ANALIZA KLINICZNA (AK) PRZEGLĄD SYSTEMATYCZNY BADAŃ

Transkrypt

1 Produkt leczniczy Remsima (infliksymab, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) stosowany w leczeniu podtrzymującym (do 12 miesięcy) chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, u których uzyskano remisję po leczeniu indukcyjnym ANALIZA KLINICZNA (AK) PRZEGLĄD SYSTEMATYCZNY BADAŃ Kraków, wrzesień 2015

2 Ekspertyzę opracowano na zlecenie firmy EGIS Polska Sp. z o.o. ul. 17 Stycznia 45D Warszawa Adres korespondencyjny Osoby zaangażowane w wykonanie analizy klinicznej Konflikt interesów Autorzy nie zgłosili konfliktu interesów 2

3 SPIS TREŚCI INDEKS AKRONIMÓW WYKORZYSTANYCH W RAMACH ANALIZY KLINICZNEJ... 5 ZDEFINIOWANIE NIEKTÓRYCH OKREŚLEŃ UŻYTYCH W ANALIZIE KLINICZNEJ NA PODSTAWIE ROZPORZĄDZENIA MINISTRA ZDROWIA Z DNIA 2 KWIETNIA 2012 ROKU KLUCZOWE INFORMACJE Z ANALIZY KLINICZNEJ STRESZCZENIE CEL PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) METODY PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) SPOSÓB PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) METODY WYSZUKIWANIA OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH METODY WYSZUKIWANIA PIERWOTNYCH BADAŃ KLINICZNYCH KRYTERIA WŁĄCZENIA BADAŃ W RAMACH PRZEGLĄDU SYSTEMATYCZNEGO OCENA PROFILU BEZPIECZEŃSTWA SELEKCJA INFORMACJI METODY OCENY WIARYGODNOŚCI BADAŃ KLINICZNYCH METODY EKSTRAKCJI DANYCH DO ANALIZY KLINICZNEJ SYNTEZA DANYCH ANALIZA PROBLEMU DECYZYJNEGO PRZEGLĄD WYTYCZNYCH KLINICZNYCH DOTYCZĄCYCH LECZENIA WRZODZIEJĄCEGO ZAPALENIA JELITA GRUBEGO ANALIZA REKOMENDACJI FINANSOWYCH DLA TECHNOLOGII MEDYCZNYCH STOSOWANYCH W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM (DO 12 MIESIĘCY) CHORYCH NA WRZODZIEJĄCE ZAPALENIE JELITA GRUBEGO, U KTÓRYCH UZYSKANO REMISJĘ PO LECZENIU INDUKCYJNYM OMÓWIENIE ANALIZOWANEGO PROBLEMU DECYZYJNEGO W OPARCIU O SCHEMAT PICO PRZEGLĄD SYSTEMTYCZNY MEDYCZNYCH BAZ DANYCH WSTĘP WYNIKI PRZEGLĄDU MEDYCZNYCH BAZ DANYCH ANALIZA EFEKTYWNOŚCI KLINICZNEJ INFLIKSYMABU (PRODUKT LECZNICZY REMSIMA, PROSZEK DO SPORZĄDZANIA KONCENTRATU ROZTWORU DO INFUZJI) W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM (DO 12 MIESIĘCY) CHORYCH NA WRZODZIEJĄCE ZAPALENIE JELITA GRUBEGO, U KTÓRYCH UZYSKANO REMISJĘ PO LECZENIU INDUKCYJNYM ANALIZA EFEKTYWNOŚCI KLINICZNEJ INFLIKSYMABU W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM CHORYCH NA WRZODZIEJĄCE ZAPALENIE JELITA GRUBEGO W PORÓWNANIU Z PLACEBO ANALIZA SKUTECZNOŚCI KLINICZNEJ INFLIKSYMABU W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM (DO 12 MIESIĘCY) WRZODZIEJĄCEGO ZAPALENIA JELITA GRUBEGO W PORÓWNANIU Z PLACEBO [PORÓWNANIE BEZPOŚREDNIE] ANALIZA PROFILU BEZPIECZEŃSTWA INFLIKSYMABU W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM (DO 12 MIESIĘCY) PACJENTÓW CHORYCH NA WRZODZIEJĄCE ZAPALENIE JELITA GRUBEGO W PORÓWNANIU Z PLACEBO [PORÓWNANIE BEZPOŚREDNIE] BADANIA O NIŻSZEJ WIARYGODNOŚCI WSTĘP DO OMÓWIENIA BADAŃ O NIŻSZEJ WIARYGODNOŚCI PODSUMOWANIE WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z BADAŃ O NIŻSZEJ WIARYGODNOŚCI OPRACOWANIA (BADANIA) WTÓRNE WSTĘP DO OMÓWIENIA OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH PODSUMOWANIE WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH DODATKOWA OCENA PROFILU BEZPIECZEŃSTWA DANE Z CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO I RAPORTÓW O DZIAŁANIACH NIEPOŻĄDANYCH

4 8.2. INNE ŹRÓDŁA DANYCH DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA PODSUMOWANIE DODATKOWEJ OCENY PROFILU BEZPIECZEŃSTWA DYSKUSJA OGRANICZENIA ANALIZY KLINICZNEJ KOŃCOWE BIBLIOGRAFIA SPIS TABEL, SCHEMATÓW, WYKRESÓW ANEKS PRZEGLĄD MEDYCZNYCH BAZ DANYCH TABELARYCZNE ZESTAWIENIE PUBLIKACJI WYKLUCZONYCH Z ANALIZY KLINICZNEJ CHARAKTERYSTYKI PRODUKTÓW LECZNICZYCH CHARAKTERYSTYKI BADAŃ KLINICZNYCH WŁĄCZONYCH DO ANALIZY KLINICZNEJ (ANG. CRITICAL APPRISAL) ORAZ CHARAKTERYSTYKI WYJŚCIOWE POPULACJI PACJENTÓW BIORĄCYCH UDZIAŁ W TYCH BADANIACH ANALIZA MOŻLIWOŚCI PRZEPROWADZENIA METAANALIZY BADANIA NIEOPUBLIKOWANE ANALIZA WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z BADAŃ O NIŻSZEJ WIARYGODNOŚCI ANALIZA WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH ANALIZA WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z INNYCH DONIESIEŃ DOTYCZĄCYCH DODATKOWEJ OCENY BEZPIECZEŃSTWA OCENA WŁĄCZONYCH BADAŃ KLINICZNYCH (RCT) W SKALI JADAD OPIS SKALI/KWESTIONARIUSZY WYKORZYSTANYCH W BADANIACH UWZGLĘDNIONYCH W ANALIZIE KLINICZNEJ WYKRESY UZUPEŁNIAJĄCE ANALIZĘ KLINICZNĄ OCENA BADAŃ W SKALI GRADE TABELE POMOCNICZE ANKIETA DOTYCZĄCA ZGODNOŚCI PRZEPROWADZENIA ANALIZY ANALIZY KLINICZNEJ Z ROZPORZĄDZENIEM MINISTRA ZDROWIA Z DNIA 2 KWIETNIA 2012 ROKU W SPRAWIE MINIMALNYCH WYMAGAŃ, JAKIE MUSZĄ SPEŁNIAĆ ANALIZY UWZGLĘDNIONE WE WNIOSKACH O OBJĘCIE REFUNDACJĄ I USTALENIE URZĘDOWEJ CENY ZBYTU O PODWYŻSZENIE URZĘDOWEJ CENY ZBYTU LEKU, ŚRODKA SPOŻYWCZEGO SPECJALNEGO PRZEZNACZENIA ŻYWIENIOWEGO, WYROBU MEDYCZNEGO, KTÓRE NIE MAJĄ ODPOWIEDNIKA REFUNDOWANEGO W DANYM WSKAZANIU

5 INDEKS AKRONIMÓW WYKORZYSTANYCH W RAMACH ANALIZY KLINICZNEJ Akronim 6-MOP 6-MP 8-MOP A1AT AAE ADA ADR AE AFB AHRQ AHS AK ALT ANA AOTMiT APD ARR AspAT ASR AZA BD BDI BMI BSA BSC BSRBR CADTH CAG CD CD26/DPPIV CDSR CENTRAL 6-metoksypsolaren 6-merkaptopuryna 8-metoksypsolaren Alfa1- antytrypsyna ang. any adverse event; Jakiekolwiek zdarzenie nieporządane ang. Anti-Drug Atibodies; Przeciwciała przeciwlekowe ang. adverse drug reaction; Niepożądane działanie leku ang. adverse effect; Zdarzenie niepożądane Rozwinięcie skrótu, interpretacja (pełna nazwa) ang. Acid Fast Bacili; Test na obecność prątków kwasoopornych ang. Agency for Healthcare Research and Quality; Amerykańska Agencja Badawcza ang. Alberta Health Service kanadyjska organizacja wydająca wytyczna praktyki klinicznej Analiza kliniczna Aminotransferaza alaninowa ang. anti-nuclear antibodies; Przeciwciała przeciwjądrowe Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji Analiza Problemu Decyzyjnego ang. absolute risk reduction; Bezwzględne zmniejszenie ryzyka Aminotransferaza asparaginianowa ang. application site reactions; Reakcje alergiczne w miejscu aplikacji leku Azatiopryna ang. Behçet's Disease; Choroba Behçeta ang. Beck Depression Inventory; Skala do oceny nasilenia depresji ang. Body Mass Index; Wskaźnik masy ciała ang. Body Surface Area; Wskaźnik powierzchni ciała ang. best supportive care; Najlepsza opieka podtrzymująca ang. British Society for Rheumatology Biologics Register; Rejestr Terapii Biologicznych Brytyjskiego Towarzystwa Reumatologicznego ang. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; Kanadyjska Agencja Oceny Technologii Medycznych ang. Canadian Association of Gastroenterology Kanadyjskie Stowarzyszenie Gastroenterologiczne ang. Crohna Disease; Choroba Leśniewskiego i Crohna Dipeptydylopeptydaza IV ang. Cochrane Database of Systematic Reviews; Baza danych przeglądów systematycznych ang. The Cochrane Central Register of Controlled Trials; 5

6 Akronim CHF CHF ChLC ChPL CI CMV CPI CR CRD Crl CRP CRVO dpga dsdna EBM ECCO EMA EMBASE EMTREE EORTC EPAR EQ-5D ESR FACIT-F FDA GRADE Ham-D HBV Rozwinięcie skrótu, interpretacja (pełna nazwa) Rejestr kontrolowanych badań klinicznych Biblioteki Cochrane a ang. Congestive Heart Failure; Zastoinowa niewydolność krążenia ang. Chronic Heart Failure; Przewlekła niewydolność serca Choroba Leśniowskiego i Crohna Charakterystyka Produktu Leczniczego ang. confidence interval; Przedział ufności Cytomegalowirus ang. consumer price index; Wskaźnik cen towarów i usług konsumpcyjnych ang. complete response; Całkowita odpowiedź na leczenie ang. Centre for Reviews and Dissemination; Brytyjska instytucja zajmująca się Oceną Technologii Medycznych ang. credible interval; Przedział wiarygodności ang. C Reactive Protein; Białko C-reaktywne ang. Central Retinal Vein Occlusion; Okluzja żyły środkowej siatkówki ang. Dynamic Photographic Physician Global Assessment; Dynamiczna fotograficzna ogólna ocena lekarza ang. double stranded DNA; Dwuniciowe DNA ang. Evidence Based Medicine; Medycyna Oparta na Dowodach Naukowych ang. European Crohn s and Colitis Organisation Europejska Organizacja ds. Choroby Leśnikowskiegoi i Crohna i Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego ang. European Medicines Agency; Europejska Agencja ds. Leków ang. Excerpta Medica Database; Baza bibliograficzna z dziedziny medycyny i nauk pokrewnych ang. Elsevier s Life Science Thesaurus; Język haseł przedmiotowych z zakresu medycyny i nauk pokrewnych ang. European Organization for Research and Treatment of Cancer; Europejska Organizacja Badań i Leczenia Raka ang. European Public Assessment Report; Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające Kwestionariusz oceny jakości życia ang. Erythrocyte Sedimentation Rate; Wskażnik opadania erytrocytów, w polskiej nomenklaturze OB (odczyn Biernackiego) ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale; Skala służąca do funkcjonalnej oceny zmęczenia chorych poddawanych leczeniu przewlekłej choroby ang. Food and Drug Administration; Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków ang. Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; Skala oceny siły dowodów naukowych ang. Hamilton rating scale for Depression; Skala do oceny nasilenia depresji ang. Hepatitis B Virus; Wirus zapalenia wątroby typu B 6

7 Akronim HC HCV HPV HR HRQoL HSCRC HSTCL HTA IBD IBDG Rozwinięcie skrótu, interpretacja (pełna nazwa) ang. Health Canada; Kanadyjska agencja oceny technologii medycznych ang. Hepatitis C Virus; Wirus zapalenia wątroby typu C ang. Human Papilloma Virus; Wirus brodawczaka ludzkiego ang. hazard ratio; Hazard względny ang. Health-Related Quality of Life; Jakość życia powiązana z ogólnym zdrowiem ang. Health Services Cost Review Commission; Komisja do spraw weryfikacji kosztów usług medycznych ang. Hepatosplenic T-cell Lymphoma; Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy ang. Health Technology Assessment; Ocena technologii medycznych ang. Inflammatory Bowel Diseases; Nieswoiste zapalenie jelit ang. Inflammatory Bowel Diseases Questionnaire; Kwestionariusz dotyczący nieswoistego zapalenia jelit IFG IFN-α IGD IGT ang. impaired fasting glycaemia; Nieprawidłowa glikemia na czczo ang. interpheron alpha; Interferon α IL-17 Interleukina 17 IL-22 Interleukina 22 INAHTA IQWIG J-elita IRR ITT IVIG LFT LOR m.c. MACE MCS MD MEDLINE MESH ang. interstitial granulomatous dermatitis; Śródmiąższowe ziarniniakowe zapalenie skóry ang. impaired glucose tolerance; Nieprawidłowa tolerancja glukozy ang. International Network of Agencies for Health Technology Assessment; Międzynarodowa Agencja Oceny Technologii Medycznych niem. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; Niemiecka Agencja Oceny Technologii Medycznych Polskie Towarzystwo Wspierania Osób z Nieswoistym Zapaleniem Jelita ang. incidence rate ratio; Współczynnik występowania infekcji ang. intention to treat; Analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ang. intravenous immunoglobulines; Wlewy dożylne immunoglobulin ang. liver function test; Badanie czynnościowe wątroby ang. loss of response; Utrata reakcji na leczenie Masa ciała ang. major aadverse cardiac events; Główne niekorzystne zdarzenia sercowe ang. Mental Component Summary; Ogólna ocena stanu psychicznego ang. mean difference; Różnica w średnich wartościach; średnia różnica ang. Medical Literature Analysis and Retrieval System Online; Baza bibliograficzna z dziedziny medycyny i nauk pokrewnych ang. Medical Subject Headings; 7

8 Akronim MTC MTC MTX N n NB UVB NICE NIHR NIHR HTA NMA NMSC NNH NNT NO NOS NYHA OB OR p PBMC PCR PCS PCT Peto OR PG PGA PICO Rozwinięcie skrótu, interpretacja (pełna nazwa) Język haseł przedmiotowych z zakresu medycyny i nauk pokrewnych ang. mixed treatment comparison; Porównywanie różnych sposobów leczenia ang. mixed treatment comparison; Metaanaliza sieciowa metoreksat Liczebność próby (grupy badanej lub kontrolnej) w badaniu klinicznym Liczba pacjentów, u których wystąpił analizowany punkt końcowy ang. Narrow Band UVB; Terapia wąskim spektrum UVB ang. National Institute for Health and Clinical Excellence; Narodowy Instytut Standardów Zdrowotnych i Klinicznych ang. National Institute for Health Research; Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem ang. National Institute for Health Research Health Technology Assessment; Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem Ocena Technologii Medycznych ang. network meta-analysis; Metaanaliza sieciowa ang. Non Melanoma Skin Cancer; Nieczerniakowy rak skóry ang. number needed to harm; Liczba pacjentów, u których stosowanie danej technologii medycznej (interwencji/technologii wnioskowanej) zamiast komparatora (technologii opcjonalnej) spowoduje pojawienie się jednego dodatkowego niekorzystnego efektu w określonym czasie ang. number needed to treat; Liczba, która określa, ile osób musi zostać poddanych danej terapii, aby zapobiec wystąpieniu jednego niekorzystnego wyniku klinicznego lub uzyskać efekt pozytywny, w określonym czasie ang. nitric oxide; Tlenek azotu ang. Newcastle-Ottawa Scale; Skala oceniająca wiarygodność badań obserwacyjnych ang. New York Heart Association; Klasyfikacja zaawansowania niewydolności serca według New York Heart Association Odczyn Biernackiego, wskaźnik opadania erytrocytów ang. odds ratio; Iloraz szans Wartość p (współczynnik istotności statystycznej); miara prawdopodobieństwa popełniania błędu I rodzaju (błąd alfa) ang. Peripheral Blood Mononuclear Cells; Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej ang. Polymerase Chain Reaction; Reakcja łańcuchowa polimerazy ang. Physical Component Summary; Ogólna ocena stanu fizycznego Polichemioterapia ang. peto odds ratio; Iloraz szans obliczany metodą Peto ang. Pyoderma Gangrenosum; Piodermia zgorzelinowa ang. Physician Global Assessment; Ogólna ocena lekarza ang. Population, Intervention, Comparator, Outcome; Populacja, interwencja (technologia wnioskowana), komparator (technologia opcjonalna), 8

9 Akronim PICOS PML PP/PPA PR PRISMA PROMIS PTG PUCAI r.ż. RB RCT RD RPLS RR RTG SAE SBU SD SE SF-36 SpA spga TAILS TNF URPL USG WHO WMD WZJG WZW wynik zdrowotny Rozwinięcie skrótu, interpretacja (pełna nazwa) ang. Population, Intervention, Comparator, Outcome, Study; Populacja, interwencja (technologia wnioskowana), komparator (technologia opcjonalna), wyniki zdrowotny, badanie ang. Multifocal Leukoencephalopathy; Wieloogniskowe leukoencefalopatię ang. per protocol analysis; Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania ang. partial response; Częściowa odpowiedź na leczenie ang. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses; Wytyczne przygotowania przeglądów systematycznych i metaanaliz ang. PROMIS Emotional Distress/ Depression; Skala do oceny nasilenia złego samopoczucia/depresji Polskie Towarzystwo Gastroenterologiczne ang. Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index; Skala do oceny nasilenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wśród dzieci. Rok(u) życia ang. relative benefit; Korzyść względna ang. Randomized Controlled Trial; Randomizowane badanie kliniczne ang. risk difference; Różnica ryzyka ang. Reversible Progressive Leukoencephalopathy Syndrome; Odwracalny progresywny zespół leukoencefalopatii ang. relative risk; Ryzyko względne Zdięcie rentgenowskie ang. serious adverse event; Poważne zdarzenie niepożądane ang. Swedish Council on Technology Assessment in Health Care; Szwedzka Rada do spraw Oceny Technologii Medycznych w Służbie Zdrowia ang. standard deviation; Odchylenie standardowe ang. standard error; Błąd standardowy Kwestionariusz oceny jakości życia ang. Spondyloarthropathy; Spondyloartropatia ang. Static Photographic Physician Global Assessment; Statyczna fotograficzna ogólna ocena lekarza ang. Alpha Antagonist-Induced Lupus-Like Syndrome; Zespół toczniopodobny wywołany antagonistami TNF α ang. Tumour Necrosis Factor; Czynnik martwicy nowotworu Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Ultrasonografia ang. World Health Organization; Światowa Organizacja Zdrowia ang. weighted mean difference; Ważona różnica w średnich wartościach; średnia ważona różnica Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Wirusowe zapalenie wątroby 9

10 ZDEFINIOWANIE NIEKTÓRYCH OKREŚLEŃ UŻYTYCH W ANALIZIE KLINICZNEJ NA PODSTAWIE ROZPORZĄDZENIA MINISTRA ZDROWIA Z DNIA 2 KWIETNIA 2012 ROKU Pojęcie Porównanie Refundowana technologia opcjonalna Technologia Technologia opcjonalna Definicja na podstawie Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 roku [529] Przedstawienie badań, których przedmiotem jest wykazanie lub opis różnic pomiędzy technologią wnioskowaną a technologią opcjonalną, a w przypadku braku takich badań przedstawienie odrębnych badań odnoszących się do technologii wnioskowanej oraz technologii opcjonalnej lub naturalnego przebiegu choroby Technologia opcjonalna finansowana ze środków publicznych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, zgodnie ze stanem faktycznym w dniu złożenia wniosku Technologia medyczna w rozumieniu art. 5 pkt. 42a ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 roku o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. 1027, z późn. zm.2) lub środek spożywczy specjalnego przeznaczenia żywieniowego lub wyrób medyczny w rozumieniu art. 2 pkt. 21 i 28 ustawy Procedura medyczna w rozumieniu art. 5 pkt. 42 ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 roku o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych możliwą do zastosowania w danym stanie klinicznym, we wnioskowanym wskazaniu, dostępną na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, zgodnie ze stanem faktycznym w dniu złożenia wniosku 10

11 KLUCZOWE INFORMACJE Z ANALIZY KLINICZNEJ I. W wyniku przeprowadzonego przeszukania medycznych baz danych zidentyfikowano trzy badania z randomizacją bezpośrednio porównujące zastosowanie infliksymabu względem wybranego komparatora placebo w leczeniu podtrzymującym (do 12 miesięcy) dorosłych pacjentów chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG). Uwzględniono również 23 badania o niższej wiarygodności i 42 opracowania (badania) wtórne, 7 badań nieopublikowanych oraz 404 publikacje uwzględnione w dodatkowej ocenie profilu bezpieczeństwa. II. Zastosowanie infliksymabu w ramach terapii podtrzymującej do 12 miesięcy w leczeniu WZJG względem placebo wiązało się z istotnie statystycznie większym prawdopodobieństwem osiągnięcia: odpowiedzi na leczenie, remisji choroby, remisji choroby wolnej od stosowania kortykosteroidów w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [9] i 54 tygodnie [1] [6], a także istotnie statystycznie szybszym gojeniem się błony śluzowej jelita grubego w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [9] oraz 54 tygodnie [1] [6]. Wykazano również ze stosowanie infliksymabu wiąże się z istotnie statystycznie większym prawdopodobieństwem braku hospitalizacji z powodu WZJG w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [2], wyższą jakością życia ocenianą za pomocą kwestionariusza IBDQ (w domenach: sprawność fizyczna, codzienne funkcjonowanie, odczucie bólu, ogólna percepcja zdrowia, witalność, sprawność socjalna, zdrowie psychiczne), jakością życia ocenianą za pomocą kwestionariusza SF-36 (w domenach: objawy ze strony jelit, objawy ogólnoustrojowe, funkcjonowanie społeczne, stan emocjonalny), jakością życia ocenianą za pomocą kwestionariusza SF-36 w skumulowanych domenach dotyczących zdrowia psychicznego i fizycznego w okresie obserwacji wynoszącym 8 tygodnie [3]. Przeprowadzona analiza profilu bezpieczeństwa infliksymabu wykazała istotnie statystycznie mniejsze ryzyko rezygnacji z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [4] i [7] [8], [9], a także mniejsze ryzyko wystąpienia poszczególnych działań niepożądanych w tym: pogorszenia choroby, anemii, działań niepożądanych o szczególnym znaczeniu, w tym: zapalenia grzybiczego skóry, a także wyższego ryzyka wystąpienia zakażeń wymagających zastosowania leczenia przeciwbakteryjnego [1] [6]. Wykazano większe ryzyko wystąpienia poszczególnych działań niepożądanych w tym: bólu stawów w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [4] i [7] [8], przeciwciał przeciwjądrowych oraz przeciwciał antydwunicowego DNA w osoczu krwi w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [1] [6]. III. Badania o niższej wiarygodności uwzględnione w ramach niniejszej analizy klinicznej wykazały, że infliksymab stosowany w leczeniu podtrzymującym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wpływa na zwiększenie odsetka pacjentów z remisją choroby oraz na istotne ograniczenie konieczności wykonania kolektomii. Dodatkowo badania te potwierdziły, że infliksymab jest dobrze tolerowany przez chorych z analizowanej populacji. IV. Publikacje uwzględnione w dodatkowej ocenie profilu bezpieczeństwa potwierdzają wyniki uzyskane w niniejszej analizie, że terapia z zastosowaniem infliksymabu może u niektórych pacjentów prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Jednak ryzyko wystąpienia działań niepożądanych pod wpływem infliksymabu jest porównywalne z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych w trakcie leczenia z zastosowaniem innych inhibitorów TNF-α. V. Wnioski Autorów opracowań (badań) wtórnych są zbieżne z wynikami uzyskanymi w niniejszej analizie klinicznej ponieważ uwzględnione opracowania wtórne opierają się na pierwotnych badaniach klinicznych, które zostały uprzednio włączone i przedstawione w ramach bieżącego opracowania. Potwierdzają one skuteczność kliniczną oraz dobry profil bezpieczeństwa infliksymabu w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. VI. Produkt leczniczy Remsima zawierający infliksymab stanowi racjonalną opcję terapeutyczną w leczeniu podtrzymującym (do 12 miesięcy) dorosłych pacjentów chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. 11

12 STRESZCZENIE Cel analizy klinicznej: ocena efektów klinicznych (skuteczności klinicznej i profilu bezpieczeństwa) produktu leczniczego Remsima (infliksymab, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) w porównaniu do braku interwencji (podanie placebo) i najlepszej opieki w leczeniu podtrzymującym (ang. best supportive care; BSC) (do 12 miesięcy) wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych. Metody: analizę przygotowano z wykorzystaniem kryteriów oceny wiarygodności publikacji naukowych oraz na podstawie wytycznych, dotyczących przeprowadzania klinicznej oceny technologii medycznych według Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji [527], jak również w oparciu o wytyczne opracowane przez Cochrane Collaboration - Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, wersja z marca 2011 roku [528] oraz Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 roku [529], analizę przeprowadzono w oparciu o badania z randomizacją oceniające skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa analizowanych opcji terapeutycznych oraz badania o niższej wiarygodności, przeszukano najważniejsze źródła informacji medycznej (w tym MEDLINE dostęp przez PubMed, EMBASE, Cochrane, CRD oraz inne), wiarygodność badań klinicznych, spełniających kryteria włączenia do analizy została określona na podstawie skali Jadad (badania z randomizacją) oraz skali NOS (badania obserwacyjne), a siłę dowodów naukowych oceniono za pomocą skali GRADE, na wszystkich etapach selekcja odnalezionych publikacji była dokonywana przez co najmniej dwóch analityków, pracujących w sposób niezależny, przy opracowaniu wyników korzystano z następujących narzędzi analitycznych: MS Excel 2007 oraz pakietu statystycznego StatsDirect. Badania włączone do analizy klinicznej: W wyniku przeprowadzonego przeglądu medycznych baz danych zidentyfikowano i omówiono: 3 badania z randomizacją dotyczące zastosowania infliksymabu w porównaniu z placebo w analizowanym wskazaniu (badanie z randomizacją o akronimie ACT-1 [1] [6], badanie z randomizacją o akronimie ACT-2 [1] [4] i [7] [8] oraz badanie z randomizacją opracowane przez Jiang i wsp [9]), 23 badania o niższej wiarygodności (1 badanie w postaci fazy rozszerzonej badania o akronimie ACT-1 i ACT-2 [10], 13 badań retrospektywnych [11] [23], 3 badania prospektywne [24] [26], 2 badania otwarte [27], [28], 4 opisy przypadków [29], [30], [31], [32]), 7 badań nieopublikowanych [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], 404 publikacje uwzględnione w dodatkowej ocenie profilu bezpieczeństwa (Charakterystyka Produktu Leczniczego Remsima [82], streszczenie EPAR [83], raporty FDA [84] [100], raport AHQR [101], raporty Health Canada [102] [106], raporty Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb [107] [113], raporty Uppsala Monitoring Centre [114] [117], badania pierwotne [118] [379], opracowania wtórne [380] [485]), 42 opracowania (badania) wtórne (21 przeglądów systematycznych [40] [60], 3 raporty HTA [61], [62], [63], 18 przeglądów systematycznych z metaanalizą [64] [81]). Wyniki: W wyniku przeszukania medycznych baz danych odnaleziono trzy badania z randomizacją porównujące zastosowanie infliksymabu względem placebo (badanie z randomizacją o akronimie ACT-1 [1] [6], badanie z randomizacją o akronimie ACT-2 [1] [4] i [7] [8] oraz badanie z randomizacją opracowane przez Jiang i wsp [9]). 12

13 Analiza skuteczności klinicznej infliksymabu Przeprowadzona metaanaliza wykazała, że stosowanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg m.c. w porównaniu z placebo wiąże się z: istotnie statystycznie (p<0,05) większym prawdopodobieństwem osiągnięcia: odpowiedzi na leczenie, remisji choroby, remisji choroby wolnej od stosowania kortykosteroidów w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [9], istotnie statystycznie (p<0,05) szybszym gojeniem się błony śluzowej jelita grubego w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [9]. Przeprowadzona analiza wykazała, że zastosowanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg m.c. w porównaniu z placebo wiąże się z: istotnie statystycznie (p<0,05) większym prawdopodobieństwem osiągnięcia: odpowiedzi na leczenie, remisji choroby, remisji choroby wolnej od stosowania kortykosteroidów w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [1] [6], istotnie statystycznie (p<0,05) szybszym gojeniem się błony śluzowej jelita w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [1] [6], istotnie statystycznie (p<0,05) większym prawdopodobieństwem braku hospitalizacji z powodu WZJG w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [2], istotnie statystycznie (p<0,05) lepszą: jakością życia ocenianą za pomocą kwestionariusza IBDQ w domenach: sprawność fizyczna, codzienne funkcjonowanie, odczucie bólu, ogólna percepcja zdrowia, witalność, sprawność socjalna, zdrowie psychiczne, jakością życia ocenianą za pomocą kwestionariusza SF- 36 w domenach: objawy ze strony jelit, objawy ogólnoustrojowe, funkcjonowanie społeczne, stan emocjonalny, jakością życia ocenianą za pomocą kwestionariusza SF-36 w skumulowanych domenach dotyczących zdrowia psychicznego i fizycznego w okresie obserwacji wynoszącym 8 tygodnie [3], brakiem istotnych statystycznie (p>0,05) różnic w zakresie: odsetka pacjentów poddanych zabiegowi kolektomii, hospitalizacji z powodu WZJG w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [2], oceny jakości życia ocenianej za pomocą kwestionariusza SF-36 w domenie zdrowie emocjonalne w okresie obserwacji wynoszącym 8 tygodnie [3]. Analiza profilu bezpieczeństwa infliksymabu Przeprowadzona metaanaliza wykazała, że zastosowanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg m.c. w porównaniu z placebo wiąże się z: istotnie statystycznie (p<0,05) mniejszym ryzykiem rezygnacji z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [4] i [7] [8], [9], istotnie statystycznie (p<0,05) większym ryzykiem wystąpienia w osoczu krwi pacjentów przeciwciał przeciwjądrowych oraz przeciwciał antydwunicowego DNA w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [1] [6], brakiem istotnych statystycznie (p>0,05) różnic w zakresie ryzyka wystąpienia: działań niepożądanych ogółem, ciężkich działań niepożądanych, zakażeń i zakażeń wymagających zastosowania leczenia przeciwbakteryjnego, ciężkich zakażeń, ostrej reakcji na wlew ( 2 godziny od początku wlewu) w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [4] i [7] [8], [9]. 13

14 Przeprowadzona analiza wykazała, że zastosowanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg m.c. w porównaniu z placebo wiąże się z: istotnie statystycznie (p<0,05) większym ryzykiem wystąpienia bólu stawów w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [4] i [7] [8], istotnie statystycznie (p<0,05) mniejszym ryzykiem wystąpienia: pogorszenia choroby, anemii, działań niepożądanych o szczególnym znaczeniu, w tym: zapalenia grzybiczego skóry, istotnie statystycznie (p<0,05) większym ryzykiem wystąpienia zakażeń wymagających zastosowania leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał antydwuniciowego DNA w osoczu krwi pacjentów w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [1] [6], brakiem istotnych statystycznie (p>0,05) różnic w zakresie ryzyka wystąpienia: pogorszenia choroby, bólu brzucha, nudności, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia gardła, zapalenia zatok, bólu, osutki, bólu głowy, gorączki, anemii, zmęczenia, działań niepożądanych o szczególnym znaczeniu, w tym: zapalenia grzybiczego skóry [1] [4] i [7] [8], zapalenia płuc [1] [4] i [7] [8], [9], zakażenia wirusem varicella-zoster oraz półpaśca, poszczególnych zakażeń, w tym: ropnia, zapalenia żołądka i jelit, bólu ucha, gorączki w okresie obserwacji wynoszącym 30 tygodni [1] [4] i [7] [8], [9], brakiem istotnych statystycznie (p>0,05) różnic w zakresie ryzyka wystąpienia: rezygnacji z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych, działań niepożądanych ogółem, bólu brzucha, nudności, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia gardła, zapalenia zatok, bólu, osutki, bólu stawów, bólu głowy, gorączki, zmęczenia, działań niepożądanych o szczególnym znaczeniu, w tym: zapalenia płuc, zakażenia wirusem varicella-zoster, półpaśca, ciężkich działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych, ciężkich zakażeń, poszczególnych zakażeń, w tym: zakażenia bakteryjnego, zakażenia górnych dróg oddechowych, ropnia, zapalenia gardła, zapalenia żołądka i jelit, zapalenia wyrostka, zakażenia rany chirurgicznej, zapalenie trzustki, zapalenia zatok, reakcji na wlew ( 2 godziny od początku wlewu), możliwości opóźnienia wystąpienia reakcji nadwrażliwości w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [1] [6]. Przeprowadzona analiza wykazała, że zastosowanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg m.c. w porównaniu z placebo wiąże się z (przy analizie działań niepożądanych występujących z częstością 10%): istotnie statystycznie (p<0,05) mniejszym ryzykiem wystąpienia pogorszenia choroby oraz anemii w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [2], istotnie statystycznie (p<0,05) większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, w tym: obecności przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał antydwuniciowego DNA w osoczu krwi pacjentów w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [2], brakiem istotnych statystycznie (p>0,05) różnic w zakresie ryzyka wystąpienia: rezygnacji z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych, działań niepożądanych ogółem, ciężkich działań niepożądanych oraz zakażeń, poszczególnych działań niepożądanych, w tym: bólu brzucha, nudności, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia gardła, zapalenia zatok, bólu, zmęczenia, bólu stawów, gorączki, bólu głowy, działań niepożądanych o szczególnym znaczeniu, w tym: zapalenia grzybiczego skóry, zakażenia wirusem varicella-zoster oraz opryszczki, ciężkich zakażeń ogółem oraz poszczególnych zakażeń, w tym: zakażenia bakteryjnego, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia płuc, ropnia, zapalenia gardła, zapalenia żołądka i jelit, bólu ucha, gorączki, zapalenia wyrostka, zapalenie trzustki, możliwości opóźnienia wystąpienia reakcji nadwrażliwości w okresie obserwacji wynoszącym 54 tygodnie [2]. 14

15 Badania o niższej wiarygodności: Wyniki i wnioski z uwzględnionych w ramach niniejszej analizy klinicznej badań o niższej wiarygodności [10] [32] wskazują na skuteczność kliniczną oraz dobrą tolerancję infliksymabu stosowanego w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wyniki badania będącego fazą rozszerzoną badań o akronimach ACT-1 i ACT-2 [10] wskazują na wysoką skuteczność infliksymabu w leczeniu podtrzymującym oraz w fazie rozszerzonej. Autorzy zwracają uwagę na niższą skuteczność terapii, w przypadku wystąpienia przerwy w leczeniu (trwającej powyżej 8 tygodni) [10]. Dodatkowo w badaniach o niższej wiarygodności wykazano wyższą skuteczność w przypadku odpowiedzi na leczenie i długotrwałej remisji stosowania dawki 5 mg/kg m.c. podawanej z większą częstotliwością (co 4 tygodnie) od dawki 10 mg/kg m.c. z mniejszą częstotliwością (co 8 tygodni) [14]. Dodatkowo autorzy opracowań o niższej wiarygodności zwracają uwagę na wysoki odsetek pacjentów, u których uniknięto konieczności przeprowadzenia zabiegu kolektomii wskutek terapii infliksymabem [15], [16], [20], [24]. Infliksymab jest również skuteczny w uzyskaniu trwałej remisji choroby i odpowiedzi na leczenie [19], [21], [26] oraz remisji choroby wolnej od stosowania kortykosteroidów [13], [20], [22], [24]. Wyniki i wnioski z uwzględnionych w ramach niniejszej analizy klinicznej badań o niższej wiarygodności potwierdzają dobrą tolerancję infliksymabu przez pacjentów leczonych z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego [10], [12], [13], [14], [15], [17], [18], [19], [20], [21], [23], [24], [26], [27], [28]. Dodatkowa ocena profilu bezpieczeństwa: Publikacje uwzględnione w dodatkowej ocenie profilu bezpieczeństwa [82] [485] potwierdzają wyniki uzyskane w niniejszej analizie; terapia z zastosowaniem infliksymabu może u niektórych pacjentów prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych pod wpływem infliksymabu jest porównywalne z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych w trakcie leczenia z zastosowaniem innych inhibitorów TNF-α. Do najcięższych działań niepożądanych, zgłaszanych w związku ze stosowaniem infliksymabu należały: reaktywacja HBV, CHF, ciężkie zakażenia (w tym posocznica, zakażenia oportunistyczne oraz gruźlica), choroba posurowicza (opóźnione reakcje nadwrażliwości), reakcje hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/zespół toczniopodobny, zaburzenia demielinizacyjne, zdarzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych, chłoniak, HSTCL, ropień jelita lub ropień okołoodbytniczy (w przebiegu choroby Leśniowskiego i Crohna) oraz ciężkie reakcje związane z infuzją. Jednak większość Autorów badań uwzględnionych w dodatkowej ocenie profilu bezpieczeństwa wskazywało, że ciężkie działania niepożądane występowały stosunkowo rzadko. Zwracali oni także uwagę na trudności w określeniu czy dane zdarzenie niepożądane rzeczywiście występowało na skutek terapii infliksymabem, ze względu na równoczesne przyjmowanie przez pacjentów innych leków (np. metroteksatu). Co więcej Autorzy raportu HTA [63] opracowanego przez AHRQ wykluczyli wyższe ryzyko wystąpienia nowotworu u pacjentów stosujących terapię inhibitorami TNFα w porównaniu do tradycyjnego leczenia [63]. Opracowania (badania) wtórne: W ramach niniejszej analizy klinicznej odnaleziono wszystkie badania kliniczne uwzględnione w opracowaniach (badaniach) wtórnych [40] [81], które dotyczyły zastosowania infliksymabu w porównaniu z placebo oraz najlepszej opieki w terapii podtrzymującej pacjentów chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wnioski Autorów opracowań (badań) wtórnych potwierdzają wnioski uzyskane w niniejszej analizie, że infliksymab jest skuteczny w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wyniki opracowań wtórnych wskazują także na dobrą tolerancję infliksymabu przez pacjentów oraz na jego wyższą skuteczność w porównaniu z placebo. Wnioski z analizy klinicznej: Podsumowując, infliksymab cechuje duża skuteczność w leczeniu podtrzymującym dorosłych chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a także okazał się on istotnie statystycznie i klinicznie skuteczniejszy od placebo w zakresie pojedynczych punktów końcowych w analizowanym wskazaniu. Biorąc pod uwagę porównywalną skuteczność infliksymabu względem placebo oraz jego korzystny profil bezpieczeństwa można wnioskować, że infliksymab może stanowić skuteczną 15

16 i bezpieczną alternatywną opcję terapeutyczną w leczeniu podtrzymującym u pacjentów chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. 16

17 1. CEL PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) Celem niniejszej analizy klinicznej jest ocena efektywności klinicznej (skuteczności klinicznej i profilu bezpieczeństwa) produktu leczniczego Remsima (infliksymab, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) w porównaniu do braku interwencji (podanie placebo) i najlepszej opieki w leczeniu podtrzymującym (ang. best supportive care; BSC) (do 12 miesięcy) wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych. 2. METODY PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) 2.1. SPOSÓB PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) Analizę przygotowano z wykorzystaniem kryteriów oceny wiarygodności publikacji naukowych oraz w oparciu o Wytyczne Przeprowadzania Oceny Technologii Medycznych opublikowane na stronach Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT) w kwietniu 2009 roku [527], jak również w oparciu o wytyczne opracowane przez Cochrane Collaboration Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, wersja z marca 2011 roku [528] oraz Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 2 kwietnia 2012 roku [529]. Schemat przeprowadzenia oceny efektywności klinicznej analizowanego produktu leczniczego polega na: zdefiniowaniu elementów pytania klinicznego, zgodnie ze schematem PICO (ang. population (P), intervention (I), comparison (C), outcomes (O)), odnoszącym się do populacji pacjentów (P), zastosowanej interwencji wnioskowanej (I), komparatorów/technologii opcjonalnych, poszukiwanych punktów końcowych wyników zdrowotnych (O), opracowaniu strategii wyszukiwania doniesień naukowych (korygowaną metodą iteracyjną) w bazach informacji medycznych w odniesieniu do: opracowań (badań) wtórnych, badań pierwotnych, badań o niższej wiarygodności, z uwzględnieniem słów kluczowych według schematu PICOS (populacja (P), interwencja wnioskowana (I), komparatory/ technologie opcjonalne, wyniki zdrowotne (O), badania (S), ang. population (P), intervention (I), comparison (C), outcomes (O), studiem (S)), przeszukaniu najważniejszych baz danych medycznych oraz światowych rejestrów badań klinicznych w poszukiwaniu opracowań (badań) wtórnych, badań pierwotnych oraz badań o niższej wiarygodności (dokonane niezależnie, przez co najmniej dwie osoby), przeprowadzeniu selekcji odnalezionych doniesień, w pierwszej kolejności na podstawie tytułów i streszczeń, eliminacji powtórzeń, wstępnej selekcji publikacji na podstawie abstraktów 17

18 oraz selekcji publikacji z wykorzystaniem pełnych tekstów (dokonane niezależnie przez co najmniej dwie osoby), ocenie wiarygodności badań włączonych do analizy (dokonane niezależnie przez co najmniej dwie osoby), ekstrakcji danych zawartych w doniesieniach naukowych, analizie i interpretacji wyników badań klinicznych włączonych do analizy, interpretacji wyników uzyskanych poprzez analizę porównawczą, dodatkowej ocenie profilu bezpieczeństwa w oparciu o wyniki inne niż pochodzące z badań prowadzonych w warunkach klinicznych, przedstawieniu wyników z gradacją dowodów w skali GRADE, przedstawieniu dyskusji wraz z ograniczeniami wynikającymi z przeprowadzenia analizy, opracowaniu wniosków końcowych i streszczenia analizy (kluczowych informacji z analizy klinicznej oraz streszczenia). Punktem wyjścia dla przeprowadzenia oceny efektywności klinicznej w analizowanym wskazaniu był przegląd medycznych baz danych, w wyniku którego uzyskano opracowania (badania) wtórne oraz pierwotne badania kliniczne, które oceniono wstępnie pod kątem wiarygodności (czyli zgodności z zasadami prawidłowego przeprowadzania badań klinicznych) METODY WYSZUKIWANIA OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH Zgodnie z zaleceniami zawartymi w Wytycznych Oceny Technologii Medycznych [527] w pierwszej kolejności zidentyfikowano opracowania (badania) wtórne, tj. niezależne przeglądy systematyczne, metaanalizy oraz opracowania HTA (ocena technologii medycznych, ang. Health technology assessment) dotyczące analizowanego problemu zdrowotnego. Strategię wyszukiwania opracowań (badań) wtórnych projektowano metodą ciągu prób i korekt przez dwóch analityków pracujących niezależnie (M.G., P.M.). W strategii wyszukiwania wykorzystano indeksację synonimów MeSH (ang. Medical Subject Headings) oraz EMTREE (ang. Elsevier`s Life Science Thesaurus). W celu odnalezienia opracowań (badań) wtórnych (raportów HTA, metaanaliz, przeglądów systematycznych oraz analiz zbiorczych), dotyczących efektywności klinicznej ocenianych w opracowaniu schematów leczenia, przeprowadzono przegląd medycznych baz danych oraz baz danych organizacji zajmujących się oceną technologii medycznych (poniżej przedstawiono najważniejsze bazy danych, w których przeprowadzono wyszukiwanie): Medline dostęp przez PubMed, 18

19 Embase, Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA), European Medicines Agency (EMA), Health Canada. Hasła, kwerendy, strategię wyszukiwania oraz wyniki zaprezentowano w Aneksie do niniejszego opracowania. W momencie odnalezienia wiarygodnych opracowań (badań) wtórnych, w których uwzględniono poszukiwaną populację, wnioskowaną interwencję oraz punkty końcowe, brano pod uwagę pierwotne badania kliniczne włączone do tych opracowań (badań) wtórnych. Wyszukiwanie opracowań (badań) wtórnych przeprowadzono w bazach: PubMed, Cochrane Library, Embase oraz w innych bazach w dniach roku (data ostatniego wyszukiwania: rok). Wnioski płynące z odnalezionych opracowań (badań) wtórnych przedstawiono w rozdziale poświęconym opracowaniom (badaniom) wtórnym oraz w Dyskusji. Opracowania (badania) wtórne w postaci: przeglądów systematycznych, metaanaliz, raportów HTA oraz analiz zbiorczych, przedstawiono w formie tabel, natomiast pozostałe opracowania i publikacje przeglądowe dotyczące rozpatrywanej interwencji wnioskowanej wykluczono z analizy METODY WYSZUKIWANIA PIERWOTNYCH BADAŃ KLINICZNYCH W pierwszej kolejności do analizy włączano pierwotne badania kliniczne uwzględnione w zidentyfikowanych, wiarygodnych opracowaniach (badaniach) wtórnych. Następnie, punktem wyjścia dla przeprowadzenia oceny efektywności klinicznej w analizowanym wskazaniu był przegląd medycznych baz danych, w wyniku którego uzyskano dodatkowe pierwotne badania kliniczne, nieujęte w opracowaniach (badaniach) wtórnych, które oceniono wstępnie pod kątem wiarygodności. W celu odnalezienia wszystkich pierwotnych badań klinicznych, dotyczących rozpatrywanego problemu decyzyjnego, skonstruowano strategię wyszukiwania o wysokiej czułości. Poszukiwano zarówno badań opublikowanych, jak i badań nieopublikowanych, a także badań będących w toku. Przeszukiwanie medycznych baz danych objęło badania dotyczące efektywności eksperymentalnej oraz efektywności praktycznej. 19

20 Strategię wyszukiwania pierwotnych badań klinicznych projektowano metodą ciągu prób i korekt przez dwóch analityków pracujących niezależnie (M.G., P.M.). W strategii wyszukiwania wykorzystano indeksację synonimów MeSH (ang. Medical Subject Heading) oraz EMTREE (ang. Elsevier`s Life Science Thesaurus). W celu odnalezienia najbardziej wiarygodnych doniesień naukowych, dotyczących efektywności klinicznej ocenianych schematów leczenia, przeprowadzono przegląd medycznych baz danych: Medline dostęp przez Pubmed, Embase, Cochrane Library, oraz medycznych serwisów internetowych (w celu odnalezienia doniesień i streszczeń pochodzących z konferencji naukowych). Sprawdzono również doniesienia w źródłach innych niż bazy informacji medycznej rejestry badań klinicznych (lista w Aneksie do niniejszego opracowania), a także przeszukano piśmiennictwo zawarte w zidentyfikowanych pierwotnych doniesieniach naukowych w celu odnalezienia literatury odpowiadającej założeniom analizy. W trakcie wyszukiwania konsultowano się z ekspertami klinicznymi oraz Zamawiającym opracowanie w celu odnalezienia dodatkowych, nieopublikowanych badań pierwotnych i opracowań (badań) wtórnych. Odnalezione pierwotne badania kliniczne oceniono wstępnie pod kątem wiarygodności (czyli zgodności z zasadami prawidłowego przeprowadzania badań klinicznych). Hasła, kwerendy, strategie wyszukiwania oraz wyniki przedstawiono w Aneksie do niniejszego opracowania. Wyszukiwanie pierwotnych badań klinicznych przeprowadzono w bazach: PubMed, Cochrane Library, Embase oraz w innych bazach w dniach roku (data ostatniego wyszukiwania: rok) KRYTERIA WŁĄCZENIA BADAŃ W RAMACH PRZEGLĄDU SYSTEMATYCZNEGO Predefiniowane kryteria zawarte w protokole włączenia badań do analizy klinicznej (określone na podstawie schematu PICOS) zawierały następujące elementy: (P) populację pacjentów (ang. population): stanowią chorzy na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (w wieku powyżej 18 lat), (I) interwencję wnioskowaną (ang. intervention) stosowanie produktu leczniczego Remsima (infliksymab, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) w terapii podtrzymującej do 12 miesięcy, 20

21 (C) komparatory/refundowane technologie opcjonalne (ang. comparisons): brak leczenia (podanie placebo) i najlepsza opieka podtrzymująca (ang. best supportive care; BSC), (O) punkty końcowe wyniki (ang. outcomes) efekty terapeutyczne: skuteczność kliniczna (pacjenci odpowiadający na leczenie wartość wskaźnika Mayo zmniejszona o 30% i 3 punkty od wartości początkowej, zmniejszenie subskali krwawienia odbytnicy do 1 punktu, ocena stopnia gojenia się śluzówki jelita grubego na podstawie skali Mayo (0 lub 1 punkt dla remisji); remisja choroby wolna od stosowania kortykosteroidów u pacjentów, którzy wcześniej zażywali kortykosteroidy i przynajmniej przez 6 dni przed wizytą przerwali to leczenie; zmniejszenie dawki stosowanych kortykosteroidów; odsetek pacjentów, którzy uniknęli zabiegu kolektomii, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza SF-36 (kwestionariusz oceny jakości życia, ang. Short From Health Survey); jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza IBDQ (kwestionariusz dla osób chorych na zapalną chorobę jelit, ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) oraz profil bezpieczeństwa (ryzyko wystąpienia: rezygnacji z leczenia/ udziału w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych, działań niepożądanych, działań niepożądanych prawdopodobnie związanych z leczeniem, niepożądanych reakcji polekowych (ogółem, ciężkich, poszczególnych), ciężkich działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych prawdopodobnie związanych z leczeniem, poszczególnych działań niepożądanych, zgonu), ((S) rodzaj badań klinicznych (ang. study) badania z randomizacją i bez randomizacji dla oceny skuteczności klinicznej i profilu bezpieczeństwa analizowanej terapii oraz badania o niższej wiarygodności. Kryteria przyjęte w celu wyszukania badań klinicznych do niniejszego opracowania: badania w języku: angielskim, francuskim, niemieckim oraz polskim, wyłącznie badania kliniczne z udziałem ludzi, badania, w których populację docelową stanowili: dorośli pacjenci chorzy na wrzodziejące zapalenie jelita grubego w leczeniu podtrzymującym (do 12 miesięcy), badania bezpośrednio porównujące skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa stosowania infliksymabu względem wybranego komparatora placebo i najlepszej opieki podtrzymującej w leczeniu podtrzymującym (do 12 miesięcy) wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, badania z randomizacją, których wyniki uzupełniono o wyniki badań bez randomizacji i badań o niższej wiarygodności, dotyczących porównania infliksymabu z wybranym komparatorem (placebo lub najlepsza opieka podtrzymująca w leczeniu chorych w analizowanym stanie klinicznym), ocena wiarygodności (poprawności metodologicznej) wyselekcjonowanych badań z randomizacją wynosiła co najmniej 2 punkty w skali Jadad (badania ocenione na mniej niż 2 punkty w skali Jadad uwzględniono w rozdziale badań o niższej wiarygodności), 21

22 przede wszystkim badania opublikowane w formie pełnotekstowych artykułów, ponieważ wartość dowodowa doniesień konferencyjnych czy danych z rejestrów badań klinicznych jest z definicji niższa (często zawierają wstępne wyniki) i nie należy ich traktować na równi z danymi uzyskanymi z publikacji pełnotekstowych; w ramach analizy klinicznej oparto się przede wszystkim na wynikach pochodzących z publikacji pełnotekstowych, a jedynie w przypadku braku określonych danych w publikacjach pełnotekstowych uwzględniano dane z doniesień konferencyjnych, badania dotyczące profilu farmakokinetycznego bądź farmakodynamiki infliksymabu oraz komparatorów nie były włączane do przeglądu, badania, w których zastosowano niewłaściwy schemat dawkowania infliksymabu nie były włączone do przeglądu, badania, które dotyczyły zastosowania infliksymabu tylko w leczeniu indukcyjnym nie zostały włączone do przeglądu OCENA PROFILU BEZPIECZEŃSTWA Ze względu na fakt, iż dane dotyczące oceny bezpieczeństwa, pochodzące z badań włączonych do analizy klinicznej, wymagają rozszerzenia w celu oceny różnorodnych działań niepożądanych, zarówno zidentyfikowanych w badaniach z randomizacją, jak i innych, zdecydowano o przeprowadzeniu dodatkowej oceny bezpieczeństwa stosowania ocenianej technologii wnioskowanej w zdefiniowanej w opracowaniu populacji chorych. Rozszerzenie oceny bezpieczeństwa jest szczególnie istotne w przypadku technologii innowacyjnych, leków o nowym mechanizmie działania lub występowaniu działań niepożądanych generujących wysokie koszty. W celu zidentyfikowania rzadkich, ujawniających się w długich okresach obserwacji działań niepożądanych, uwzględniano dane pochodzące z długoterminowych badań obserwacyjnych, w przypadku braku takich badań korzystano z następujących źródeł informacji: EPAR (EMA, ang. European Medicines Agency), w szczególności Karta Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL), FDA (ang. Food and Drug Administration), URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych), Health Canada, WHO (The Uppsala Monitoring Centre), Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb, Thompson Micromedex. Do oceny bezpieczeństwa włączono wyniki raportowane w doniesieniach naukowych, zarówno tych o wysokiej wiarygodności, jak i w przypadku badań obserwacyjnych czy opisach serii przypadków, 22