Implikacje dla psychoterapii wspomaganej psychedelicznie

Transkrypt

1 Implikacje dla psychoterapii wspomaganej psychedelicznie funkcjonalny rezonans magnetyczny obrazujący badanie z psilocybiną by R. L. Carhart-Harris, R. Leech, T. M. Williams, D. Erritzoe, N. Abbasi, T. Bargiotas, P. Hobden, D.J. Sharp, J. Evans, A. Feilding, R. G. Wise oraz D. J. Nutt Opublikowane online przez British Journal of Psychiatry 26 styczeń 2012 Po raz pierwszy otrzymano: 19 września 2011, korekta ostateczna: 21 październik 2011, zaakceptowano: 30 październik 2011 original report: backup source: [ tłumaczenie: cjuchu ] Spis Tresci: Skrót Wstęp Metody Projekt Uczestnicy Pochodzenie autobiograficznych śladów pamięciowych Procedura skanowania i aplikacji leku Paradygmat funkcjonalny Oceny subiektywne Analiza obrazowania Wyniki Oceny subiektywne (wyniki) Wyniki fmri Aktywacje dla wspomnień Korelacje z ocenami subiektywnymi Wpływ psilocybiny na aktywacje wspomnień Uzupełniające oceny dobrego samopoczucia Omówienie Związek z poprzednimi badaniami Doznania subiektywne Uczestnictwo przyśrodkowego płata skroniowego w odżywaniu Konsekwencje dla psychoterapii wspieranej psychedelicznie Ograniczenia Konsekwencje Finansowanie Podziękowania Odnośniki soma rights re-served 1 od na

2 Skrót Kontekst Psilocybina jest klasycznym lekiem psychedelicznym posiadającym historię zastosowania w psychoterapii. Jednym z powodów jej zastosowania jest to, że wspomaga emocjonalny wgląd poprzez zmniejszenie psychologicznych mechanizmów obronnych. Cele Przebadanie hipotezy, że psilocybina ułatwia dostęp do osobistych wspomnień i uczuć poprzez porównanie subiektywnych i neuralnych reakcji na pozytywne wspomnienia autobiograficzne po psilocybinie i po placebo. Metoda Zdrowi uczestnicy przystąpili do dwóch obrazowych tomografii funkcjonalnych rezonansów magnetycznych (2mg dożylnie psilocybiny vs. dożylnie sól fizjologiczna), oddzielonych średnio o 7 dni, podczas których rozpatrzyli dwa różne zestawy 15 pozytywnych autobiograficznych sygnałów pamięciowych. Uczestnicy rozpatrywali każdy sygnał przez 6s a następnie zamykali oczy na 16s i wyobrażali sobie ponowne doświadczanie wydarzenia. Aktywacje podczas tego okresu wspominania zostały porównane z odpowiednim okresem spoczynku przy zamkniętych oczach. Dla analizy, okres wspominania podzieliliśmy na fazę wczesną (pierwsze 8s) oraz fazę późną (ostatnie 8s). Wyniki Silne aktywacje na wspomnienia były postrzegane w rejonach limbicznym i prążkowia w fazie wczesnej oraz w przyśrodkowej korze przedczołowej w fazie późnej przy obu warunkach (P<0,001, korekta zespołowa całomózgowa), lecz po psilocybinie, w fazie późnej, wystąpiły dodatkowe wzrokowe i inne korowe aktywacje czuciowe, które były nieobecne po placebo. Oceny barwności wspomnieniowej i wyobraźni wzrokowej były istotnie wyższe po psilocybinie (P<0,05), a na uzupełnieniu wystąpiła istotna korelacja pozytywna między barwnością a subiektywnym, dobrym samopoczuciem (P<0,01). Wnioski Dowody, że psilocybina poprawia wspomnienia autobiograficzne sugerują, że może być użyteczna w psychoterapii, albo jako narzędzie ułatwiające przypomnienie istotnych wspomnień lub by odwrócić negatywne uprzedzenia poznawcze. Deklaracja korzyści Brak. Wstęp Psilocybina jest klasycznym lekiem psychedelicznym ("objawiającym umysł"), farmakologicznie powiązanym z psychedelikiem prototypowym, dietyloamidem kwasu lizergowego. W latach 1950 leki psychedeliczne były powszechnie stosowane w psychoterapii by zmniejszyć psychologiczne mechanizmy obronne i ułatwić wgląd emocjonalny 1. W terminach kognitywnych, "zmniejszenie mechanizmów obronnych" można uważać za redukcję odgórnej kontroli emocjonalnej. W literaturze tej istnieje kilka raportów o spontanicznych wspomnieniach autobiograficznych lub "odżywaniu" po psychedelikach 2 - przypominających pod pewnymi względami sekwencje senno-podobne widziane przy stymulacji płatów przyśrodkowo przedczołowych 3 lub do zjawiska flashbaku obserwowanego w pourazowym zaburzeniu stresowym (PTSD) 4. W poprzednim badaniu obrazowania psilocybinowego funkcjonalnego rezonansu magnetycznego według naszej grupy 5 (patrz tu), jedna osoba sprawozdała uderzające odżycie po leku, motywując nas do dalszego przebadania tego zjawiska w sposób kontrolowany. Zaobserwowaliśmy również znaczne redukcje w aktywności stanu spoczynkowego w przyśrodkowej korze przedczołowej po psilocybinie 5. Przyśrodkowa kora przedczołowa znana jest z wywierania odgórnej hamującej kontroli na aktywność limbiczną 6, więc wywołana psilocybiną deaktywacja przyśrodkowej soma rights re-served 2 od na

3 kory przedczołowej - prowadząca do odhamowania aktywności limbicznej - może wyjaśniać występowanie spontanicznych wspomnień w stanie psychedelicznym. Tak oto, niniejsze badanie, stosujące psilocybinę i paradygmat blokowanego fmri z udziałem osobistych śladów pamięci, miało przetestować hipotezę, że leki psychedeliczne ułatwiają wspomnienia autobiograficzne. Spontaniczne odżycia po psychedelikach są często wyraźnie związane z przeszłym urazem 2 ; jednakże my, wykorzystaliśmy jedynie pozytywne ślady pamięciowe w celu zminimalizowania ryzyka reakcji niekorzystnych. Przewidzieliśmy, że psilocybina mogłaby zwiększyć subiektywne i nerwowe reakcje na wspomnienia osobiste. Bazując na poprzednich badaniach, obejmujących rejony skroniowo przyśrodkowe i rejony kojarzenia wzrokowego podczas barwnych wspomnień autobiograficznych 7-9, przewidzieliśmy, że psilocybina zwiększyła aktywacje w tych konkretnych rejonach. Metody Projekt Było to badanie krzyżowe kontrolowane placebo, zatwierdzone przez miejscową komisję do spraw etyki badań Narodowej Służby Zdrowia oraz przez dział badań i rozwoju, a przeprowadzone zgodnie z dobrymi wytycznymi praktyki klinicznej. Na przechowywanie i posługiwanie się dragiem z załącznika 1 otrzymano licencję Home Office. Badanie to sponsorował Uniwersytet w Bristolu. Uczestnicy Wyrekrutowano piętnaście zdrowych osób, wszystkie ustnie. Jednakże, jedynie 13 ukończyło element behawioralny badania fmri w wyniku błędu oprogramowania do prezentacji dla 2 osób po podaniu psilocybiny, a trzy dalsze zestawy danych zostały usunięte przez artefakty tomografu, który wykonał nienadające się do użytku dane funkcjonalne. Spośród dziecięciu pozostałych uczestników, dziewięciu było mężczyznami, wszyscy byli zdrowi fizycznie i psychicznie, w średnim wieku 31 lat (s.d.=7,5), i wszyscy stosowali przedtem psilocybinę (średnio 16,4 zastosowań, s.d.=27,2), lecz nie w ciągu 6 tygodni od badania. Uczestnicy zaliczyli wizytę odsiewową, podczas której oceniono ich zdrowie fizyczne i psychiczne. Obejmowało to zwięzły wywiad psychiatryczny, rutynową analizę krwi, elektrokardiogram, ciśnienie krwi i rytm serca, oraz badanie neurologiczne. Spis Tresci Pochodzenie autobiograficznych śladów pamięciowych Po zarekrutowaniu, uczestnikom dano przynajmniej 2 tygodnie do dostarczenia 30, lub więcej, wspomnień osobistych na potrzeby paradygmatu zachowaniowego fmri. Zostali oni poinstruowani, że powinny się one odnosić do konkretnych wydarzeń życiowych, a nie ogólnie do okresów czasu, a zwłaszcza, że powinny być pozytywne i ważne emocjonalnie. By uniknąć zakłopotania, osobom doradzono by zaszyfrowały zwłaszcza wspomnienia osobiste, tak by jedynie oni sami mogli je zrozumieć. Ślady były ograniczone do jednego zdania (np. "Przypomnij sobie bycie przy ołtarzu podczas ślubu"). W celu kontroli efektów niedawności, uczestników proszono by ocenili przybliżony wiek, w jakim byli w czasie wydarzenia, i by ocenili emocjonalną siłę oddziaływania wspomnienia w skali 0-3, gdzie 3 oznacza "szczególnie silne" (tj. zdolne wywołać silną reakcję emocjonalną i/lub jaskrawe wspomnienie). 30 najsilniejszych wspomnień zostało podzielonych na 2 grupy po 15 wspomnień i zostały one zbalansowane pod względem niedawności i siły. Każda grupa została losowo przypisana albo do stanu psilocybinowego albo do placebo. soma rights re-served 3 od na

4 Procedura skanowania i aplikacji leku Uczestnicy uczestniczyli w dwóch sesjach skaningowych, oddzielonych przynajmniej o 7 dni. Psilocybinę (2 mg w roztworze soli fizjologicznej) otrzymano pierwszego dnia, a placebo (jedynie sól) drugiego, w kolejności zrównoważonej dla wszystkich uczestników. Roztwory (10ml) zostały podane podczas skanowania, jako 60 sekundowe zastrzyki dożylne. Uczestnicy byli kaniulowani oraz wyselekcjonowani pod względem przystawalności do rezonansu magnetycznego. Przed skanem funkcjonalnym, otrzymaliśmy wstępny trójwymiarowy skan strukturalny SPGR w orientacji osiowej, przy polu widzenia 256 x 256 x 192 mm i macierzy 256 x 256 x 192 mm, by uzyskać rozdzielczość 1 mm woksela izotropowego (czas powtórzenia (TR)/czas odbicia (TE) 7,9/3,0 ms; czas inwersji 450 ms; kąt odwrócenia 20 ). Wszystkie skany zostały przeprowadzone na systemie 3T GE HD x MR. Dane fmri ważone obrazowaniem poziomu utlenionej krwi (BOLD), zostały uzyskane stosując gradientową sekwencję obrazowania echo-planarnego, TR/TE 3000/35 ms, pole widzenia 192 mm, macierz przyswajania 64 x 64, równoległy współczynnik przyśpieszenia 2, oraz kąt odwrócenia 90. Pozyskano pięćdziesiąt trzy ukośno osiowe przekroje z przeplotem, każdy 3 mm grubości z zerową przerwą (woksele 3 x 3 x 3 mm). Wstępny, bezzadaniowy skan stanu spoczynkowego przy zamkniętych oczach trwał ogólnie 12 minut. Dane z tych skanów zostaną przedstawione w odrębnej publikacji. Sześćdziesięcio sekundowe ręczne zastrzyki albo psilocybiny albo placebo rozpoczęto 6 min po rozpoczęciu skanowania stanu spoczynkowego a skan zachowaniowy zaczęto 7,5 minuty po rozpoczęciu zastrzyku. Subiektywne efekty dożylnej psilocybiny (2mg) osiągnęły szczyt kilka minut po zastrzyku i utrzymywały się średnio minut (Ryc. DS1 online i Carhart- Harris et al 10 ); w ten sposób w ciągu całego skanu zachowaniowego występowały silne efekty subiektywne psilocybiny. Całkowity czas trwania skanu zachowaniowego wynosił 18,5 min (370 całomózgowych wolumenów) Paradygmat funkcjonalny Piętnaście śladów pamięciowych przedstawiono w paradygmacie blokowanym, przeplatanym odpoczynkiem i słuchowym zadaniem atencji. Zadanie atencji opracowano by zbadać hipotezy niezwiązane z pamięcią autobiograficzną, więc wyniki nie są tu zawarte. Przy zadaniu pamięciowym, uczestników poinstruowano by zamknęli oczy i otworzyli je na znak głośnego sygnału dźwiękowego puszczanego w słuchawkach stereofonicznych. Osoby poinstruowano by pozwoliły powrócić wspomnieniom podczas okresu wspominania przy zamkniętych oczach, i nie opierały się żadnym myślom powiązanym. Bodziec wzrokowy był wyświetlany na ekranie za nimi, który obserwowano przez lusterko przyczepione do cewki na głowie. Warunek wspomnień autobiograficznych uczestnicy wykonywali przy zamkniętych oczach w celu wspomożenia wspominania; oczy były również zamknięte przy blokach spoczynkowych zapewniających bezstronny stan odniesienia, dopasowany do sensorycznego napływu. W próbach spoczynkowych, osobom przedstawiano najpierw sygnał dźwiękowy oraz instrukcję wzrokową "zrelaksuj się", która pozostawała na ekranie przez 6 sekund a następnie "zamknij oczy". Uczestnicy zamykali oczy na 16 sekund przed usłyszeniem sygnału dźwiękowego, który sygnalizował im otwarcie oczu. Następnie przedstawiano im ich pierwszy ślad pamięciowy (np. "Przypomnij sobie granie Oliwera w szkolnej sztuce"), który pokazywany był przez 6 sekund przed instrukcją "zamknij oczy". Osobom dawano 16 sekund na wspominanie wydarzenia nim usłyszały sygnał dźwiękowy sygnalizujący otwarcie oczu. Następnie przedstawiano instrukcję "policz bipnięcia", ukazywaną przez 6 s, następowaną instrukcją "zamknij oczy" i początkiem zadania atencji. Zadanie to składało się z sekwencji sygnałów dźwiękowych o różnym poziomie, puszczanych w losowej kolejności w którymś uchu. Każdy uczestnik musiał zdecydować czy więcej dźwięków pojawiło się w lewym czy w prawym uchu i dać odpowiedź poprzez naciśnięcie guzika pod koniec 16 s. Jeden dźwięk więcej był zawsze albo w lewym albo w prawym uchu. Ustalona sekwencja spoczynek-pamięć-atencja była powtarzana ogólnie 15 razy. Powodem tej ustalonej kolejności było zminimalizowanie efektów przeniesienia z prób pamięciowych na próby spoczynkowe poprzez zastosowanie paradygmatu atencji w celu odwrócenia uwagi uczestników od dłuższego przypominania wspomnień. Spis Tresci soma rights re-served 4 od na

5 Oceny subiektywne Oceny wspomnień podano po wyjściu uczestników z tomografu. Każde wspomnienie było oceniane pod kątem żywości ("Jak żywe było wspomnienie, gdzie 10 oznacza wyjątkowo żywe - tj. tak jakby tam być, doświadczając tego ponownie?"), intensywności emocjonalnej ("Jak silne było odczuwane uczucie, gdzie 10 oznacza niezwykle intensywnie?"), wartościowości ("Jak bardzo pozytywne było wspomnienie, gdzie 10 oznacza niezwykle pozytywne, 5 oznacza ani pozytywne ani negatywne, a 0 oznacza niezwykle negatywne?") oraz wyobraźni wzrokowej ("Jak bardzo wizualne było wspomnienie, gdzie 10 oznacza niezwykle wizualne, tak jakby to widzieć ponownie?"). Oceny zawsze podawano na skali Dla porównań międzywarunkowych uzyskano statystyki opisowe i przeprowadzono testy-t. Uczestnicy zostali rozpatrzeni 2 tygodnie po przeskanowaniu i poproszeni o ocenienie jakichkolwiek zmian w ich subiektywnym samopoczuciu lub satysfakcji życiowej na skali od -3 (bardzo zmniejszone) do +3 (bardzo zwiększone), przy 0 "bez zmiany". Analiza obrazowania Wszystkie analizy obrazowania zostały przeprowadzone stosując FSL ( W analizie pierwszopoziomowej, do każdego uczestnika został dopasowany ogólny model liniowy z czterema regresorami. Był regresor dla 16 s atencji na bipnięcia przy zamkniętych oczach a także regresor braku zainteresowania dla okresów, gdy przedstawiane były instrukcje zadaniowe oraz gdy wymagane były reakcje zadaniowe. Poprzednie obrazowanie opracowujące wspominanie autobiograficzne stwierdziło, że bezpośrednio po śladzie pamięciowym zaangażowane są inne układy nerwowe niż w kilka sekund po nim 9. Dlatego dla 16 sekundowego okresu przywoływania wspomnień zostały zastosowane dwa regresory - jeden dla pierwszych 8 s po śladzie pamięciowym (faza wczesna) i jeden dla pozostałych 8-16 s (faza późna). Dwoma głównymi, interesującymi porównaniami był wczesny cykl wspominania vs. odpoczynek, oraz późny cykl wspominania vs. odpoczynek. Regresory zostały zwinięte przy pomocy funkcji podwójnej reakcji gamma, dodane zostały pochodne skroniowe (ang.-temporal) oraz zastosowano filtrowanie skroniowe. Dane zostały odfiltrowane górnoprzepustowo z odcięciem 100 s. Dane funkcjonalne zostały wygładzone przestrzennie (6 mm) i wrejestrowane do ważonego-t 1 wysokorozdzielczościowego (1x1x1 mm) skanu strukturalnego, który sam został wrejestrowany we wzorcowy mózg Montrealskiego Instytutu Neurologicznego (1x1x1 mm) stosując rejestrację nieliniową. Aby porównać aktywację mózgu po psilocybinie z aktywacją po placebo wyniki dopasowania tego modelu na pierwszym poziome połączono w analizie wyższego poziomu w obrębie uczestników. Do utworzenia statystyk grupowych została przeprowadzona analiza efektów mieszanych. Statystyczne mapy parametryczne zostały oprogowane zespołowo i zastosowano zespołowy całomózgowy próg istotności P<0,05. Do określenia średnich map aktywacji dla wspominania vs. odpoczynku po psilocybinie i placebo, dla każdego warunku zostały znalezione średnie grupowe. Do obliczenia procentu zmiany sygnału BOLD dla konkretnych kontrastów zastosowano FSL fmri Expert Analysis Tool (FEAT). Do porównania regionalnych zmian BOLD przy ocenach subiektywnych zastosowano korelacje Pearson'a - a konkretne zmienne wybrano na podstawie hipotezy. Biorąc pod uwagę, że uważa się zazwyczaj, iż wspominanie i uczucie wiążą się z płatem skroniowym przyśrodkowym i strukturami limbicznymi, na podstawie harwardzko oksfordzkiego atlasu prawdopodobieństwa utworzono interesujące rejony anatomiczne dla dwustronnego zakrętu parahipokampowego (bilateral parahippocampal gyrus) oraz jądra migdałowatego (amygdala). soma rights re-served 5 od na

6 Wyniki Oceny subiektywne (wyniki) Wspomnienia były oceniane jako bardziej żywe, bardziej wizualne, bardziej emocjonalne i bardziej pozytywne po psilocybinie niż po placebo (Ryc. 1). Pojedynczo, jedynie oceny żywości (testy-t, P=0,049, dwustronny) oraz wizualności (testy-t, P=0,041, dwustronny) były istotnie różne, lecz jeśli cztery parametry (które były silnie skorelowane) zostały pogrupowane, oceny były istotnie wyższe po psilocybinie niż po placebo (testy-t, P=0,0003, dwustronny). Ryc. 1 - Oceny wspomnień po psilocybinie i placebo. Oceny były istotnie wyższe po psilocybinie niż po placebo dla pozycji "Jak żywe było wspomnienie?" oraz "Jak wizualne było wspomnienie?" (dwustronny test-t, *P<0,05) i gdy wszystkie cztery zostały pogrupowane (P=0,0003). Wyniki fmri Aktywacje dla wspomnień Mocne aktywacje obserwowane były podczas sygnałowanych wspomnień autobiograficznych vs. odpoczynek zarówno po placebo jak i po psilocybinie, nawet przy rygorystycznym progu Z=2 (P<0,001; skorygowana całomózgowo zespołowo, Ryc. 2) Kontrasty zostały podzielone na okres wczesnej fazy wspominania vs. odpoczynek (klastry pomarańczowe) oraz na okres późnej fazy wspominania vs. odpoczynek (klastry ciemno czerwone); było to pierwsze i ostatnie 8 sekund z 16 sekundowego okresu wspominania. Wczesne aktywacje były generalnie bardziej podkorowe - i były szczególnie istotne w płacie limbicznym/skroniowo przyśrodkowym (np. jądra migdałowate i hipokamp) oraz w rejonach prążkowia (np. skorupa i jądro półleżące) (putamen, nucleus accumbens), jak również w korze środkowego zakrętu obręczy (mid-cingulate cortex), w obszarze przedsensoryczno motorycznym (pre-sensorimotor) i w przedklinku (precuneus). Późne aktywacje obserwowane były w rejonie limbicznym (np. jądro migdałowate) oraz paralimbicznym (np. oczodołowa kora zakrętu [subgenual cingulate cortex] oraz obszar przedsensoryczno motoryczny), a także w biegunie skroniowym (temporal pole), lecz większe aktywacje wystąpiły także w korze środkowo przedczołowej (medial prefrontal cortex) oraz w biegunie czołowym (frontal pole), które były wyraźnie nieobecne we wczesnym okresie wspominania. soma rights re-served 6 od na

7 Korelacje z ocenami subiektywnymi Po połączeniu danych ze skanów każdej osoby, wystąpiła istotna korelacja pozytywna między "emocjonalnymi" wynikami a późną fazą bilateralną aktywacji parahipokampowych (Ryc. 3, lewy; r=0,4; P=0,04, jednostronnie). Wystąpiła również pozytywna korelacja poziomu trendu między wynikami "żywości" a późną fazą przednich bilateralnych aktywności parahipokampowych (r=0,35; P=0,07, jednostronnie). Ryc. 2 - Aktywacje podczas wspomnień autobiograficznych vs. odpoczynek po placebo i psilocybinie. Wczesnofazowe aktywacje ukazane są na pomarańczowo, a aktywacje późnofazowe półprzeźroczystym ciemnoczerwonym. Próg klastera Z=2, P<0,001 skorygowana całomózgowo. Lewa półkula jest pokazana po prawo. Wpływ psilocybiny na aktywacje wspomnień Nie było istotnych różnic między wczesnofazowymi aktywacjami dla wspomnień po psilocybinie vs. po placebo. Jednakże po psilocybinie wystąpiły istotnie większe późnofazowe aktywacje niż po placebo (Ryc. 4). Zostały one stwierdzone w trzech dużych klastrach, lewym biegunie potylicznym (occipital pole), w klastrze rejonu skojarzeń wzrokowych (Ryc. 3), a także w lewych i prawych klastrach półkulowych, które obejmowały wyspę środkową (mid-insula) oraz pierwotną i wtórną korę słuchową, biegun skroniowy, pierwotną i wtórną korę somatosensoryczną oraz górne rejony ciemieniowe (np. górny płacik ciemieniowy i zakręt nadbrzeżny [superior parietal lobule i supramarginal gyrus]). W przeciwieństwie do wcześniejszych hipotez, nie było międzywarunkowych różnic w aktywacjach przyśrodkowego płata skroniowego (medial temporal lobe). Jako że wtórne sensoryczne obszary atencji i wysokiego poziomu są zazwyczaj zdeaktywowane podczas okresów introspekcji 11, rozważaliśmy możliwość, iż domniemane aktywacje w tych rejonach po psilocybinie były w rzeczywistości deaktywacjami po placebo. By to oszacować, wzięliśmy wyniki pierwszego poziomu dla obu warunków i obliczyliśmy średni odsetek zmiany sygnału BOLD na wspomnienia vs. odpoczynek w trzech wspomnianych powyżej klastrach (Ryc. 4). Jeden klaster był w lewym biegunie potylicznym i we wzrokowych rejonach skojarzeń (czerwone na Ryc. 4), jeden był w lewej pierwotnej i wtórnej korze słuchowej i lewych obszarach somatosensorycznych i górnociemieniowych (niebieski na Ryc. 4), a jeden był w prawej pierwotnej i wtórnej korze słuchowej i prawych obszarach somatosensorycznych i górnociemieniowych (zielony na Ryc. 4). Po obliczeniu średnich zmian sygnału w każdym klastrze, w lewych i w prawych klastrach półkulowych po placebo, ewidentne były duże dezaktywacje (niebieski i zielony, Ryc. 4), lecz faktyczne aktywacje zostały stwierdzone po psilocybinie dla wszystkich klastrów - zwłaszcza wzrokowych (czerwone, Ryc. 4), potwierdzając, że po psilocybinie ślady pamięciowe aktywują rejony wzrokowe i czuciowe. soma rights re-served 7 od na

8 Ryc. 3 - Późna faza aktywacji parahipokampowych (prawy) pozytywnie skorelowanych z emocjonalnością wspomnień. BOLD, obrazowanie poziomu utlenionej krwi. Korelacja Pearsona, P<0,05, jednostronny. Ryc. 4 - Późnofazowe aktywacje podczas autobiograficznych wspomnień większe po psilocybinie niż po placebo. Próg klastra Z=2, P<0,05 skorygowana całomózgowo. Lewa półkula jest ukazana po prawo Uzupełniające oceny dobrego samopoczucia Gdy dane z kompletnej próbki zostały przeanalizowane (n=15, średnia wieku 30,5 lat (s.d.=7,7), 2 kobiety), raporty dobrego samopoczucia, 2 tygodnie po każdym skanie były istotnie wyższe po psilocybinie niż po placebo (P=0,03, dwustronny). By przetestować hipotezę, że uczestnicy z najwyraźniejszymi subiektywnymi reakcjami na wspomnienia pozytywne mają większe wzrosty w samopoczuciu po psilocybinie, wyniki żywości pamięciowej wykreśliliśmy na wynikach zwiększonego samopoczucia po psilocybinie dla 13 uczestników, którzy wypełnili pamięciowe zadanie w obu warunkach (Ryc. 5). Jeden element odstający (ang. outlier) został usunięty z powodu jawnego wydarzenia nie związanego z lekiem sprawiając, że sprawozdał nietypowy spadek samopoczucia po psilocybinie. Między ocenami żywości a poprawionym samopoczuciem po psilocybinie została stwierdzona istotna pozytywna korelacja (r=0,72, P=0,004, jednostronny). soma rights re-served 8 od na

9 Ryc. 5 - Istotna pozytywna korelacja między ocenami zwiększonego samopoczucia po psilocybinie a ocenami żywości wspomnień. r=0,72, P=0,004, jednostronny. Spis Tresci Omówienie Badanie to starało się sprawdzić hipotezę, że psychedeliki ułatwiają procesy nerwowe leżące u podstaw wspominania autobiograficznego, stosując fmri i klasyczny psychedelik, psilocybinę. Zdecydowane aktywacje na autobiograficzne ślady pamięciowe zostały stwierdzone zarówno po placebo jak i po psilocybinie, lecz po psilocybinie zaobserwowano większe późnofazowe aktywacje czuciowe i intensywniejsze efekty subiektywne. Po psilocybinie zaobserwowano większe aktywacje w dwustronnej korze słuchowej (bilateral auditory cortex), korze somatosensorycznej, górnej korze ciemieniowej, lewych wzrokowych rejonach skojarzeniowych i biegunie potylicznym, a testy post-hoc potwierdziły, że po psilocybinie wyjątkowo aktywne były wzrokowe oraz inne rejony czuciowe (Ryc. 6). Ta zmiana w funkcji czuciowej od wzorca deaktywacji po placebo do aktywacji po psilocybinie jest ważna i może wyjaśnić, dlaczego po psychedelikach wspomnienia mogą być odczuwane jako szczególnie żywe lub "rzeczywiste" 2, 12, 13. Ryc. 6 - Średni procent zmian sygnału obrazowania poziomu utlenionej krwi (BOLD) na wspomnienia vs. odpoczynek po psilocybinie (niebieski) i placebo (szary). Lewa półkula jest ukazana po prawo. soma rights re-served 9 od na

10 Związek z poprzednimi badaniami Aktywacje wspomnień w obu warunkach były podobne do stwierdzonych w badaniu poprzednim. Aktywacje środkowo skroniowe są względnie wiarygodnym wnioskiem w autobiograficznych paradygmatach wspomnieniowych 6 i wykazały również korelację z intensywnością emocjonalną 7 (jak pokazano na Ryc. 3). Ponadto, wczesna aktywacja limbiczna, po której nastąpił późny komponent środkowo przedczołowy jest całkowicie spójna z poprzednimi wnioskami 9. Uważa się, że wczesne aktywacje limbiczne odzwierciedlają odzyskiwanie pamięci i wstępnych wrażeń hedonistycznych oraz uważa się, że opóźnione aktywacje korowe odzwierciedlają opracowywanie i odżywanie pamięciowe 9. Cechą charakterystyczną barwnego odżywania faktycznie jest szczegółowa wyobraźnia przestrzenna 14, a w poprzednich badaniach stwierdzono, że wzrokowe aktywacje korowe pozytywnie korelują z ocenami "odżywania" 9. Tak więc większe aktywacje wzrokowe w późnej fazie wspomnieniowej, gdy wyobraźnia przestrzenna staje się wyraźniejsza, plus raporty bardziej wizualnych i żywych wspomnień po psilocybinie, wspierają hipotezę, że psilocybina zwiększa procesy nerwowe leżące u podstaw wspomnień autobiograficznych. Doznania subiektywne By oddać poczucie różnicy jakościowej między trwałymi doznaniami w każdym warunku, jeden uczestnik skomentował po jego drugim skanie (placebo): "Skupiałem się na mych wspomnieniach, lecz nie był to ten sam rodzaj emocjonalnego zaangażowania, i nie wyobrażałem ich sobie tak realistycznie, jak poprzedniego tygodnia [po psilocybinie]." Po zapytaniu, czy oznaczało to, że tym razem bardziej wykorzystywał swą wyobraźnię, powiedział: "Myślę, że ostatnim razem moja wyobraźnia miała wiele z tym wspólnego, lecz wydawało się to bardziej żywe i realne... Bardziej niż dzisiaj byłem związany z obrazami i wstawiony w scenariusz. Dzisiaj było to jakbym... o tym myślał, było to przyjemne, lecz nie było to nic specjalnego - nic nowego z tego nie wynikło." Wielu uczestników również skomentowało krótkotrwałość okresu przypominania i tego jak wspomnienia stawały się żywsze dopiero z końcem 16 s po psilocybinie. Na przykład: "Myślę, że z czasem wspomnienia mogłyby bardziej się rozwinąć - przy większej ilości czasu można by wejść głębiej." Uczestnictwo przyśrodkowego płata skroniowego w "odżywaniu" Pomimo tych pozytywnych wniosków, w badaniu tym było kilka ważnych wniosków negatywnych. Żaden z naszych uczestników nie sprawozdał czegoś w rodzaju dramatycznych przeżyć, które opisane są w literaturze o psychedelikach 2, 12. Nie stwierdziliśmy również hipotetycznego zwiększenia reakcji przyśrodkowego płata skroniowego pod wpływem psilocybiny - mimo że były pewne ważne powody, by tego oczekiwać: aktywacje przyśrodkowego płata skroniowego zostały stwierdzone podczas flaszbeków u pacjentów z PTSD 15, lecz najważniejszy dowód na uczestnictwo przyśrodkowego płata skroniowego przy odżywaniu wspomnień pochodzi z procedur inwazyjnych. Wilder Penfield był pierwszym, który zademonstrował, że stymulacja elektryczna kory skroniowej może wytworzyć żywe wspomnienia i ponowne przeżycie 16, 17, a kolejna praca ukazała, że przyśrodkowe płaty skroniowe są szczególnie wrażliwe na ten efekt 18. To, że stymulacja przyśrodkowego płata skroniowego może wygenerować złożoną wyobraźnię przestrzenną jest interesujące i oznacza występowanie rozprzestrzenionej aktywacji od miejsca stymulacji do tylnych rejonów sensorycznych. Dowód na to został odnaleziony w symultanicznym badaniu encefalograficznym dogłębnej stymulacji, w którym stymulacja przednich przyśrodkowych płatów skroniowych wytworzyła złożoną wyobraźnię przestrzenną i rozprzestrzenioną aktywację w rejonach skojarzeń wzrokowych przy częstotliwości teta 19. A zatem brak wspomnień może wyjaśnić nasze niepowodzenie w znalezieniu nadmiernej reakcji przyśrodkowego płata skroniowego pod wpływem psilocybiny, lecz interesującym byłoby dalsze zbadanie tej kwestii analizami konektywności. Na przykład, stosując dynamiczne modelowanie przyczynowe 20, moglibyśmy przewidzieć podwyższony sygnał wejściowy przyśrodkowego płata skroniowego do kory wzrokowej podczas przypominania po psilocybinie. Moglibyśmy również przewidzieć czy połączenia od przyśrodkowej kory przedczołowej do rejonów przyśrodkowego płata skroniowego są zmniejszone podczas wspominania po psilocybinie. Stwierdzono, że przepływ krwi w korze przedniego zakrętu obręczy zmniejszył się podczas flaszbaków PTSD (i soma rights re-served 10 od na

11 zwiększył podczas rozkojarzenia) 21, a w poprzednim psilocybinowym badaniu fmri przeprowadzonym przez naszą grupę, stwierdziliśmy natychmiastowy, wyraźny i długotrwały spadek aktywności przyśrodkowo przedczołowej, po dożylnej psilocybinie 5. Wiadomo, że przyśrodkowa kora przedczołowa wywiera odgórną kontrolę hamującą na przyśrodkowe rejony płata skroniowego 6 ; a zatem spadek w aktywności przyśrodkowej kory przedczołowej może prowadzić do odhamowania przyśrodkowego płata skroniowego 22. Istnieje kilka prawdopodobnych wyjaśnień, dlaczego nie zaobserwowaliśmy w tym badaniu przewidzianych ponownych przeżyć wspomnień. Na przykład, w naszych wysiłkach dla zminimalizowania negatywnych reakcji lekowych, zastosowaliśmy jedynie pozytywne ślady pamięciowe, lecz ponowne przypominanie związane jest często ze wspomnieniami bolesnymi lub obarczonymi konfliktem 2. Projekt udoskonalony może wykorzystać ślady pamięciowe obarczone konfliktem u pacjentów na psychoterapii dynamicznej, tak by wszelkie denerwujące reakcje mogły być przepracowane po sesji. Mogłoby to właściwie przetestować hipotezę, że psychedeliki ułatwiają emocjonalny wgląd poprzez zmniejszenie psychologicznych mechanizmów obronnych. Również wydłużenie okresów wspomnieniowych pozwoliłoby na głębszy poziom introspekcji. Jednakże, mimo tych ograniczeń, nasza decyzja o zastosowaniu jedynie pozytywnych śladów pamięciowych nie pozostała bez nagrody; wsparta została podstawowa hipoteza, że psilocybina zwiększa reakcje subiektywne i nerwowe na pozytywne autobiograficzne ślady pamięciowe, a doświadczenie zostało dobrze zniesione przez wszystkich uczestników. W rzeczywistości, zgodnie z poprzednimi badaniami 23, nasza próbka zgłosiła istotne poprawy subiektywnego dobrego samopoczucia po doznaniu psilocybinowym. Ponadto, stwierdzona została pozytywna korelacja między ocenami subiektywnego dobrego samopoczucia a żywością pamięci. Potwierdza to następujący raport jednego z uczestników: Jest luty i trzeba przetrwać przykre miesiące długiej brytyjskiej zimy, myślę, że czułem się ostatnio trochę przygnębiony, lecz teraz czuję się orzeźwiony, naładowany i zainspirowany tym doświadczeniem... To, co zdaje się napędzać mój optymizm nie jest tylko doznaniem lekowym, lecz jego połączeniem z odświeżeniem własnych wspomnień; jest tak, jakbym przypomniał sobie pozytywne aspekty mego życia." Konsekwencje dla psychoterapii wspieranej psychedelicznie Głównym wnioskiem tego badania było to, że psilocybina przełączyła autobiograficzne aktywacje pamięci we wzrokowych i innych regionach czuciowych z modelu deaktywacji do aktywacji (Ryc. 6). Uczestnicy sprawozdali również bardziej żywe i wizualne wspomnienia po psilocybinie - co jest spójne ze zwiększonymi aktywacjami czuciowymi. Skutki te mogą mieć implikacje dla zastosowania psilocybiny w psychoterapii. Na przykład, psilocybina mogłaby być połączona z pozytywnymi śladami pamięciowymi przy leczeniu depresji - ułatwiając przypomnienie pozytywnych wydarzeń życiowych tak, by odwrócić pesymistyczne sposoby myślenia. Wsparcie tego pomysłu pochodzi z ustaleń zmniejszonych wyników depresji u pacjentów z niepokojem 6 miesięcy po pojedynczym leczeniu psilocybiną 24 oraz z poprawy dobrego samopoczucia i cechy otwartości, utrzymujących się u zdrowych ochotników do 2 lat po pojedynczej wysokiej dawce psilocybiny 23, 25. Dalszym wsparciem dla sprawy psilocybiny jako opcji leczniczej przy depresji jest to, że ostatnio zaobserwowaliśmy wyraźne spadki aktywności kory środkowo przedczołowej po psilocybinie 5. Nadczynność w korze środkowo przedczołowej przy depresji i jej normalizacja po efektywnym leczeniu jest wysoce wiarygodnym stwierdzeniem 26. Ograniczenia Rozmiar próbki w tym badaniu (n=10) był mały i mógł sprzyjać fałszywym negacjom. Na przykład, nie udało nam się stwierdzić istotnych korelacji między różnicami międzywarunkowymi w aktywacjach mózgu a ocenami subiektywnymi, co może wyłonić się w większej próbce. Kolejnym ograniczeniem była samowybieralna natura próbki, co mogło odchylić wyniki. Uczestnicy musieli wcześniej stosować psychedeliki, a wielu posiadało uprzednie założenia o pozytywnej wartości tych leków. Mogło się to przyczynić do pozytywnych ocen wspomnień, raportów o poprawionym samopoczuciu po aplikacji, oraz pozytywnym związku między nimi (Ryc. 6). Jednak, co ważne, odchylenia te nie mogą z łatwością wyjaśniać zwiększonych aktywacji mózgu na wspomnienia po psilocybinie. soma rights re-served 11 od na

12 Konsekwencje Badanie to stwierdziło zwiększone subiektywne i nerwowe reakcje na autobiograficzne ślady pamięciowe po psilocybinie. Większe aktywacje były oczywiste we wzrokowych i innych rejonach czuciowych, co może wyjaśniać, dlaczego wspomnienia po psilocybinie były oceniane jako bardziej żywe i wizualne. Leki psychedeliczne posiadają historię stosowania w psychoterapii, związaną z hipotezą, że obniżają mechanizmy obronne ułatwiając dostęp do istotnych emocji i wspomnień. Wyniki tego badania zapewniają wstępne wsparcie dla tego pomysłu, i proponowany jest potencjalny mechanizm neurobiologiczny: zmniejszona aktywność kory środkowo przedczołowej prowadząca do odhamowania aktywności limbicznej i czuciowej. Wnioskujemy, że psilocybina może być stosowana w połączeniu ze strategiami poznawczymi opracowanymi do odwrócenia poznawczych uprzedzeń przy depresji - i sugerujemy również, że może być stosowana przy bardziej klasycznej terapii dynamicznej, by pomóc odkryć i zrozumieć istotne motywy emocjonalne. Finansowanie Badanie to otrzymało wsparcie finansowe i intelektualne od Beckley Foundation oraz wsparcie finansowe od Neuropsychoanalysis Foundation, Multidisplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) oraz od Heffter Research Institute. Podziękowania Dziękujemy Eleanor Maguire, Karl Friston, Alison Diaper, Ann Rich, Sue Wilson, Andrea Malizia i David Jessop. dr R. L. Carhart-Harris, Imperial College London, Neuropsychopharmacology Unit, and University of Bristol, Academic Unit of Psychiatry; dr R. Leech, Imperial College London; mgr T. M. Williams, University of Bristol, Academic Unit of Psychiatry; mgr D. Erritzoe, Imperial College London, Neuropsychopharmacology Unit; mgr N. Abbasi, University of Bristol, Academic Unit of Psychiatry; mgr T. Bargiotas, Oxford Health NHS Foundation Trust, Warneford Hospital, Oxford; dr P. Hobden, Cardiff University Brain Research Imaging Centre (CUBRIC), School of Psychology, Cardiff University; mgr D. J. Sharp, Imperial College London; dr J. Evans, Cardiff University Brain Research Imaging Centre (CUBRIC), School of Psychology, Cardiff University; A. Feilding, The Beckley Foundation, Beckley Park, Oxford; dr R. G. Wise, Cardiff University Brain Research Imaging Centre (CUBRIC), School of Psychology, Cardiff University; mgr D. J. Nutt, Imperial College London, Neuropsychopharmacology Unit, and University of Bristol, Academic Unit of Psychiatry, UK Korespondencja: R. L. Carhart-Harris, Imperial College London, Neuropsychopharmacology Unit, 5th Floor, Burlington Danes Building, 160 Du Cane Road, London W12 0NN, UK. r.carhart-harris [@t] imperial.ac.uk. Odnośniki 1. Cohen S. The Beyond Within - The LSD Story. Atheneum, Sandison RA. A Century of Psychiatry, Psychotherapy and Group Analysis: A Search for Integration. Jessica Kingsley, Halgren E, Walter RD, Cherlow DG, Crandall PH. Mental phenomena evoked by electrical stimulation of the human hippocampus formation and amygdala. Brain 1978; 101: Hagenaars MA, van Minnen A, Hoogduin KA. Reliving and disorganization in posttraumatic stress disorder and panic disorder memories. J Nerv Ment Dis 2009; 197: Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, Stone JM, Read LJ, Colasanti A, et al. Neural correlates of the psychedelic state as determined by fmri studies with psilocybin. Proc Natl Acad Sci USA 2012, in press (doi: /pnas ). 6. Milad MR, Quirk GJ. Neurons in medial prefrontal cortex signal memory for fear extinction. Nature 2002; 420: Greenberg DL, Rice HJ, Cooper JJ, Cabeza R, Rubin DC, LaBar KS. Co-activation of the amygdala, hippocampus and inferior soma rights re-served 12 od na

13 frontal gyrus during autobiographical memory retrieval. Neuropsychologia 2005; 43: Addis DR, Moscovitch M, Crawley AP, McAndrews MP. Recollective qualities modulate hippocampal activation during autobiographical memory retrieval. Hippocampus 2004; 14: Daselaar SM, Rice HJ, Greenberg DL, Cabeza R, LaBar KS, Rubin DC. The spatiotemporal dynamics of autobiographical memory: neural correlates of recall, emotional intensity, and reliving. Cereb Cortex 2008; 18: Carhart-Harris RL, Williams TM, Sessa B, Tyacke RJ, Rich AS, Feilding A, et al. The administration of psilocybin to healthy, hallucinogen-experienced volunteers in a mock-functional magnetic resonance imaging environment: a preliminary investigation of tolerability. J Psychopharmacol 2011; 25: Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, Powers WJ, Gusnard DA, Shulman GL. A default mode of brain function. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: Grof S. Realms of the Human Unconscious. Souvenir Press, de Araujo DB, Ribeiro S, Cecchi GA, Carvalho FM, Sanchez TA, Pinto JP, et al. Seeing with the eyes shut: neural basis of enhanced imagery following ayahuasca ingestion. Hum Brain Mapp 2011; Sep 16. Epub ahead of print (doi: /hbm.21381). 14. Rubin DC, Schrauf RW, Greenberg DL. Belief and recollection of autobiographical memories. Mem Cognit 2003; 31: Vermetten E, Schmahl C, Southwick SM, Bremner JD. Positron tomographic emission study of olfactory induced emotional recall in veterans with and without combat-related posttraumatic stress disorder. Psychopharmacol Bull 2007; 40: Penfield W, Perot P. The brain's record of auditory and visual experience. A final summary and discussion. Brain 1963; 86: Penfield W, Jasper S. Epilepsy and the Functional Anatomy of the Human Brain. Brown and Co., Bancaud J, Brunet-Bourgin F, Chauvel P, Halgren E. Anatomical origin of deéjàvu and vivid "memories" in human temporal lobe epilepsy. Brain 1994; 117: Barbeau E, Wendling F, Régis J, Duncan R, Poncet M, Chauvel P, et al. Recollection of vivid memories after perirhinal region stimulations: synchronization in the theta range of spatially distributed brain areas. Neuropsychologia 2005; 43: Friston KJ, Harrison L, Penny W. Dynamic causal modelling. NeuroImage 2003; 19: Hopper JW, Frewen PA, van der Kolk BA, Lanius RA. Neural correlates of reexperiencing, avoidance, and dissociation in PTSD: symptom dimensions and emotion dysregulation in responses to script-driven trauma imagery. J Trauma Stress 2007; 20: Carhart-Harris RL, Friston KJ. The default-mode, ego-functions and freeenergy: a neurobiological account of Freudian ideas. Brain 2010; 133: Griffiths R, Richards W, Johnson M, McCann U, Jesse R. Mystical-type experiences occasioned by psilocybin mediate the attribution of personal meaning and spiritual significance 14 months later. J Psychopharmacol 2008; 22: Grob CS, Danforth AL, Chopra GS, Hagerty M, McKay CR, Halberstadt AL, et al. Pilot study of psilocybin treatment for anxiety in patients with advanced-stage cancer. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: MacLean KA, Johnson MW, Griffiths RR. Mystical experiences occasioned by the hallucinogen psilocybin lead to increases in the personality domain of openness. J Psychopharmacol 2011; 25: Hamani C, Mayberg H, Stone S, Laxton A, Haber S, Lozano AM. The subcallosal cingulate gyrus in the context of major depression. Biol Psychiatry 2011; 69: [ tłumaczenie: cjuchu ] soma rights re-served 13 od na