Lewodopa złoty standard leczenia choroby Parkinsona

Transkrypt

1 Materiały z sesji plenarnej Lewodopa złoty standard leczenia choroby Parkinsona na II Zjeździe Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych oraz VI Zjeździe Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych PTN Warszawa, 9 października 215 roku LEWODOPA PUNKT WIDZENIA FARMAKOLOGA Monika Białecka Pomimo ciągłego postępu w badaniach nad farmakoterapią PD lewodopa (L-dopa, LD) z inhibitorem obwodowej dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (DAA) nadal stanowi złoty standard w jej leczeniu. Racjonalizacja terapii PD preparatami LD odgrywa istotną rolę już w momencie postawienia rozpoznania. Obawa przed powikłaniami pojawiającymi się w trakcie leczenia skłania do poszukiwania kompromisów. Jednym z nich jest stosowanie najmniejszych z możliwych dawek leku, pozwalających na opanowanie objawów parkinsonowskich, innym rozpoczynanie leczenia od agonistów receptorów dopaminowych. Oba te stanowiska mogą jednak wzbudzać kontrowersje u zwolenników szybkiej i odpowiednio dawkowanej lewodopoterapii, jak również w grupie preferującej odroczenie wprowadzenia LD. Jest to szczególnie ważny problem w świetle wyników badań klinicznych, wskazujących na ryzyko wystąpienia powikłań leczenia w postaci fluktuacji ruchowych i dyskinez. Większość wyników badań wskazuje, że wielokrotnie nieprzewidywalna farmakokinetyka leku stanowi główną przeszkodę w zwiększeniu skuteczności i bezpieczeństwa leczenia za pomocą LD. Z badań klinicznych oraz doświadczalnych wynika również, że zmienność parametrów farmakokinetycznych leku jest często niewystarczającym argumentem, pozwalającym na wyjaśnienie przyczyn braku skuteczności terapii czy też jej powikłań. Obecnie pogląd o wyczerpywaniu się w miarę upływu czasu leczenia korzystnego działania LD oscyluje pomiędzy współwystępowaniem obwodowych i ośrodkowych zmian kinetyki leku, wpływu lewodopy na wiele procesów metabolicznych i naczyniowych zachodzących w zakresie bariery krew mózg i jądrach podstawy oraz postępującym procesem neurodegeneracji. Lewodopa Pacjenci, którzy niechętnie stosują leki, mogą być pozytywnie zaskoczeni informacją, że LD jest aminokwasowym prekursorem dopaminy, naturalnie występującym w dużych ilościach w kiełkach i roślinach strączkowych, takich jak fasola czy bób. Syntetyczne preparaty LD przeszły długą drogę prób klinicznych, w przebiegu których kluczowym momentem było dołączenie do LD inhibitora DAA benzerazydu lub karbidopy. Lewodopa, pomimo ugruntowanej pozycji lidera w grupie leków przeciwparkinsonowskich, nie jest lekiem idealnym. Wynika to po części ze złożonego procesu neurodegeneracji, który odbywa się nie tylko w zakresie transmisji dopaminergicznej, głównego miejsca działania leku. Postępująca w miarę czasu trwania choroby utrata neuronów dopaminowych ogranicza syntezę, transport zwrotny, magazynowanie oraz uwalnianie endogennej dopaminy, zgodnie z fazami pobudzenia tonicznego i fazowego. Tym samym skuteczność leczenia w coraz większym stopniu zależy od leku, który nie jest klasycznym neurotransmiterem i nie może przejąć całkowicie funkcji endogennej dopaminy. Wydaje się, że jednym z problemów leczenia LD są jej właściwości biochemiczne i niezwykle zmienna, wielokrotnie nieprzewidywalna i odmienna u różnych pacjen- 1

2 Klasyczny, typowy obraz Nasilone fluktuacje Farmakokinetyka lewodopy u chorych z fluktuacjami Fluktuacje 2 Bez fluktuacji i dyskinez Rycina 1. Zmienność farmakokinetyki lewodopy (źródło: Narożańska i wsp., 214) Farmakokinetyka lewodopy w zaawansowanym stadium PD jest zmienna i zależy od wielu czynników, których zrozumienie może poprawić jej działanie tów farmakokinetyka, zwłaszcza leku podanego drogą doustną (ryc. 1). Farmakokinetyka lewodopy wchłanianie, dystrybucja Lewodopa ze względu na właściwości hydrofilne oraz wielkość cząsteczki podawana jest prawie wyłącznie drogą enteralną. Jej biodostępność jest kształtowana przez wiele czynników, w tym zależnych od pacjenta (wiek, płeć, masa ciała, stopień zaawansowania choroby, choroby współistniejące, np. infekcja Helicobacter pylori) oraz zależnych od postaci leku czy też interakcji lekowych (tab. 1). Lewodopa jest wchłaniana w niewielkim obszarze dwunastnicy i w początkowym odcinku jelita czczego, a ilość wchłoniętego leku zależy od stopnia i szybkości opróżnienia żołądka. Teoretycznie znane są podstawowe zasady pozwalające na usprawnienie procesu wchłaniania, takie jak zażywanie leku na czczo, popijanie leku odpowiednio dużą ilością wody, ograniczenie leków zwiększających ph dwunastnicy czy też leków ograniczających wchłanianie LD (np. jonów żelaza). Zwiększenie wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC, area under the curve) zależności stężenia leku we krwi od czasu można uzyskać również poprzez stosowanie inhibitorów DAA, co jest obligatoryjne oraz katecholo-tleno-metyltransferazy (COMT), co z kolei jest często niemożliwe z powodu wysokiej TABELA 1. Czynniki wpływające na biodostępność lewodopy Czynniki zależne od pacjenta: wiek płeć masa ciała stopień zaawansowania choroby choroby współistniejące Czynniki zależne od funkcji przewodu pokarmowego: postacie leku perystaltyka przewodu pokarmowego stopień oraz szybkość opróżniania żołądka infekcja Helicobacter pylori Czynniki środowiskowe: aktywność fizyczna interakcje lekowe interakcje z pokarmem ceny leków. W praktyce osiągnięcie stabilnego i powtarzalnego ośrodkowego stężenia leku jest więc trudne, a pulsacyjne pobudzenie receptorów dopaminowych sprzyja wystąpieniu powikłań ruchowych. Lewodopa ze względu na małą lipofilność wchłania się głównie na drodze aktywnego transportu (szlak wielocząsteczkowych aminokwasów obojętnych; LNAA, large neutral acid) do krwi oraz przez barierę krew-mózg. Ilość LD we krwi oraz ośrodkowym układzie nerwowym 2

3 Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa złoty standard leczenia PD (OUN) zależy od wydajności transportu przezbłonowego. Stosowanie diety zawierającej niektóre aminokwasy konkurujące o ten sam nośnik (np. leucyna i fenyloalanina) może istotnie zmniejszyć wchłanianie LD oraz ograniczyć jej przechodzenie przez barierę krew-mózg (ryc. 2). Dodatkowo powstający w wyniku rozkładu LD z udziałem COMT metabolit 3-OMD (3-tlenometyldopa) ma dłuższy w porównaniu z LD okres półtrwania, co może prowadzić do jego kumulacji i konkurencji o transport przez błony biologiczne, a w konsekwencji ograniczenia dystrybucji LD do OUN. Poprawa parametrów farmakokinetycznych LD jest możliwa poprzez stosowanie leku na czczo lub przestrzeganie odpowiedniej diety ze zmniejszeniem zawartości białek w spożywanych pokarmach. Warto podkreślić, że zastosowanie alternatywnych postaci LD, na przykład wlewów dożylnych czy rozpuszczalnych postaci doustnych, może zwiększyć obwodową biodostępność leku (wchłanianie), jednak nie eliminuje konkurencji na poziomie bariery krew-mózg pomiędzy lekiem a aminokwasami pochodzenia pokarmowego oraz 3-OMD, powstałym w procesie metabolizmu LD. Nawet odpowiednio wysokie stężenie leku we krwi może okazać się niewystarczające w procesie konkurencji o transport z aminokwasami obojętnymi. Podobny system transportowy ma około 1 leków, w tym hormony tarczycowe, gabapentyna oraz baklofen. Farmakokinetyka lewodopy oraz jej wpływ na angiogenezę w zakresie bariery krew mózg Badania obrazowe mózgu na przykład za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) pozwoliły na opisanie kolejnego mechanizmu działania LD. Jedna z koncepcji powstania dyskinez opiera się na pulsacyjnym pobudzeniu receptorów dopaminowych, co może być wynikiem nieprawidłowej farmakokinetyki LD w sytuacji braku wydolnych endogennych mechanizmów regulacji uwalniania dopaminy. Przewlekłe stosowanie leku pobudza angiogenezę oraz zmienia przepuszczalność bariery krew mózg, stymuluje wazodylatację między innymi poprzez pobudzenie receptora D1, zwiększając lokalny przepływ krwi. Badania obrazowe wskazują na obecność opisanych zjawisk w fazie on, co można łączyć z ich dopaminergicznym charakterem. Prawdopodobnie proces ten wiąże się z istotną nadwrażliwością nowo powstałych naczyń krwionośnych na LD, co z kolei może sprzyjać zmianie procesu dystrybucji leków do OUN. Kolejnym czynnikiem dodatkowo wpływającym na dystrybucję LD są dobowe wahania ciśnienia tętniczego. Dobowe zmiany ciśnienia tętniczego o typie dipper, non- -dipper, a także hipotonia ortostatyczna (jako skutek dysautonomii lub działania leków) poprzez zmianę przepływu krwi w krążeniu ośrodkowym mogą zmieniać ośrodkowe stężenia LD, co może prowadzić do pulsacyjnego pobudzenia receptorów dopaminowych. Jest to zjawisko szczególnie prawdopodobne w grupie chorych z zaawansowana postacią PD, u których stopień dysautonomii zwykle nie pozwala na sprawną kompensację zmian ciśnienia tętniczego krwi. Opisany niedawno wpływ LD na angiogenezę w zakresie bariery krew mózg jest kolejnym ogniwem w rozwoju powikłań ruchowych podczas leczenia LD. Wpływ lewodopy na ośrodkowy układ nerwowy Problem zmiany ośrodkowych przemian LD szczegółowo przedstawili ostatnio Stoessl i wsp. Wyniki badań obrazowych z zastosowaniem radioaktywnych ligandów wykazały zmiany w ośrodkowym obrocie dopaminy, w miarę postępu choroby. U pacjentów z zaawansowaną postacią PD zastosowanie LD prowadziło do istotnie większego oraz krócej trwającego uwolnienia dopaminy do szczeliny synaptycznej. Częściowo wiązało się to ze zmniejszoną aktywnością transportera dopaminy (DAT). Zmiany w ośrodkowym obrocie dopaminy obserwowano pomimo dobrej i stabilnej odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie, a ich obecność może być uznana za czynnik prognostycznie niekorzystny dla rozwoju powikłań ruchowych. Kolejnym aspektem ośrodkowych przemian LD jest jej nieenzymatyczna konwersja do biologicznie czynnych metabolitów. Po raz kolejny pojawia się zatem problem możliwej ekscytotoksyczności metabolitów LD, takich jak 2,4,5-trihydroksyfenyloalanian (TOPA) czy 5-S-cysteinyldopa. Badania prowadzone na modelu doświadczalnym PD wskazują, że przewlekłe stosowanie LD prowadziło do proliferacji komórek śródbłonka, nasilenia angiogenezy również w obszarze między innymi prążkowia, co było szczególnie zauważalne w grupie zwierząt z dyskinezami. Zarówno w badaniach doświadczalnych, jak i post mortem w grupie pacjentów z PD przewlekle leczonych LD stwierdzono istotnie większą ekspresję naczyniopochodnego czynnika wzrostu (VEGF, vascular endothelial growth factor) w jądrach podstawy. Co istotne, o ile niskie stężenia VEGF wykazują działanie neuroprotekcyjne, wysokie 3

4 Dystrybucja L-dopy Szlak wielocząsteczkowych aminokwasów obojętnych KOMÓRKI ŚRÓDBŁONKA ŚWIATŁO JELITA ABCB1/P-gp MRP1, 3, 5 ABCC2/MRP2 KREW ABCG2/BCRP Leucyna, alanina, 3--MT Tyroksyna, trójjodotyronina Melfalan, gabapentyna, baklofen Rycina 2. Dystrybucja lewodopy za pomocą białka transportowego w zakresie przewodu pokarmowego i bariery krew mózg mogą być cytotoksyczne. W modelu doświadczalnym wykazano antydyskinetyczne działanie związków hamujących ekspresję VEGF. Kolejnym potencjalnym czynnikiem patofizjologicznie związanym z przewlekłym leczeniem lekami dopaminergicznymi jest zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Osoczowy oraz tkankowy układ RAA bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego krwi oraz homeostazy wodno-elektrolitowej, szczególnie interesujące wydaje się znaczenie układu RAA w układzie nigrostriatalnym. Wyniki badań doświadczalnych oraz klinicznych świadczą o korzystnym wpływie blokowania receptorów dla angiotensyny II (ATR1) lub konwertazy angiotensyny na normalizację zarówno aktywności układu RAA, jak i stężenia dopaminy w prążkowiu oraz zmniejszenie nasilenia procesów zapalnych. Wyczerpywanie się działania LD, jak również występujące w trakcie stosowania leku powikłania mają prawdopodobnie daleko bardziej złożony mechanizm, co potwierdzają wyniki przytoczonych powyżej badań. Racjonalizacja leczenia PD preparatami LD zdecydowanie przekracza zatem kwestie samego schematu, dawki czy drogi podania leku. Podsumowanie Lewodopa w początkowym okresie leczenia charakteryzuje się stabilną odpowiedzią terapeutyczną (pomimo krótkiego okresu półtrwania). W miarę jednak postępu choroby dochodzi do fluktuacji i dyskinez, co jest wynikiem między innymi nieprzewidywalnej farmakokinetyki LD. Indywidualizacja terapii LD polega między innymi na optymalizacji procesów farmakokinetycznych leku. Dotyczy to głównie możliwości dostarczenia leku w sposób zapewniający jego stałe, odpowiednio wysokie stężenie ośrodkowe. Jednym ze sposobów leczenia są więc próby stosowania alternatywnych postaci LD, takich jak preparaty o łącznym działaniu leku o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu (Rytary), łączeniu LD z inhibitorem COMT (Stalevo), podawanie jej dojelitowo w ciągłym wlewie (Duodopa), czy w końcu próby stosowania postaci do podawania podskórnego, transdermalnego czy wziewnego. 4

5 Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa złoty standard leczenia PD PIŚMIENNICTWO 1. Ko J.H., Lerner R.P., Eidelberg D. i wsp. Effects of levodopa on regional cerebral metabolism and blood flow. Mov. Disord. 214; doi: 1.12/mds LeWitt P.A. Levodopa therapy for Parkinson s disease: Pharmacokinetics and pharmacodynamics. Mov. Disord. 215; 3: Narożańska E., Białecka M., Adamiak-Giera U. i wsp. Pharmacokinetics of levodopa in patients with Parkinson disease and motor fluctuations depending on the presence of Helicobacter pylori infection. Clin. Neuropharmacol. 214; 37: Nyholm D., Lennernas H., Gomes-Trolin C. i wsp. Levodopa pharmacokinetics and motor performance during activities of daily living in patients with Parkinson s disease on individual drug combinations. Clin. Neuropharmacol. 22; 25: Nyholm D., Lennernas H. Irregular gastrointestinal drug absorption in Parkinson s disease. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 28, 4: Ohlin K.E., Francardo V., Lindgren H.S. i wsp. Vascular endothelial growth factor is upregulated by L-dopa in the parkinsonian brain: implications for the development of dyskinesia. Brain 211; 134: Seeberger L.C., Hauser R.A. Optimizing bioavailability in the treatment of Parkinson s disease. Neuropharmacology 27; 53: Senek M., Nyholm D. Continuous drug delivery in Parkinson s disease. CNS Drugs 214; 28: Stoessl A.J. Central pharmacokinetics of levodopa: Lessons from imaging studies. Mov. Disord. 215; 3: Westin J.E., Lindgren H.S., Gardi J. i wsp. Endothelial proliferation and increased blood-brain barrier permeability in the basal ganglia in a rat model of 3,4-dihydroxyphenyl-L-alanine-induced dyskinesia. J. Neurosci. 26; 26: