, która wykorzystuje tą samą drogę sygnałową JAK-STAT. Inne, nie wybiórcze inhibitory JAK2 jak CEP-701 (będący jednocześnie inhibitorem kinazy FLT-3) czy ITF2357 (jednoczesny inhibitor deacetylazy histonu) okazały się równie aktywne w łagodzeniu objawów ogólnych związanych z MF a także w leczeniu splenomegalii [42, 43]. Należy podkreślić, iż dotychczas nie stwierdzono poprawy dotyczącej cytopenii czy włóknienia u chorych z MF leczonych inhibitorami JAK2. W najbliższym czasie należy spodziewać się dalszych badań klinicznych z udziałem inhibitorów JAK2, być może w skojarzeniu z innymi lekami np. środkami immunomodulującymi.

7 Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych 415 PIŚMIENNICTWO 1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951; 6: Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352: Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders.lancet 2005; 365: Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: A single institutional study of 605 patients. Leukemia 2007; 21: Gangat N, Strand J, Li CY, et al. Leukocytosis in polycythaemia vera predicts both inferior survival and leukaemic transformation. Br J Haematol 2007; 138: Huang J, Li CY, Mesa RA i wsp. Erythropoiesis stimulating agents and the risk of leukemic transformation in primary myelofibrosis. Blood 2007; 110: Abstract # Cervantes F, Pereira A, Esteve J I wsp. Identification of 'short-lived' and 'long-lived' patients at presentation of idiopathic myelofibrosis. Br J Haematol. 1997; 97: Rollison DE, Howlader N, Smith MT, et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, , using data from the NAACCR and SEER programs. Blood 2008; 112: Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007; 110: Vizmanos JL, Ormazabal C, Larrayoz MJ, et al. JAK2 V617F mutation in classic chronic myeloproliferative diseases: A report on a series of 349 patients. Leukemia 2006; 20: Pietra D, Li S, Brisci A, et al. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders. Blood 2007; 111: Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006; 108: Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol 2005; 23: Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood 2005; 105: Tefferi A. Polycythemia vera: A comprehensive review and clinical recommendations. Mayo Clin Proc 2003; 78: Wolanskyj AP, Schwager SM, McClure RF, et al. Essential thrombocythemia beyond the first decade: Life expectancy, long-term complication rates, and prognostic factors. Mayo Clin Proc 2006; 81: Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, et al. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol 1990; 8: Carobbio A, Finazzi G, Guerini V, et al. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: Interaction with treatment, standard risk factors, and Jak2 mutation status. Blood 2007; 109: Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Clinical profile of homozygous JAK2 617V>F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood 2007; 110: Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Fruchtman SM, Berlin NI, Wasserman LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 1986; 23: Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350: Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med 1995; 332: Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353: Gisslinger H,Gotic M, Hołowiecki J i wsp. Final results of the ANAHYDRET- Study: non-inferiority of anagrelide compared to hydroxyurea in newly diagnosed WHO-essential thrombocythemia patients. (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112: Abstract # Tefferi A. Essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: current management and the prospect of targeted therapy. Am J Hematol. 2008; 83: Barosi G, Besses C, Birgegard G, et al. A unified definition of clinical resistance/ intolerance to hydroxyurea in essential thrombocythemia: results of a consensus process by an international working group. Leukemia 2007; 21: Barbui T, Finazzi G. When and how to treat essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353:

8 416 J. TRELIŃSKI 28. van Genderen PJ, Mulder PG, Waleboer M, et al. Prevention and treatment of thrombotic complications in essential thrombocythaemia: Efficacy and safety of aspirin. Br J Haematol 1997; 97: Treliński J, Tybura M, Smolewski P i wsp. The influence of low-dose aspirin and hydroxyurea on platelet-leukocyte interactions in patients with essential thrombocythemia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009; 20: Hellmann A, Bieniaszewska M, Podolak-Dawidziak M i wsp. Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów w nadpłytkowości samoistnej. Acta Hematol Pol 2008; 39: Elliott MA, Tefferi A. Interferon-alpha therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost 1997; 23: Cervantes F, Dupriez B, Pereira A i wsp. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 113: Rondelli D, Barosi G, Bacigalupo A, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation with reduced-intensity conditioning in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2005; 105: Mesa RA. New drugs for the treatment of myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2010; 5: Tefferi A, Elliot MA. Serious myeloproliferative reactions associated with the use of thalidomide in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2000; 96: Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, et al. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003; 101: Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S i wsp. Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2006; 108: Tefferi A, Verstovsek S, Barosi G i wsp. Pomalidomide is active in the treatment of anemia associated with myelofibrosis. J Clin Oncol. 2009; 27: Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM i wsp. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood. 2000; 95: Quintas-Cardama A, Tong W, Kantarjian H i wsp. A phase II study of 5-azacitidine for patients with primary and postessential thrombocythemia/polycythemia vera myelofibrosis. Leukemia 2008; 22: Mesa RA, Verstovsek S, Kantarjian H i wsp. INCB018424, a selective JAK1/2 inhibitor, significantly improves the compromised nutritional status and frank cachexia in patients with myelofibrosis (MF). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112: Abstract # Verstovsek S, Tefferi A, Kornblau S, et al. Phase II Study of CEP701, an orally available JAK2 inhibitor, in patients with primary myelofibrosis and post polycythemia vera/essential thrombocythemia myelofibrosis. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007; 110: Abstract # Rambaldi A, Dellacasa CM, Salmoiraghi S i wsp. A phase A study of the histone-deacetylase inhibitor ITF2357 in patients with JAK2V617F positive chronic myeloproliferative neoplasms. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112: Abstract #100. Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora: Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi ul. Ciołkowskiego Łódź jtrel2001@yahoo.com