Padaczka w zespole Aperta opis przypadku

Transkrypt

1 Padaczka w zespole Aperta opis przypadku Epilepsy in Apert syndrome case report Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Leszek Boćkowski, Wojciech Sobaniec, Krzysztof Sendrowski, Barbara Artemowicz Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej Uniwersyteckiego Dziecięcego Szpitala Klinicznego W Białymstoku STRESZCZENIE Zespół Aperta jest rzadkim zespołem wad wrodzonych uwarunkowanym genetycznie, zaliczanym do grupy dysostoz czaszkowo-twarzowych. Współwystępujące zaburzenia neurologiczne pod postacią objawów wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego, padaczki i niepełnosprawności intelektualnej nie występują często. Autorzy przedstawiają przypadek dziewczynki z zespołem Aperta i padaczką. Omawiają 15-letni okres obserwacji przebiegu padaczki z uwzględnieniem ewolucji zapisu EEG, badań neurobrazowych i problemów terapeutycznych. Podkreślają, że każdy przypadek zespołu kraniosynostozy wymaga wnikliwej obserwacji neurologicznej pod kątem zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Istotną rolę w ocenie tych pacjentów odgrywają badania neuroobrazowe i elektroencefalograficzne. Słowa kluczowe: Zespół Aperta, kraniosynostosis, padaczka ABSTRACT Apert Syndrome is a rare genetically conditioned syndrome of birth defects that belong to the group of craniofacial dysostosis. Co-existent neurological disorders in the form of high intracranial pressure, epilepsy and mental retardation do not occure often. The authors reported the case of a girl with Apert Syndrome and epilepsy. The discussion about the 15 year- observation period of epilepsy including EEG changes /evolutions, neuroimaging studies and therapeutic studies was carried out. It was outlined that each case of craniosynostosis syndrome requires thorough neurological observation of central nervous syndrome disorders. Neuroimaging studies and electroencephalography are crucial in those patient evaluation. Key words: Apert Syndrome, craniosynostosis, epilepsy Zespół Aperta (ZA, synonimy: Acrocephalosyndactyly type I, ACS1, Apert syndrome, Vogt Cephalodactyly), OMIM# jest rzadkim zespołem wad wrodzonych, uwarunkowanym genetycznie, zaliczanym do grupy dysostoz czaszkowo-twarzowych. Charakteryzuje się przedwczesnym zarośnięciem szwów czaszkowych, głównie szwu wieńcowego z krótkogłowiem i małą, zdeformowaną podstawą czaszki, obecnością dużego ciemienia przedniego z dysmorfią twarzoczaszki i palcozrostami skórnymi i/lub kostnymi dłoni i stóp [1]. Współwystępujące zaburzenia neurologiczne pod postacią objawów wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego, padaczki i niepełnosprawności intelektualnej mogą być wynikiem przedwczesnego kostnienia szwów czaszkowych i/lub agenezji ciała modzelowatego, braku przegrody przezroczystej, torbieli splotów naczyniowych i wtórnych zaników korowych. Wczesny zabieg kranioktomii wpływa na przebieg rozwoju intelektualnego [2,3]. Napady drgawkowe i padaczka są stosunkowo rzadko opisywane u pacjentów z zespołem Aperta [4]. Prezentowany opis dotyczy 15-letniego okresu obserwacji neurologicznej przebiegu padaczki oraz implikacji terapeutycznych u dziewczynki z zespołem Aperta. OPIS PRZYPADKU ASPEKTY NEUROLOGICZNE Pacjentka MŻ była hospitalizowana po raz pierwszy w Klinice Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej Uniwersyteckiego Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Białymstoku (UDSK) w trzecim miesiącu życia (1997) z powodu wystąpienia w ciągu tygodnia sześciu incydentów utraty świadomości o charakterze napadów tonicznych ze wzrostem napięcia mięśniowego, wygięciem tułowia i głowy do tyłu, zgięciem kończyn górnych w stawach łokciowych, zwrotem gałek ocznych do góry. Przy przyjęciu badaniem przedmiotowym stwierdzono zespół cech dysmorficznych charakterystycznych dla zespołu Aperta. Badaniem neurologicznym stwierdzono: obwód głowy 34 cm, ciemię przednie 11cm x 5cm, duży język z tendencją do wysuwania z jamy ustnej, obniżone napięcie mięśniowe w osi głowa tułów, wzmożone napięcie mięśniowe na kończynach górnych, odruchy głębokie symetryczne, słabo wyrażone. Dno oczu prawidłowe. W zapisie EEG wykonanym w czasie snu fizjologicznego nie zarejestrowano zmian napadowych, cechy bioelektryczne snu były zachowane prawidłowo (ryc. 1A). Tomografia komputerowa głowy (TK) dwufazowa uwidoczniła zniekształcenie czaszki, nieznaczne poszerzenie komory bocznej prawej, poza tym brak zmian patologicznych w strukturach 73

2 A. Jakubiuk-Tomaszuk, L. Boćkowski, W. Sobaniec et al. Ryc.1. Badania EEG: A. 3 miesiące,; B. 5 lat; C. 11 lat D. 12 lat E.14 lat F. 15lat EEG: A. 3 months; B. 5 years. C. 11 years; D. 12 years E.14years F. 15years OUN i cech wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Włączono fenobarbital (Luminal) w dawce 30mg/dobę (5mg/ kg m.c./dobę). W 14 miesiącu życia (1998) w Oddziale Neurochirurgii Centrum Zdrowia Dziecka w Międzylesiu wykonano operację odbarczającą kraniotomii typu lateral canthal advancement. Została objęta opieką Poradni Neurologicznej UDSK w Białymstoku. W kontrolnym badaniu EEG wykonanym w 2 roku życia (1999) zarejestrowano zmiany ogniskowe w odprowadzeniach skroniowo-ciemieniowych obustronnie w postaci średnio- i wysokonapięciowych fal ostrych. Zmieniono leczenie fenobarbitalem na kwas walproinowy 74 Neurologia Dziecięca

3 Padaczka w zespole Aperta opis przypadku (Convulex- syrop) w dawce 30 mg/kg m.c./dobę. Do 5 roku życia napadów nie obserwowano. W styczniu 2002 wystąpił napad drgawkowy uogólniony toniczno-kloniczny. Cztery miesiące później obserwowano gromadne napady toniczne ze skrętem głowy w lewo i z wymiotami. Pacjentka była ponownie hospitalizowana w Klinice Neurologii Dziecięcej UDSK w Białymstoku. Wykonano kontrolne badanie TK głowy, które uwidoczniło stan po kraniotomii rekonstrukcyjnej, asymetrię układu komorowego z przewagą komory prawej oraz obszary malacyjne w okolicy ciemieniowej lewej. W zapisie EEG zarówno w czuwaniu, jak i we śnie spontanicznym zarejestrowano zmiany uogólnione w postaci fal wolnych, ostrych, zespołów fala ostra fala wolna o amplitudzie do 350 μv (ryc. 1B). Poziom kwasu walproinowego 45,53 μg/ ml. Zwiększono dawkę kwasu walproinowego z 400 mg/ dobę (18,86 mg/kg m.c./dobę) do 450 mg/dobę (21,23 mg/ kg m.c./dobę), zmieniając też postać z syropu na kapsułki. Przez kolejne 9 lat do 14 roku życia stan był stabilny, napadów nie obserwowano. W zapisach kontrolnych EEG stan stacjonarny rejestrowano zmiany zlokalizowane w postaci wysokonapięciowych fal ostrych w odprowadzeniach centralno-ciemieniowych i skroniowych obustronnie (ryc. 1C, 1D). Poziomy kwasu walproinowego utrzymywały się w przedziale 79,26 82,96 μg/ml. W badaniu neurologicznym nie stwierdzono objawów ogniskowych uszkodzenia OUN i cech wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Rozwój psychoruchowy przebiegał zadowalająco. W badaniu psychologicznym orzeczono opóźnienie rozwoju umysłowego w stopniu lekkim. Pacjentka podjęła naukę w szkole powszechnej w trybie normalnym, uzyskując dobre rezultaty. W 14 roku życia od kwietnia 2011 nastąpił nawrót napadów padaczkowych. Pojawiły się napady częściowe ruchowe wtórnie uogólnione, rozpoczynające się od drgawek ogniskowych prawej kończyny górnej, zarówno w czuwaniu, jak i we śnie, występujące z częstością od 1 do 4 w miesiącu. W zapisie EEG zarejestrowano zmiany zlokalizowane w odprowadzeniach centralno-ciemieniowych i tylno-skroniowo-potylicznych w postaci fal ostrych o amplitudzie do 200 μv, uogólniające się napadowo (ryc. 1E). Zwiększano stopniowo dawkę kwasu walproinowego do 1300 mg/dobę (26,53 mg/kg m.c./dobę). Ze względu na niedostateczną kontrolę napadów dołączono levetiracetam (Keppra) w dawce 1000 mg/dobę (20,4 mg/kg m.c./dobę). Nadal obserwowano napady o takiej samej symptomatologii z częstością 1 3 w miesiącu. W badaniach kontrolnych poziom kwasu walproinowego w przedziale terapeutycznym wynosił 91,20 μg/ml. Pacjentka była ponownie hospitalizowana w naszej Klinice w marcu Zapis EEG bez zmian napadowych i zlokalizowanych, z obfitą czynnością alfa (ryc. 1F). Z uwagi na metaliczne szwy pooperacyjne odstąpiono od badania rezonansu magnetycznego OUN i wykonano kontrolne TK głowy, które uwidoczniło w obrębie kości i szwów liczne ubytki. Układ komorowy nieco poszerzony, z przewagą strony prawej wskaźniki komorowo-czaszkowe odpowiednio 0,37 i 0,31. W płacie ciemieniowym lewym uwidoczniono obszary płynowe jamy porencefaliczne oraz odcinkową akcentację przymózgowej przestrzeni płynowej w okolicy skroniowej lewej oraz czołowej po obu stronach (ryc. 3).W badaniu okulistycznym stwierdzono wadę wzroku: Vod 5/16, Vos 5/10; tarcze nerwu wzrokowego bladsze od skroni, granice w oku prawym nieco zatarte, dające się prześledzić, w oku lewym w granicach normy. Zwiększono dawkę levetiracetamu do 1500 mg/dobę (30,6 mg/kg m.c./dobę) z dobrym efektem. Od 7 miesięcy pacjentka jest leczona w biterapii VPA 1300 mg/ dobę + LEV 1500 mg/dobę bez napadów z dobrą tolerancją leków. Ryc. 2. Jama porencefaliczna w lewym płacie ciemieniowym w badaniu TK The porencephalic cavity in the left parietal lobe - CT scan OMÓWIENIE Zespół Aperta charakteryzuje się występowaniem kraniosynostozy, dysmorfii twarzoczaszkowej oraz syndaktylii obustronnej palców dłoni i stóp [4]. Z punktu widzenia neurologa najistotniejsze wydają się zaburzenia kostnienia w obrębie mózgoczaszki z przedwczesnym zarośnięciem szwu wieńcowego i skróceniem wymiaru przednio-tylnego głowy. Zostaje zaburzona harmonijna równowaga między wzrostem mózgu i wzrostem kości czaszki, wpływającymi wzajemnie na siebie. Dzięki dużym możliwościom kompensacyjnym, typowym dla dzieci, przebieg jest na ogół łagodny i powolny, a objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego oraz objawy uciskowe mózgowe, skutkujące zaburzeniami neurologicznymi, nie zawsze występują [4,5]. Według Burmaistera wzmożonego ciśnienia środczaszkowego można się spodziewać u około 20% przypadków kraniosynostozy [6]. W długoterminowej obserwacji retrospektywnej 167 pacjentów z zespołami kraniosynostozy (Aperta, Crouzona, Pfeiffera, Muenke i Saethre-Chotzen) w wieku od 1 roku do 25 lat występowanie zespołu wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego w zespole Aperta oceniono na 33%, a obturacyjnego bezdechu sennego na 31% 75

4 A. Jakubiuk-Tomaszuk, L. Boćkowski, W. Sobaniec et al. [7]. Dobremu rokowaniu co do uniknięcia deficytów neurologicznych sprzyja odpowiednio wcześnie podjęta interwencja chirurgiczna kraniotomii [8]. Rozwój intelektualny w zespole Aperta waha się od prawidłowego do upośledzenia rozwoju umysłowego. Niepełnosprawność intelektualna występuje u około 38% osób, w tym w stopniu lekkim u około 30% i w stopniu głębokim u około 7% [2,4,5]. Najczęściej występuje opóźnienie rozwoju intelektualnego w stopniu lekkim, jak w przypadku prezentowanej przez nas pacjentki, lub graniczny poziom inteligencji (borderline). W materiale 100 pacjentów neuropsychiatrycznych z przedwczesnym zarośnięciem szwu wieńcowego, opisanych przez Fehlowa, deficyty rozwoju intelektualniego stwierdzono u 34 osób, ale aż 37 osób demonstrowało zaburzenia adaptacji społecznej, a 21 osób psychozę [9]. W długoterminowej obserwacji pooperacyjnej po zabiegach odbarczenia kraniostenozy prawidłowy rozwój psychospołeczny stwierdzono u 29 na 49 pacjentów [8]. Istotnym problemem mogą być w zespole Aperta i innych kraniosynostozach zaburzenia wzrokowe, takie jak osłabiona ostrość wzroku w następstwie pierwotnego zaniku nerwu wzrokowego lub rzadziej tarczy zastoinowej i zaniku wtórnego [5]. Występowanie zaburzeń narządu wzroku w zespołach kraniosynostozy szacuje się na 61% [7]. W retrospektywnej ocenie 52 przypadków zaburzenia ze strony narządu wzroku stwierdzono u 23 badanych, czyli u 49% [8]. Napady drgawkowe i padaczka nie są stałym elementem obrazu klinicznego zespołu Aperta [4]. Dane literatury wskazują, że mogą być raczej stosunkowo rzadkim powikłaniem kraniosynostozy albo też chorobą współwystępującą, bez związku patofizjologicznego z ciasnotą wewnątrzczaszkową. W wspomnianej grupie 52 pacjentów z kraniostenozą stwierdzono występowanie napadów drgawkowych przed operacją odbarczenia u 5 pacjentów jako objawu zespołu wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego oraz w obserwacji pooperacyjnej trwającej od 2 miesięcy do 10 lat napady drgawkowe u jednego pacjenta [8]. Wystąpiły one u niego dwa lata po operacji i związane były z gorączką. Nie było zmian patologicznych w zapisie EEG ani obciążenia rodzinnego padaczką. Według innej publikacji wśród 100 pacjentów dorosłych z kraniosynostozą aż dziesięciu miało padaczkę, w tym trzy osoby napady częściowe, ale brak jest w tej pracy bardziej szczegółowych danych [9]. Analizując 15 - letni przebieg kliniczny padaczki oraz ewolucję zapisów EEG i badań neurobrazowych u prezentowanej tu pacjentki, można z dużym prawdopodobieństwem wyciągnąć wniosek, że nie jest ona bezpośrednią konsekwencją kraniosynostozy w zespole Aperta, a jej etiologia nie jest związana z tym zespołem. Napady pojawiły się w 3 miesiącu życia, nie korelowały z ciasnotą wewnątrzczaszkową. Zarówno badania neuroobrazowe, jak i zapisy EEG nie wskazywały na ucisk struktur mózgowych przez elementy kostne. Obecność zmiany malacyjnej w lewym płacie ciemieniowym i jej ewolucja w jamę porencefaliczną mogą przemawiać za niedotlenieniem w okresie okołoporodowym jako istotnym czynnikiem etiologicznym rozwoju ogniska padaczkowego. Nasilenie napadów w 14 roku życia nie wynika z dekompensacji ciśnienia śródczaszkowego. Można natomiast wiązać je ze zmianami hormonalnymi okresu dojrzewania, często skutkującymi zwiększeniem częstości napadów [10]. Decyzję o włączeniu leczenia przeciwpadaczkowego podjęto mimo braku zmian napadowych w zapisie EEG w oparciu o ocenę ryzyka nawrotu napadów i ich potencjalnych konsekwencji, biorąc pod uwagę, że zagrożenie nawrotu napadów objawowych może sięgać 65% [11]. W miarę trwania choroby obserwowano ewolucję napadów od uogólnionych tonicznych do napadów ogniskowych wtórnie uogólniających się i bez uogólnienia. Rozwinęła się padaczka lekooporna wymagająca zastosowania bitetrapii. Dołączenie levetiracetamu do kwasu walproinowego pozwoliło na opanowanie napadów. Podsumowując, należy stwierdzić, że każdy przypadek zespołu kraniosynostozy wymaga wnikliwej obserwacji neurologicznej pod kątem zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Istotną rolę w ocenie tych pacjentów odgrywają badania neuroobrazowe i elektroencefalograficzne. Długoterminowa obserwacja wskazuje, że kluczową rolę w uniknięciu deficytów neurologicznych odgrywa odpowiednio wcześnie wykonany zabieg neurochirurgiczny odbarczenia. PIŚMIENNICTWO [1] Apert, M. E. De l acrocephalosyndactylie. Bull Mem Soc Med Hop Paris 1906; 23: [2] Patton, M. A., Goodship, J., Hayward, R., et al.: Intellectual development in Apert s syndrome: a long term follow up of 29 patients. J Med Genet 1988; 25: [3] Quintero-Rivera, F., Robson, C. D., Reiss, R. E., et al.: Intracranial anomalies detected by imaging studies in 30 patients with Apert syndrome. (Letter) Am. J Med Genet 2006; 140A: [4] Cohen M.M.: Apert Sydrome. [w:] Craniosynostosis. Diagnosis, evaluation and management. Cohen M.M., MacLean R.E. [red.], Oxford University Press, New York-Oxford [5] Wocjan J.: Neurochirurgia dziecięca zagadnienia wybrane. [w:] Neurologia Dziecięca. Michałowicz R., Jóźwiak S. [red.], Urban&Partner, Wrocław [6] Burmaister H., Der Turmschädel und seine Behandlung. Z Ärztl Forbild 1955; 49: [7] de Jong T., Bannink N., Bredero-Boelhouwer H.H., et al.: Long-term functional outcome in 167 patients with syndromic craniosynostosis; defining a syndrome-specific risk profile. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010; 63: [8] Bernardy M., Donauer E., Neuenfeldt D.: Premature Craniosynostosis. A Retrospective Analysis of a Series of 52 Cases. Acta Neurochir (Wien) 1994; 128: Neurologia Dziecięca

5 Padaczka w zespole Aperta opis przypadku [9] Fehlow P. Craniosynostosis as a risk factor. Child s Nerv Syst 1993; 9: [10] Boćkowski L., Sobaniec W., Śmigielska-Kuzia J., et al.: Zaburzenia endokrynologiczne u chorych na padaczkę. Epileptologia 2004; 12: [11] Steinborn B.: Zasady rozpoczynania terapii przeciwpadaczkowej z uwzględnieniem strategii rozpoznawania padaczki, sposobu doboru leków, ograniczeń stosowania leków w zależności od rozpoznania. [w:] Leczenie padaczki u dzieci i młodzieży. Steinborn B. [red.], Termedia, Poznań Adres do korespondencji: Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej, ul. Waszyngtona 17, Białystok, ajaktom@gmail.com 77