WKILKU BADANIACH (np. Diabetes Control and Complications

Transkrypt

1 DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 12, Number 3, 2010 Mary Ann Liebert, Inc. DOI: =dia Ocena dokładności pomiaru 27 systemów monitorowania glikemii zgodnych z normą DIN EN ISO Guido Freckmann, M.D., 1 Annette Baumstark, Ph.D., 1 Nina Jendrike, M.D., 1 Eva Zschornack, M.D., 1 Serge Kocher, Ph.D., 2 Jacques Tshiananga, M.P.H.,2 Frank Heister, Ph.D. 2 oraz Cornelia Haug, M.D. 1 Streszczenie Wprowadzenie: Systemy monitorowania glikemii umożliwiają chorym na cukrzycę efektywną kontrolę i modyfikowanie leczenia. Systemy monitorowania glikemii oznaczone znakiem CE (Conformité Européenne) powinny spełniać standardy normy DIN EN ISO 15197:2003, tzn. dla stężeń < 75 mg/dl wyniki 95% pomiarów powinny mieścić się w zakresie ± 15 mg/dl w porównaniu do wyniku uzyskanego metodą referencyjną; dla stężeń 75 mg/dl zakres ten powinien wynosić ± 2. Celem niniejszego badania było sprawdzenie, czy systemy monitorowania glikemii oznaczone znakiem CE spełniają te minimalne wymagania dotyczące dokładności pomiaru. Metody: Oceniono 27 systemów monitorowania glikemii produkowanych przez 18 firm pod kątem dokładności pomiaru zgodnie z normą DIN EN ISO 15197:2003. Dla 24 systemów jako metody referencyjnej użyto reakcji z zastosowaniem oksydazy glukozy (analizator YSI 2300 [YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH]), a dla trzech heksokinazy (Hitachi 917 [Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Niemcy]). Ocenę przeprowadzono na podstawie pomiarów w duplikatach dla 100 próbek krwi o określonym rozkładzie stężeń glukozy (od 20 do 600 mg/dl) pobranych od 100 pacjentów. Wyniki: Spośród 27 ocenianych systemów 16 spełniało minimalne wymagania normy dotyczące dokładności pomiaru, tj. 95% uzyskanych wyników mieściło się w przyjętym zakresie wartości dopuszczalnych. Ogółem 95,2% ± 5,2% wyników mieściło się w przyjętym zakresie; wyniki te mieściły się w zakresie 80 do 10. Wnioski: Ponad 4 ocenianych systemów monitorowania glikemii nie spełniało minimalnych wymagań normy DIN EN ISO 15197:2003 dotyczących dokładności pomiaru. Ponieważ stosowanie niedokładnych systemów monitorowania glikemii pociąga za sobą ryzyko podjęcia przez pacjenta błędnej decyzji terapeutycznej mogącej skutkować poważnymi szkodami zdrowotnymi, producenci takich systemów powinni regularnie i w sposób efektywny kontrolować jakość glukometrów i pasków testowych. Wprowadzenie WKILKU BADANIACH (np. Diabetes Control and Complications Trial 1 oraz United Kingdom Prospective Diabetes Study 2 ) wykazano znaczenie ścisłej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Samodzielne monitorowanie glikemii (ang. self-monitoring of blood glucose SMBG) umożliwia pacjentom efektywną kontrolę stężenia glukozy we krwi. Korzyści kliniczne ze stosowania SMBG u pacjentów z cukrzycą typu 1 są powszechnie uznawane. 3 Dla pacjentów z cukrzycą typu 2 wciąż gromadzone są dane kliniczne, epidemiologiczne i ekonomiczne potwierdzające znaczenie SMBG. 4-9 Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego 10 (American Diabetes Association ADA) i Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej 11 (International Diabetes Federation IDF) zalecają stosowanie SMBG jako integralnej składowej leczenia u chorych z cukrzycą. Norma DIN EN ISO 15197: określa wymagania dotyczące urządzeń do SMBG, tj. działania systemu oraz dokładności i precyzji pomiaru. Ponadto określa ona procedury weryfikacji i walidacji działania systemu przez użytkowników, tj. pacjentów z cukrzycą. Wymagania dotyczące minimalnej dopuszczalnej dokładności pomiarów opierają się na wymaganiach medycznych dla monitorowania glikemii: Dla stężeń < 75 mg/dl 95% pojedynczych wyników pomiaru mieści się w zakresie ± 15 mg/dl w porównaniu do wyniku uzyskanego metodą referencyjną przyjętą przez producenta; dla stężeń 75 mg/dl zakres ten wynosi ± 2. W Europie producenci urządzeń do SMBG muszą przedstawić dokumentację potwierdzającą zgodność systemu z normą DIN EN ISO 15197:2003 w celu uzyskania znaku CE (Conformité Européenne) dla swoich produktów. Wymagane dane dotyczące dokładności są przedkładane tak zwanej jednostce notyfikowanej urzędu rejestracyjnego. Znak CE jest nadawany na podstawie oceny przedłożonych przez wytwórcę danych dotyczących dokładności oraz systemu zapewniania jakości wytwórcy. Celem niniejszego badania było sprawdzenie, czy 27 systemów monitorowania glikemii oznaczonych znakiem CE produkowanych przez 18 firm spełnia wymagania normy DIN EN ISO dotyczące dokładności pomiaru. 1 Instytut Technologii Cukrzycowych Uniwersytetu w Ulm, Ulm, Niemcy 2 Instytut Informatyki Medycznej i Biostatystyki, Bazylea, Szwajcaria 221

2 222 FRECKMANN ET. AL. 223 Pacjenci i metody Badanie przeprowadzono w roku 2008 (od stycznia do sierpnia) w Instytucie Technologii Cukrzycowych w Ulm (Niemcy). Protokół badania został zaaprobowany przez miejscową komisję etyczną. Od wszystkich uczestników uzyskano pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Metody zastosowane w badaniu opisuje szczegółowo norma DIN EN ISO 15197: W niniejszym rozdziale opisano odstępstwa od standardów określonych w tej normie. Populacja badana Badaną populację stanowili dorośli pacjenci (w wieku > 18 lat) z cukrzycą typu 1 lub 2 oraz osoby niechorujące na cukrzycę. Przyjęto następujące kryteria wykluczenia: (1) ciąża lub okres karmienia piersią w przypadku kobiet, (2) ciężka choroba o przebiegu ostrym, (3) ciężka, przewlekła choroba, w przypadku której udział pacjenta w badaniu byłby niebezpieczny. Kryteria przerwania badania u poszczególnych pacjentów obejmowały: (1) wycofanie pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu oraz (2) wystąpienie działań niepożądanych uniemożliwiających kontynuację badania. Dokładność pomiarów dla poszczególnych systemów monitorowania glikemii sprawdzano w pięciu seriach testów trwających co najmniej 10 dni. Dla każdego sprawdzanego systemu do badania włączono 100 pacjentów. Systemy monitorowania glikemii Porównano 27 systemów monitorowania glikemii (każdy z nich składa się z glukometru i pasków testowych): Accu- Chek Active (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA), Accu-Chek Aviva (Roche Diagnostics), Ascensia Contour (Bayer HealthCare LLC, Mishawaka, IN), Bayer Contour TS (Bayer Consumer Care AG, Bazylea, Szwajcaria), Beurer GL 30 (Beurer GmbH & Co. KG, Ulm, Niemcy), Bionime Rightest GM101 (Bionime Corp., Dali City, Tajwan), Bionime Rightest GM300 (Bionime Corp.), Clever Chek TD (Taidoc Technology Corp., San-Chung, Tajwan), Finetest (Infopia Co., Ltd., Anyang, Korea Południowa), Finetest Auto-coding (Infopia Co., Ltd.), FineTouch (Terumo Corp., Tokio, Japonia), Fora TD-4227 (Taidoc Technology Corp.), FreeStyle Freedom (Abbott Diabetes Care Inc., Alameda, CA, USA), FreeStyle Lite (Abbott Diabetes Care Inc.), GlucoCard X-Meter (Arkray, Inc., Kioto, Japonia), Glucofix mio (Menarini Diagnostics S.r.l., Florencja, Włochy), GlucoHexal (Allmedicus Co., Ltd., Seul, Korea Południowa), Gluco-Test TD-4209 (Taidoc Technology Corp.), system monitorowania glikemii IME-DC (IME-DC, Oberkotzau, Niemcy), OneTouch Ultra 2 (LifeScan Inc., Milpitas, CA, USA), OneTouch UltraEasy (LifeScan Inc.), Optium Xceed (E) zakupiony w Hiszpanii (MediSense, Abingdon, Wielka Brytania) oraz Optium Xceed (F) zakupiony we Francji (Abbott Diabetes Care Ltd., Witney, Wielka Brytania), SensoCardPlus (77 Elektronika Kft., Budapeszt, Węgry), SmartLAB sprint (HMM Diagnostics GmbH, Dossenheim, Niemcy), Stada Glucocheck (Home Diagnostics, Inc., Fort Lauderdale, FL, USA) oraz Wellion Linus (Aga- Matrix, Salem, NH, USA). Systemy monitorowania glikemii podawały stężenie glukozy we krwi pełnej lub ekwiwalent stężenia glukozy w surowicy w mg/dl. Metody referencyjne Dla wszystkich systemów monitorowania glikemii pomiary referencyjne wykonywano jedną z dwóch metod: z zastosowaniem (1) oksydazy glukozy (analizator YSI 2300 STAT, YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH, USA) lub (2) heksokinazy (Hitachi 917, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Niemcy). Dokładność metody wykorzystującej oksydazę glukozy zweryfikowano za pomocą pomiarów NERL Glucose Standards (Thermo Fisher Scientific, East Providence, RI, USA) w zestawieniu z materiałem referencyjnym National Institute of Standards and Technology (NIST) (Gaithersburg, MD, USA). Dokładność metody wykorzystującej heksokinazę zweryfikowano za pomocą pomiarów materiału referencyjnego NIST (NIST Standard Reference Material 965a). Pomiary metodą 1. były wykonywane w Instytucie Technologii Cukrzycowych, zaś metodą 2. w Roche Diagnostics GmbH. Metodę referencyjną dla danego systemu monitorowania glikemii wybierano zgodnie z informacjami podanymi przez producenta urządzenia. Jeżeli metoda referencyjna nie była określona w dokumentacji urządzenia, stosowano metodę 1. Jeżeli określona w dokumentacji metoda nie była dostępna, wybór metody 1. lub 2. zależał od reakcji chemicznej, na której opierała się metoda określona w dokumentacji. Metodę 1. zastosowano jako metodę referencyjną dla wszystkich systemów monitorowania glikemii z wyjątkiem Finetest, Accu-Chek Active i Accu-Chek Aviva. Metodę 2. zastosowano jako metodę referencyjną dla systemów Finetest, Accu-Chek Active i Accu-Chek Aviva. W przypadku obu metod referencyjnych stężenie glukozy było mierzone we krwi pełnej i podawane w mg/dl. Dla systemów wykalibrowanych do pomiaru stężenia glukozy w surowicy wyniki uzyskane metodą 1. przekształcano w celu uzyskania ekwiwalentu stężenia glukozy w surowicy zgodnie z następującym wzorem: ekwiwalent stężenia glukozy w surowicy (mg/dl) = stężenie glukozy we krwi pełnej (mg/dl)/[1-(0,0024 x wartość hematokrytu [%])],13 z wyjątkiem systemu Optium Xceed, dla którego przyjęto wzór: ekwiwalent stężenia glukozy w surowicy (mg/ dl) = 1,12 x stężenie glukozy we krwi pełnej (mg/dl). Wyniki pomiaru stężenia glukozy we krwi pełnej uzyskane metodą 2. przekształcano w celu uzyskania ekwiwalentu stężenia glukozy w surowicy zgodnie z następującym wzorem: ekwiwalent stężenia glukozy w surowicy (mg/dl) = 1,11 x stężenie glukozy we krwi pełnej (mg/dl). Cele badania Norma ISO zakłada następujący rozkład stężeń glukozy w próbkach krwi: 5% < 50 mg/dl, 15% 50 i < 80 mg/dl, 2 80 i < 120 mg/dl, i < 200 mg/dl, 15% 200 i < 300 mg/dl, i < 400 mg/dl oraz 5% 400 mg/dl. Rozkład próbek krwi pomiędzy poszczególne zakresy stężeń określano w oparciu o stężenie glukozy we krwi mierzone z zastosowaniem metody referencyjnej 1. Wartość dryfu pomiędzy pierwszym i drugim pomiarem referencyjnym nie mogła przekraczać 4 mg/dl dla stężeń glukozy 100 mg/dl i 4% dla stężeń glukozy > 100 mg/dl. W zakresie stężeń mg/dl pomiarów dokonywano w niezmienionych próbkach krwi pełnej. Jeżeli liczba niezmienionych próbek krwi pełnej o stężeniu glukozy < 50 mg/dl była niewystarczająca, dodatkowe próbki przygotowywano w sposób następujący: próbki krwi pobrane do probówek zawierających heparynę litową inkubowano w temperaturze pokojowej w celu umożliwienia glikolizy i delikatnie mieszano przed pomiarem. Jeżeli liczba niezmienionych próbek krwi pełnej o stężeniu glukozy > 400 mg/dl była niewystarczająca, dodatkowe próbki przygotowywano w sposób następujący: do próbek krwi pobranych do probówek zawierających heparynę litową dodawano stężony roztwór glukozy (4 glukozy w 0,9% NaCl) i delikatnie mieszano przed pomiarem. Następnie wyliczano wartość hematokrytu po dodaniu glukozy i sprawdzano, czy mieści się ona w zakresie określonym przez producenta. Procedura badania Pomiary wykonywano w warunkach laboratoryjnych, w kontrolowanej temperaturze pokojowej (23 ± 5 C) i wilgotności. Personel wykonujący pomiary został przeszkolony w zakresie ograniczeń systemów monitorowania glikemii, dokumentacji dołączanej do urządzenia przez producenta, procedur bezpieczeństwa oraz protokołu badania. Dla każdego systemu podczas całej procedury używano dwóch glukometrów. Codziennie przed rozpoczęciem pomiarów przeprowadzano odpowiednie procedury kontrolne. Glukometr zastępowano innym tylko w przypadku stwierdzenia nieprawidłowości. Dla każdego systemu używano pasków testowych należących do jednej serii. Paski pobierano z co najmniej siedmiu różnych opakowań (fiolek) [dla systemu Optium Xceed (F) trzech opakowań po 150 pojedynczo pakowanych pasków testowych]; opakowania zmieniano po przebadaniu ok. 10 pacjentów. Pomiarów dokonywano w ciągu co najmniej 10 dni. Równolegle testowano dwa różne systemy monitorowania glikemii. Protokół badania Procedura badania obejmowała następujące etapy: (1) Od pacjenta drogą nakłucia skóry pobierano świeżą próbkę krwi kapilarnej. (2) Mierzono stężenie glukozy z zastosowaniem metody referencyjnej 1. (w duplikacie). (3) Z próbki odmierzano alikwot o objętości 20 μl i poddawano odbiałczaniu. (4) Mierzono stężenie glukozy we krwi za pomocą pierwszego glukometru pierwszego systemu monitorowania glikemii. (5) Mierzono stężenie glukozy we krwi za pomocą drugiego glukometru pierwszego systemu monitorowania glikemii. (6) Mierzono stężenie glukozy we krwi za pomocą pierwszego glukometru drugiego systemu monitorowania glikemii. (7) Mierzono stężenie glukozy we krwi za pomocą drugiego glukometru drugiego systemu monitorowania glikemii. (8) Mierzono stężenie glukozy z zastosowaniem metody referencyjnej 1. (w duplikacie). (9) Z próbki odmierzano alikwot o objętości 20 μl i poddawano odbiałczaniu. Etapy (1)-(9) powtarzano do czasu uzyskania co najmniej 100 próbek krwi kapilarnej od 100 pacjentów (wartości hematokrytu w zakresie określonym przez producenta, rozkład stężeń glukozy we krwi jak opisano powyżej). Alikwoty o objętości 20 μl uzyskane podczas etapów (3) i (9) odbiałczano w probówkach zawierających 400 μl kwasu nadchlorowego o stężeniu 0,33 mol/l. Probówki odwirowywano, a nadsącz przenoszono do czystych probówek i przechowywano w temperaturze C w celu późniejszego pomiaru (w tryplikatach) za pomocą metody referencyjnej 2. Analiza statystyczna Dane wykluczano z analizy statystycznej, jeżeli: (1) popełniono błąd podczas opracowywania próbki, (2) nie uzyskano wartości referencyjnej, (3) udokumentowano błąd techniczny, (4) zestaw danych był niekompletny, (5) wartość hematokrytu wykraczała poza zakres określony dla odpowiedniego systemu monitorowania glikemii, (6) uzyskano już maksymalną liczbę próbek w danym przedziale stężeń glukozy we krwi, (7) temperatura wykraczała poza zakres 23 ± 5 C, (8) wilgotność wykraczała poza zakres określony przez producenta lub (9) dryf pomiędzy wartością pierwszego i drugiego pomiaru referencyjnego przekraczał 4 mg/dl dla stężeń glukozy we krwi 100 mg/dl lub 4% dla stężeń > 100 mg/dl. Dokładność określonego systemu oceniano na podstawie danych 100 pacjentów. Dla danych wyrażonych w mmol/l stosowano przelicznik 18,02. Wyniki uzyskane za pomocą systemu monitorowania glikemii porównywano ze średnią wyników dwóch pomiarów referencyjnych (w duplikatach) wykonanych bezpośrednio przed i po pomiarach za pomocą systemu. Dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl odnotowywano bezwzględną liczbę i odsetek pomiarów za pomocą systemu monitorowania glikemii, których wyniki mieściły się w zakresie ± 15 mg/dl, ± 10 mg/dl i ± 5 mg/dl w porównaniu do wartości referencyjnej. Dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/dl odnotowywano bezwzględną liczbę i odsetek pomiarów za pomocą systemu monitorowania glikemii, których wyniki mieściły się w zakresie ± 2, ± 15%, ± 1 i ± 5 % w porównaniu do wartości referencyjnej. W celu ogólnej oceny dokładności systemu monitorowania glikemii odsetek wyników mieszczących się w zakresie ± 15 mg/dl dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl dodano do odsetka wyników mieszczących się w zakresie ± 2 dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/ dl. Różnice pomiędzy poszczególnymi wynikami uzyskanymi za pomocą systemu monitorowania glikemii a wynikami referencyjnymi zestawiono ze średnią wyników uzyskanych za pomocą danego systemu oraz wynikami referencyjnymi na wykresach Blanda-Altmana. 14 Poszczególne wyniki uzyskane za pomocą systemu monitorowania glikemii zestawiono z wynikami referencyjnymi za pomocą siatki błędów Clarke a. 15 Bezwzględne liczby i odsetki wyników uzyskanych za pomocą systemu monitorowania glikemii mieszczących się w strefach A, B, C, D i E zestawiono w tabeli. Wyniki Dokładność 27 systemów monitorowania glikemii oceniono poprzez porównanie z metodą referencyjną. Dla każdego systemu monitorowania glikemii uzyskano 200 wyników z próbek pobranych od 100 pacjentów zgodnie z normą DIN EN ISO 15197: Tabela 1 przedstawia odsetki wyników uzyskanych za pomocą systemu monitorowania glikemii mieszczących się w zakresie ± 15 mg/dl, ± 10 mg/dl i ± 5 mg/dl w porównaniu do wyników referencyjnych dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl oraz odsetki wyników uzyskanych za pomocą systemu monitorowania glikemii mieszczących się w zakresie ± 2, ± 15%, ± 1 i ± 5% w porównaniu do wyników referencyjnych dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/dl. Dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl w przypadku 55,6% sys-

3 224 FRECKMANN ET. AL. 225 Tabela 1. Wyniki badania dokładności systemów monitorowania glikemii. ISO Glikemia < 75 mg/dl Glikemia 75 mg/dl Wymagania Odsetek ±15 mg/dl ±10 mg/dl ±5 mg/dl ±2 ±15% ±1 ±5% spełnione a System monitorowania glikemii Accu-Chek Active Tak 100, (200/200) 10 (30/30) 93% (28/30) 47% (14/30) 10 (170/170) 98% (166/170) 88% (149/170) 52% (88/170) Accu-Chek Aviva Tak 100, (200/200) 10 (36/36) 83% (30/36) 69% (25/36) 10 (164/164) 99% (162/164) 95% (156/164) 71% (117/164) Ascensia Contour Tak 98,5% (197/200) 10 (36/36) 86% (31/36) 64% (23/36) 98% (161/164) 91% (149/164) 74% (121/164) 44% (72/164) Bayer Contour TS Nie 90, (180/200) 98% (39/40) 83% (33/40) 43% (17/40) 88% (141/160) 7 (112/160) 45% (72/160) 18% (29/160) Beurer GL 30 b Nie 91,3% (179/196) 61% (22/36) 44% (16/36) 22% (8/36) 98% (157/160) 9 (144/160) 68% (108/160) 37% (59/160) Bionime Rightest GM101 Tak 100, (200/200) 10 (40/40) 10 (40/40) 8 (32/40) 10 (160/160) 99% (158/160) 93% (148/160) 61% (97/160) Bionime Rightest GM300 Tak 100, (200/200) 10 (40/40) 93% (37/40) 75% (30/40) 10 (160/160) 95% (152/160) 84% (135/160) 53% (85/160) Clever Chek TD-4222 Nie 90,5% (181/200) 71% (24/34) 56% (19/34) 21% (7/34) 95% (157/166) 84% (139/166) 68% (113/166) 37% (62/166) Finetest Tak 97,5% (195/200) 10 (32/32) 91% (29/32) 63% (20/32) 97% (163/168) 92% (155/168) 65% (110/168) 27% (45/168) Finetest Auto-coding Nie 94,5% (189/200) 89% (34/38) 63% (24/38) 24% (9/38) 96% (155/162) 9 (145/162) 71% (115/162) 39% (63/162) FineTouch Nie 90, (180/200) 94% (34/36) 72% (26/36) 31% (11/36) 89% (146/164) 82% (134/164) 71% (116/164) 41% (68/164) Fora TD-4227 Nie 89, (178/200) 84% (32/38) 5 (19/38) 16% (6/38) 9 (146/162) 78% (126/162) 6 (97/162) 3 (48/162) FreeStyle Freedom Tak 100, (200/200) 10 (38/38) 92% (35/38) 66% (25/38) 10 (162/162) 10 (162/162) 94% (152/162) 69% (111/162) FreeStyle Lite Tak 100, (200/200) 10 (36/36) 89% (32/36) 47% (17/36) 10 (164/164) 99% (162/164) 87% (142/164) 53% (87/164) GlucoCard-X-Meter Tak 99, (198/200) 95% (36/38) 92% (35/38) 74% (28/38) 10 (162/162) 93% (150/162) 82% (133/162) 52% (84/162) Glucofix mio Nie 93,5% (187/200) 8 (32/40) 5 (20/40) 25% (10/40) 97% (155/160) 94% (150/160) 76% (121/160) 41% (65/160) GlucoHexal Nie 80, (160/200) 7 (21/30) 3 (9/30) 7% (2/30) 82% (139/170) 65% (111/170) 43% (73/170) 16% (27/170) Gluco-Test TD-4209 Nie 94,5% (189/200) 91% (31/34) 79% (27/34) 5 (17/34) 95% (158/166) 88% (146/166) 68% (113/166) 31% (52/166) IME-DC BG meter Nie 88,5% (177/200) 76% (26/34) 47% (16/34) 26% (9/34) 91% (151/166) 87% (144/166) 7 (117/166) 37% (62/166) OneTouch Ultra 2 Tak 100, (200/200) 10 (36/36) 97% (35/36) 69% (25/36) 10 (164/164) 96% (158/164) 76% (124/164) 43% (71/164) OneTouch Ultra Easy Tak 99, (198/200) 10 (36/36) 94% (34/36) 75% (27/36) 99% (162/164) 91% (150/164) 71% (116/164) 3 (50/164) Optium Xceed (E) Tak 98,5% (197/200) 98% (39/40) 93% (37/40) 43% (17/40) 99% (158/160) 93% (149/160) 78% (125/160) 44% (71/160) Optium Xceed (F) Tak 99, (198/200) 98% (39/40) 9 (36/40) 63% (25/40) 99% (159/160) 95% (152/160) 77% (123/160) 46% (74/160) SensoCardPlus Tak 99, (198/200) 97% (33/34) 68% (23/34) 26% (9/34) 99% (165/166) 98% (162/166) 92% (152/166) 58% (97/166) SmartLAB sprint Tak 96, (192/200) 89% (34/38) 55% (21/38) 13% (5/38) 98% (158/162) 96% (155/162) 89% (144/162) 58% (94/162) Stada Glucocheck Nie 88, (176/200) 71% (27/38) 58% (22/38) 24% (9/38) 92% (149/162) 82% (133/162) 66% (107/162) 43% (69/162) Wellion Linus Tak 95, (190/200) 79% (30/38) 5 (19/38) 8% (3/38) 99% (160/162) 93% (151/162) 8 (130/162) 49% (80/162) Wartości podano w postaci odsetka (n dla zakresu/n ogółem). Wyniki 95% wytłuszczono; pozostałe wyniki wynoszą < 95%. a Wyniki w zakresie ± 15 mg/dl dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl oraz w zakresie ± 2 dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/dl. b Według dokumentacji załączonej do urządzenia przez producenta ten system monitorowania glikemii jest wykalibrowany do pomiarów we krwi pełnej. W porównaniu z metodą referencyjną dla krwi pełnej uzyskano następujące wyniki: wymagania normy ISO nie zostały spełnione 73,5% (147/200); dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl: ± 15 mg/dl 43% (17/40), ± 10 mg/dl 38% (15/40), ± 5 mg/dl 25% (10/40); dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/dl: ± 2 81% (130/160), ± 15% 72% (115/160), ± 1 53% (85/160) i ± 5% 29% (47/160). Zgodnie z informacją uzyskaną bezpośrednio od producenta (Beurer GmbH & Co. KG) system jest wykalibrowany do pomiarów w surowicy, a informacja o wykalibrowaniu do pomiarów we krwi pełnej została podana przez pomyłkę. W tabeli przedstawiono wyniki w porównaniu z metodą referencyjną dla surowicy. Accu-Chek Active % Ascensia Contour % 4 Beurer GL błąd systematyczny = -6,4% 95% LA = -16,5% do +3,8% błąd systematyczny = +6,4% 95% LA = -5,9% do +18,7% błąd systematyczny = +0,6% 95% LA = -24,9% do +26,1% Rys. 1. Accu-Chek Aviva Bayer Contour TS Bionime Rightest GM błąd systematyczny = +10.1% 95% LA = -3,2% do +23,5% błąd systematyczny = +0,1% 95% LA = -12,1% do +12,3%

4 226 FRECKMANN ET. AL. 227 Bionime Rightest GM300 % Finetest Fine Touch błąd systematyczny = -4,3% 95% LA = -18,2% do +9,5% błąd systematyczny = -6,3% 95% LA = -26,4% do +13,7% błąd systematyczny = +2,3% 95% LA = -23,1% do +27,7% Clever Chek TD Finetest Auto-coding Fora TD błąd systematyczny = +2,7% 95% LA = -22,1% do +27,6% błąd systematyczny = -3.1% 95% LA = -36,1% do +29,9% błąd systematyczny = -2,4% 95% LA = -29, do +24,3% FreeStyle Freedom GlucoCard-X-Meter 4 GlucoHexal błąd systematyczny =-2,2% 95% LA = -7,9% do +12,3% błąd systematyczny = +0, 95% LA = -18,7% do +18,7% błąd systematyczny = +13,1% 95% LA = -7,8% do +33,9% FreeStyle Lite Glucofix mio Gluco-Test TD błąd systematyczny =+1,9% 95% LA = -12,2% do +16,1% błąd systematyczny = +5,1% 95% LA = -16,1% do +26,3% błąd systematyczny = -3,3% 95% LA = -27,8% do +21,2% Rys. 1. Kontynuacja Rys. 1. Kontynuacja

5 228 FRECKMANN ET. AL. 229 IME-DC Blood Glucose Meter 4 OneTouch Ultra 2 4 SmartLAB sprint 4 Stada Glucocheck 4 błąd systematyczny =-0,5% błąd systematyczny =+3,3% 95% LA = -33,1% do +39,6% błąd systematyczny =-5,6% 95% LA = -18,8% do +7,6% błąd systematyczny =+3,4% 95% LA = -20, do +26,7% % LA = -28, do +27, OneTouch Ultra Easy 4 Optium Xceed (E) 4 Wellion Linus błąd systematyczny = -7,2% 95% LA = -19,9% do +5,4% błąd systematyczny = -4,3% 95% LA = -21,4% do +12,7% błąd systematyczny = -7,8% 95% LA = -40,6% do +25,1% Optium Xceed (F) błąd systematyczny = +1,5% 95% LA = -13,9% do +16,9% SensoCardPlus Rys. 1. Kontynuacja błąd systematyczny = +2,5% 95% LA = -13, do +17,9% Rys. 1. Wykresy Blanda-Altmana dla 27 systemów monitorowania glikemii. Względne różnice odsetkowe pomiędzy poszczególnymi wynikami uzyskanymi za pomocą systemu monitorowania glikemii a odpowiednimi wynikami referencyjnymi zestawiono ze średnią wyników uzyskanych za pomocą danego systemu oraz odpowiednim wynikiem referencyjnym. Dla niektórych systemów monitorowania glikemii nie wszystkie punkty odpowiadające 200 uzyskanym wynikom mieściły się w standardowym obszarze wykresu (od do +4). Linia ciągła dla różnicy jest linią odniesienia, czarna linia ciągła odpowiada błędowi systematycznemu, a szara linia przerywana wyznacza 95% granice zgodności (ang. limits of agreement LA). Kolorowe obrazy są dostępne w internecie pod adresem temów monitorowania glikemii 95% uzyskanych wyników mieściło się w zakresie ± 15 mg/dl w porównaniu do metody referencyjnej, 7,4% systemów w zakresie ± 10 mg/dl oraz 0, systemów w zakresie ± 5 mg/dl. Dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/dl w przypadku 77,8% systemów monitorowania glikemii 95% uzyskanych wyników mieściło się w zakresie ± 2 w porównaniu do metody referencyjnej, 37, systemów w zakresie ± 15%, 3,7% systemów w zakresie ± 1 oraz 0, systemów w zakresie ± 5%. Aby system monitorowania glikemii mógł zostać uznany za dokładny zgodnie z normą, co najmniej 95% uzyskanych wyników musi mieścić się w zakresie ± 15 mg/dl w porównaniu do wyników referencyjnych dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl oraz w zakresie ± 2 w porównaniu do wyników referencyjnych dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/dl. Ogólną liczbę akceptowalnych wyników uzyskano, dodając liczbę akceptowalnych wyników dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl do liczby akceptowalnych wyników dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/dl. Szesnaście systemów monitorowania glikemii (59,3%) spełniło minimalne wymagania normy dotyczące dokładności pomiaru; 11 systemów (40,7%) nie spełniło tych wymagań. Ogółem średni odsetek wyników mieszczących się w zakresie minimalnej akceptowalnej dokładności pomiaru dla wszystkich 27 badanych systemów monitorowania glikemii wynosił 95,2 ± 5,2% i wahał się od 80 do 10. Względne różnice odsetkowe pomiędzy poszczególnymi wynikami uzyskanymi za pomocą systemu monitorowania glikemii a odpowiednimi wynikami referencyjnymi zestawiono ze średnią wyników uzyskanych za pomocą danego

6 230 FRECKMANN ET. AL. 231 System monitorowania glikemii systemu oraz odpowiednim wynikiem referencyjnym na wykresach Blanda-Altmana (Rys. 1). Dla ułatwienia porównania poszczególnych systemów monitorowania glikemii obszar wykresu wyskalowano standardowo w zakresie od do +4. Dla niektórych systemów monitorowania glikemii nie wszystkie punkty odpowiadające 200 uzyskanym wynikom mieściły się w standardowym obszarze wykresu. Średni błąd systematyczny dla systemu monitorowania glikemii w porównaniu do metody referencyjnej wynosił 0,2 ± 5,1% i wahał się od -7,8% do +13,1%. Średnia dolna 95% granica zgodności dla systemu monitorowania glikemii w porównaniu do metody referencyjnej wynosiła -19,5 ± 9,3% i wahała się od -40,6% do -3,2%. Średnia górna 95% granica zgodności dla systemu monitorowania glikemii w porównaniu do metody referencyjnej wynosiła +19,9 ± 8,9% i wahała się od +3,8% do +39,6%. Wyniki uzyskane za pomocą poszczególnych systemów TABELA 2. ANALIZA Z ZASTOSOWANIEM SIATKI BŁĘDÓW CLARKE A. A (wynik dokładny pod względem klinicznym) B (błąd bez szkodliwych następstw klinicznych) Strefa siatki błędów Clarke a C (nadmierna korekcja) D (niewykryte zaburzenie) Accu-Chek Active 100, (200) (0) (0) (0) (0) Accu-Chek Aviva 99,5% (199) (0) (0) 0,5% (1) (0) Ascensia Contour 98,5% (197) 1,5% (3) (0) (0) (0) Bayer Contour TS 90, (180) 10, (20) (0) (0) (0) Beurer GL 30 a 89,8% (176) 4,6% (9) (0) 5,6% (11) (0) Bionime Rightest GM , (200) (0) (0) (0) (0) Bionime Rightest GM , (200) (0) (0) (0) (0) Clever Chek TD , (184) 5, (10) (0) 3, (6) (0) Finetest 97,5% (195) 2,5% (5) (0) (0) (0) Finetest Auto-coding 95,5% (191) 4, (8) (0) 0,5% (1) (0) FineTouch b 93,8% (182) 4,6% (9) 1,6% (3) (0) (0) Fora TD-4227 c 87,9% (174) 9,1% (18) (0) 3, (6) (0) FreeStyle Freedom 100, (200) (0) (0) (0) (0) FreeStyle Lite 99,5% (199) (0) (0) 0,5% (1) (0) GlucoCard-X-Meter 99, (198) 0,5% (1) (0) 0,5% (1) (0) Glucofix mio 93, (186) 4, (8) (0) 3, (6) (0) GlucoHexal 78, (156) 14,5% (29) 1, (2) 6,5% (13) (0) Gluco-Test TD , (192) 4, (8) (0) (0) (0) E (błąd) IME-DC BG meter 90, (180) 7,5% (15) (0) 2, (4) 0,5% (1) OneTouch Ultra 2 100, (200) (0) (0) (0) (0) OneTouch Ultra Easy 99, (198) 1, (2) (0) (0) (0) Optium Xceed (E) 99, (198) 1, (2) (0) (0) (0) Optium Xceed (F) 99, (198) 1, (2) (0) (0) (0) SensoCardPlus 99, (198) 0,5% (1) (0) 0,5% (1) (0) SmartLAB sprint 97, (194) 2,5% (5) (0) 0,5% (1) (0) Stada Glucocheck 88,5% (177) 9,5% (19) (0) 2, (4) (0) Wellion Linus 99, (198) 1, (2) (0) (0) (0) Wartości podano w postaci odsetka (n dla strefy). Wartości krytyczne pod względem klinicznym (strefy C-E > ) wytłuszczono; pozostałe wartości dotyczą wyników niemających szkodliwych następstw klinicznych (strefy A+B). a Tylko 196 wyników (dla glikemii 550 mg/dl) uwzględniono w analizie. b Tylko 194 wyniki (dla glikemii 550 mg/dl) uwzględniono w analizie. c Tylko 198 wyników (dla glikemii 550 mg/dl) uwzględniono w analizie. monitorowania glikemii zestawiono z wynikami referencyjnymi za pomocą siatki błędów Clarke a. Tabela 2 przedstawia liczby bezwzględne i odsetki wyników uzyskanych za pomocą badanych systemów monitorowania glikemii mieszczących się w poszczególnych strefach siatki A E, gdzie A oznacza wynik dokładny pod względem klinicznym, B błąd bez szkodliwych następstw klinicznych, C nadmierną korekcję, D niewykryte zaburzenie i E błąd. W przypadku 5 systemów monitorowania glikemii (18,5%) 10 wyników mieściło się w strefie A, tj. dokładnych pod względem klinicznym. Dla 13 systemów monitorowania glikemii (48,1%) 10 wyników mieściło się w strefach A i B, tj. dokładnych pod względem klinicznym i błędów bez szkodliwych następstw klinicznych. Niektóre wyniki uzyskane za pomocą 14 systemów monitorowania glikemii (51,9%) znalazły się w strefie C, D lub E, tj. odpowiednio nadmiernej korekcji, niewykrytych zaburzeń lub błędów. Dyskusja Celem niniejszego badania było sprawdzenie, czy 27 systemów monitorowania glikemii oznaczonych znakiem CE (produkowanych przez 18 różnych firm) spełnia wymagania normy DIN EN ISO Oceny dokonano w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych, z udziałem przeszkolonego personelu medycznego. Procedury testowe, protokoły i analizę statystyczną wyników opisano w normie DIN EN ISO Spośród 27 badanych systemów monitorowania glikemii 16 spełniło minimalne wymagania normy dotyczące dokładności pomiaru, tzn. 95% uzyskanych wyników mieściło się w zakresie ± 15 mg/dl w porównaniu do metody referencyjnej dla stężeń glukozy we krwi < 75 mg/dl oraz ± 2 w porównaniu do metody referencyjnej dla stężeń glukozy we krwi 75 mg/dl. Żaden z badanych systemów monitorowania glikemii nie spełnił ścisłych kryteriów dokładności zaproponowanych przez Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne, tj. 95% wyników mieszczących się w zakresie ± 1 16 lub nawet ± 5% 17 w porównaniu do metody referencyjnej. Na wynik oceny systemu monitorowania glikemii w badaniach tego rodzaju wpływa szereg czynników. Po pierwsze, różnice pomiędzy poszczególnymi seriami produktu nie są wykrywane, ponieważ oceniana jest tylko jedna seria. W celu oceny systemu monitorowania glikemii należałoby zatem przeanalizować kilka serii. Po drugie, błędy obserwowane podczas porównywania metod zawsze obejmują błąd metody referencyjnej, tzn. metoda referencyjna przyczynia się w sposób istotny do obserwowanych niedokładności. Różne metody referencyjne mogą w różnym stopniu przyczyniać się do obserwowanych niedokładności pomiaru za pomocą systemu monitorowania glikemii. Na przykład Twomey 18 stwierdził negatywny błąd systematyczny w odniesieniu do stężenia glukozy w surowicy dla analizatora YSI 2300 STAT wykorzystującego reakcję oksydazy glukozy w porównaniu do analizatora Olympus AU640 (Tokio, Japonia) działającego w oparciu o reakcję heksokinazy. Takie różnice pomiędzy metodami referencyjnymi mogą stanowić źródło dodatkowego błędu systematycznego, niezwiązanego z badanymi systemami monitorowania glikemii. Po trzecie, różni producenci przyjmują różne przeliczniki przy przeliczaniu stężenia glukozy we krwi pełnej na ekwiwalent stężenia glukozy w surowicy. Nie wszyscy producenci stosują się do zaleceń Międzynarodowej Federacji Chemii Klinicznej 19 dotyczących prezentacji wyników pomiaru glikemii. Wyniki mogą się także różnić w zależności od stosowania próbek krwi pełnej bądź surowicy do pomiarów referencyjnych. Mogą na przykład pojawić się niewielkie różnice pomiędzy ekwiwalentem stężenia glukozy w surowicy wyliczonym na podstawie stężenia we krwi pełnej z zastosowaniem przelicznika (jak w niniejszym badaniu) a rzeczywistym stężeniem zmierzonym w próbce surowicy. W celu zwiększenia porównywalności oceny systemów monitorowania glikemii przez producentów wskazane byłoby określenie standardowej metody referencyjnej i sposobu pomiaru we krwi pełnej lub w surowicy (rodzaj pobieranej próbki). Po czwarte, norma DIN EN ISO wyróżnia dwa zakresy stężeń glukozy we krwi (< 75 mg/dl i 75 mg/ dl) w celu oceny dokładności pomiaru. Natomiast rzeczywiste wyniki pomiaru glikemii tworzą kontinuum obejmujące szereg wartości. Działanie idealnego systemu monitorowania glikemii powinno być takie samo w całym zakresie stężeń glukozy we krwi. W rzeczywistości jest jednak inaczej system może np. działać lepiej przy prawidłowych stężeniach glukozy we krwi niż przy krańcowych wartościach zakresu pomiaru bądź odwrotnie, albo też wykazywać całkowicie odmienną charakterystykę. W celu zobrazowania tych odmiennych charakterystyk pomiaru zastosowano wykresy Blanda-Altmana przedstawiające zarówno błąd systematyczny, jak i precyzję pomiaru w całym zakresie mierzonych wartości glikemii. Użyteczna byłaby również odrębna ocena dokładności systemu monitorowania glikemii w określonych zakresach stężeń glukozy we krwi, analogicznie do stref siatki błędów Clarke a. Umożliwiłoby to bardziej szczegółowe porównanie dokładności różnych systemów monitorowania glikemii. Uwzględniając omówione czynniki wpływające na działanie systemów monitorowania glikemii, należy stwierdzić, że prosty podział na systemy spełniające lub niespełniające minimalnych wymagań normy DIN EN ISO dotyczących dokładności pomiaru może prowadzić do błędnej oceny jakości poszczególnych systemów. Oprócz oceny według kryteriów normy EN ISO dane 27 systemów monitorowania glikemii przeanalizowano za pomocą siatki błędów Clarke a w celu oceny znaczenia klinicznego uzyskanych wyników. Dla 13 systemów monitorowania glikemii 10 wyników mieściło się w strefach A i B, uważanych za niemające krytycznego znaczenia klinicznego ; niektóre wyniki uzyskane za pomocą 14 systemów monitorowania glikemii znalazły się w strefach C-E, uważanych za mające krytyczne znaczenie kliniczne. Według Clarke a i wsp. 15 oraz Clarke a 20 wyniki mające krytyczne znaczenie kliniczne są związane z ryzykiem podjęcia błędnych decyzji terapeutycznych, np. nieprawidłowego dostosowania dawki insuliny lub nieprawidłowego spożycia węglowodanów. W zależności od stopnia i kierunku tych nieprawidłowych działań konsekwencje dla pacjenta z cukrzycą mogą być różne od niegroźnych do poważnych szkód zdrowotnych. Podsumowując, należy stwierdzić, że 4 przebadanych przez nas systemów monitorowania glikemii oznaczonych znakiem CE nie spełniało minimalnych wymagań normy DIN EN ISO dotyczących dokładności pomiaru. Ponieważ stosowanie niedokładnych systemów monitorowania glikemii pociąga za sobą ryzyko podjęcia przez pacjenta błędnej decyzji terapeutycznej mogącej skutkować poważnymi szkodami zdrowotnymi, producenci takich systemów powinni regularnie i w sposób efektywny kontrolować jakość glukometrów i pasków testowych. Podziękowania Niniejsze badanie zostało sfinansowane z grantu firmy Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Niemcy. Deklaracja konfliktu interesów G.F. otrzymał zwrot kosztów podróży w celu uczestnictwa w zjeździe od firmy Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Niemcy, sponsora niniejszego badania. A.B., N.J., E.Z., S.K., J.T., F.H. i C.H. nie zadeklarowali istnienia konfliktu inte-

7 resów. Piśmiennictwo 1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Research Group. N Engl J Med 1993; 329: U.K. Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995;44: Blonde L, Karter AJ: Current evidence regarding the value of selfmonitored blood glucose testing. Am J Med 2005;118(9 Suppl 1): Welschen LM, Bloemendal E, Nijpels G, Dekker JM, Heine RJ, Stalman WA, Bouter LM: Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care 2005;28: Sarol JN, NicodemusNA,TanKM,Grava MB:Self-monitoring of blood glucose as part of a multi-component therapy among noninsulin requiring type 2 diabetes patients: a meta-analysis ( ). Curr Med Res Opin 2005;21: Jansen JP: Self-monitoring of glucose in type 2 diabetes mellitus: a Bayesian meta-analysis of direct and indirect comparisons. Curr Med Res Opin 2006;22: McGeoch G, Moore RA: Self-monitoring of blood glucose in type-2 diabetes: what is the evidence? Diabetes Metab Res Rev 2007;23: Palmer AJ, Dinneen S, Gavin JR, III, Gray A, Herman WH, Karter AJ: Cost-utility analysis in a UK setting of selfmonitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2006;22: Schnell O, Hummel M, Weber C: Economic and clinical aspects of diabetes regarding self-monitoring of blood glucose. Diabetes Technol Ther 2008;10(Suppl 1):S72 S American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2009;32(Suppl 1):S13 S IDF Clinical Guidelines Task Force: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: Brussels: International Diabetes Federation, DIN EN ISO 15197: In Vitro Diagnostic Test Systems Requirements for Blood Glucose Monitoring Systems for Self-Testing in Managing Diabetes Mellitus (ISO 15197:2003). European Committee for Standardization, Brussels, Astles JR, Sedor FA, Toffaletti JG: Evaluation of the YSI 2300 glucose analyzer: algorithm-corrected results are accurate and specific. Clin Biochem 1996;29: Bland JM, Altman DG: Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986;1: Clarke WL, Cox D, Gonder-Frederick LA, Carter W, Pohl SL: Evaluating clinical accuracy of systems for self-monitoring of blood glucose. Diabetes Care 1987;10: American Diabetes Association: Consensus statement on selfmonitoring of blood glucose. Diabetes Care 1987;10: Self-monitoring of blood glucose. American Diabetes Association. Diabetes Care 1994;17: Twomey PJ: Plasma glucose measurement with the Yellow Springs Glucose 2300 STAT and the Olympus AU640. J Clin Pathol 2004;57: D Orazio P, Burnett RW, Fogh-Andersen N, Jacobs E, Kuwa K, Kulpmann WR, Larsson L, Lewenstam A, Maas AH, Mager G, Naskalski JW, Okorodudu AO: Approved IFCC recommendation on reporting results for blood glucose (abbreviated). Clin Chem 2005;51: Clarke WL: The original Clarke Error Grid Analysis (EGA). Diabetes Technol Ther 2005;7: Adres do korespondencji: Serge Kocher, Ph.D. Institute for Medical Informatics and Biostatistics Clarastrasse 12 CH-4058 Basel, Switzerland kocher@imib.ch