Lewodopa złoty standard leczenia choroby Parkinsona

Transkrypt

1 Materiały z sesji plenarnej Lewodopa złoty standard leczenia choroby Parkinsona na II Zjeździe Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych oraz VI Zjeździe Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych PTN Warszawa, 9 października 2015 roku Zespół autorski: Jarosław Sławek 1, 2, Andrzej Friedman 3, Monika Białecka 4, Urszula Fiszer 5, Andrzej Bogucki 6, Dariusz Koziorowski 3 1 Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny 2 Oddział Neurologii, Szpital Specjalistyczny św. Wojciecha w Gdańsku, Podmiot Leczniczy Copernicus Sp. z o.o. 3 Klinika Neurologii Wydziału Nauk o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny 4 Katedra Farmakologii Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie 5 Klinika Neurologii i Epileptologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa 6 Klinika Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi WPROWADZENIE Jarosław Sławek W 1975 roku lewodopa została wprowadzona do sprzedaży w postaci dwóch preparatów: Madopar (z benserazydem) i Sinemet (z karbidopą), co oznacza, że obchodzimy w tym roku 40-lecie jej obecności w terapii choroby Parkinsona (PD, Parkinson disease). Było to ogromne wydarzenie, bez żadnej przesady można powiedzieć, że rewolucyjne, ponieważ odmieniło los wielu milionów chorych na świecie. Zostało ono docenione przez Komitet Noblowski w 2000 roku przyznaniem Arvidowi Carlssonowi Nagrody Nobla. Historia potwierdziła, że lewodopa jest lekiem wyjątkowym, do dziś bowiem nie wymyślono żadnego innego, który przewyższałby ją siłą i fizjologią działania. Rewolucją na miarę wprowadzenia lewodopy i kolejnym krokiem milowym w terapii PD można nazwać zabiegi głębokiej stymulacji mózgu, ale w zakresie farmakoterapii ciągle trwa ulepszanie prototypu (nowe postacie lewodopy dojelitowej, wziewnej, o dłuższym czasie działania itd.). Wprowadzenie lewodopy nauczyło też nas bardzo wiele o samej PD, wprowadziło wiele nieznanych wcześniej pojęć, jak chociażby fluktuacje i dyskinezy oraz bogate spektrum zaburzeń neuropsychiatrycznych. Na tyle także wydłużyło czas przeżycia chorych, że ujawniły się w przebiegu naturalnym choroby takie jej objawy jak otępienie i zaburzenia psychotyczne. Jak każdy lek, lewodopa nie jest jednak idealna i leczenie nią, choć tak wysoce skuteczne, wiąże się z wieloma problemami, takimi jak wspomniane wcześniej fluktuacje, dyskinezy, zaburzenia psychotyczne, autonomiczne czy behawioralne. Uczymy się także, jak łączyć jej działanie z innymi lekami, na przykład agonistami dopaminy, jak bezpiecznie stosować ją po zabiegach głębokiej stymulacji mózgu. Bez wątpienia wyszliśmy już z ery dopafobii, która niesłusznie ograniczała stosowanie lewodopy od samego początku choroby, uważając jej naturalny mechanizm rozkładu za źródło wolnych rodników i wtórnego uszkodzenia komórki. Prezentowane miniwykłady podnoszą najważniejsze problemy związane z leczeniem lewodopą i stanowią plon sesji, która odbyła się 9 października 2015 roku w Warszawie. Sesję tę otworzył wykład historyczny Prof. Stanleya Fahna z University of Columbia w Nowym Jorku, który przypomniał nam trudne po- Lewodopa odmieniła los wielu milionów chorych na całym świecie 1

2 Lewodopa nie jest toksyczna dla komórek istoty czarnej mózgu i może być stosowana od początku terapii czątki związane z odkryciem leku i jego pierwszymi próbami zastosowania. Akcentem polskim tej historii jest rola Kazimierza Funka w odkryciu syntezy lewodopy. Największe zasługi mają jednak na tym polu badacze z Austrii: Oleh Hornykiewicz i Walther Birkmayer oraz wspomniany noblista A. Carlsson ze Szwecji. Niemniej jednak to dociekliwości i zmysłowi badawczemu George a Cotziasa zawdzięczamy zastosowanie wysokich dawek lewodopy w badaniu klinicznym, co zaowocowało znaną publikacją w New England Journal of Medicine z 1967 roku. DOPAFOBIA Andrzej Friedman Kiedy w 1957 roku Arvid Carlsson opublikował wraz z kolegami wyniki pracy, w której opisał spektakularną poprawę ruchową u królików, którym wcześniej podawano rezerpinę, zapewne nie zdawał sobie sprawy, jak wielki wpływ jego odkrycie będzie miało zarówno dla zrozumienia mechanizmów PD, jak i dla jej leczenia. W doświadczeniu Carlsson i wsp. podawali królikom rezerpinę, co doprowadzało do ich praktycznie całkowitego znieruchomienia. Następnie wstrzykiwano dożylnie dwuoksyfenyloalaninę (DOPA), uzyskując pełny powrót funkcji ruchowych. Przez następne lata podejmowano próby podawania tej substancji chorym ze zmiennym powodzeniem. Dopiero po ponad 10 latach George Cotzias udowodnił skuteczność kliniczną tej substancji u chorych z PD. Przewyższała ona efekt kliniczny wszystkich innych leków stosowanych w tej chorobie. Na pełne uznanie znaczenia pracy Carlsson musiał jednak czekać aż do roku 2000, kiedy to otrzymał Nagrodę Nobla. Po latach entuzjazmu dla tego sposobu leczenia pojawiły się doniesienia o możliwych zagrożeniach. Pochodziły one z badań in vitro i in vivo. W 1990 roku Patrick P. Michel i Franz Hefti opublikowali wyniki badań na hodowlach komórek śródmózgowia szczurów, w których wykazali znamienną toksyczność dopaminy dla neuronów dopaminergicznych. Należy jednak podkreślić, że stosowane stężenia dopaminy w tym eksperymencie znacznie przekraczały stężenia uzyskiwane przy leczeniu lewodopą ludzi. W hodowlach komórek nie było komórek glejowych normalnie obecnych w ludzkim mózgu. Dwa lata później pojawiła się praca, w której wykazano toksyczny wpływ lewodopy na komórki katecholaminergiczne pochodzące z hodowli komórek neuroblastoma. Tu również stosowano stężenia lewodopy wielokrotnie wyższe niż te, które uzyskuje się przy leczeniu chorych. W innym doniesieniu, przedstawiającym możliwą toksyczność lewodopy, także na wyhodowanych komórkach, wykazano, że lek ten indukuje apoptozę, o której wiadomo, że jest jednym z mechanizmów umierania komórek dopaminergicznych w PD. W publikacji tej autorzy przestrzegali przed używaniem lewodopy w terapii PD, pomimo że warunki eksperymentalne w tej pracy zdecydowanie odbiegały od sytuacji klinicznej. Wymienione prace wywołały szeroką dyskusję nad możliwą toksycznością lewodopy u chorych leczonych z powodu PD. Na podstawie analizy porównującej wyniki badań in vitro i in vivo stwierdzono, że co prawda lewodopa może być toksyczna in vitro, jednak nie jest toksyczna in vivo. Wydaje się zatem, że sprawa jej bezpośredniej toksyczności została rozwiązana. Lek nie jest toksyczny dla komórek dopaminergicznych istoty czarnej u ludzi. Potwierdziły to również wyniki badania, w którym oceniano istotę czarną pacjentów omyłkowo leczonych przez wiele lat lewodopą z klinicznym rozpoznaniem PD, które w badaniu autopsyjnym okazało się drżeniem samoistnym. Nie stwierdzono żadnych oznak uszkodzenia istoty czarnej u tych chorych. Wciąż prowadzono obserwacje kliniczne dotyczące działań niepożądanych występujących podczas leczenia PD, jakimi są dyskinezy i fluktuacje. Ruchy mimowolne obserwowano praktycznie od początku wprowadzenia lewodopy do terapii PD. W 1978 roku Stanley Fahn i Donald B. Calne opublikowali doniesienie, w którym przedstawili tezę, że dyskinezy i fluktuacje są następstwem leczenia lewodopą. Jak wynika z późniejszych obserwacji, częstość pojawiania się dyskinez sięga 80% u chorych na PD leczonych dłużej niż 5 lat. Dlatego autorzy ci w zaleceniach terapeutycznych sugerują odkładanie leczenia na jak najpóźniej i zaczynanie leczenia, zwłaszcza u ludzi młodych, od agonistów receptora dopaminergicznego. Istotnym problemem w ocenie znaczenia dyskinez przy podejmowaniu decyzji o leczeniu jest ich nasilenie. Co prawda dyskinezy występują po 10 latach leczenia lewodopą u około 60% chorych, to jednak dyskinezy nie do zniesienia są obecne po 10 latach tylko u 1% chorych, a u 12% nie zmniejszają się pomimo modyfikacji leczenia. Zdaniem niektórych autorów dyskinezy nie tylko nie pogarszają jakości życia, ale nawet opisywano lepszą jakość życia u chorych z dyskinezami. Odkładanie leczenia lewodopą na rzecz rozpoczynania terapii agonistami receptora 2

3 Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa złoty standard leczenia PD dopaminergicznego jest kwestionowane przez wyniki obserwacji klinicznych. Jak wynika z pracy Katzenschlager i wsp., po 14 latach leczenia chorzy, którzy zaczęli leczenie od lewodopy, byli znacznie sprawniejsi ruchowo niż ci, którzy zaczynali leczenie od agonisty. Cechowali się również lepszą jakością życia, zaś działania niepożądane, w tym również dyskinezy i fluktuacje, występowały z jednakowym nasileniem w obydwu grupach. Trudno zatem nie zgodzić się z twierdzeniem Langa, że znaczenie dyskinez jest nadmiernie akcentowane w literaturze, zapewne dodatkowo wzmacniane przez strategie działania producentów mające podkreślić znaczenie wczesnego stosowania agonistów dopaminergicznych. Dostępne są również wyniki obserwacji klinicznych wskazujące na możliwość przedłużania życia chorych leczonych od początku lewodopą w porównaniu z tymi, u których leczenie to zostało odłożone w czasie. Z analizy badań autopsyjnych dotyczących chorych leczonych przewlekle lewodopą wynika, że podawanie tego leku może mieć działanie ochronne dla komórek istoty czarnej. Możliwe działanie neuroprotekcyjne lewodopy sugeruje również Fahn w znanym ELLDOPA Study z 2005 roku, który wykazał wyraźnie wolniejsze tempo progresji objawów PD u chorych leczonych lewodopą, przy czym największe spowolnienie uzyskano u leczonych największą dawką. Oczywiście istnieje wiele wątpliwości związanych z wynikami tego badania. Najistotniejsza dotyczy czasu odstawienia leku. Czy 2 tygodnie to wystarczająco długo, aby ustąpiło działanie objawowe leku? Nie jest to jasne. Najważniejszym wnioskiem z analizy doświadczeń wielu lat stosowania lewodopy w leczeniu chorych z PD jest to, że lewodopa to bez wątpienia najskuteczniejszy lek w tej chorobie. W opinii autora lewodopa powinna być stosowana od początku leczenia. Nie ma miejsca dla dopafobii. Podsumowanie Lęk przed wprowadzaniem lewodopy od początku terapii PD w świetle wyników badań i doświadczeń wielu autorów wydaje się dziś nieuzasadniony. Nie potwierdzono jej toksycznego działania na komórki istoty czarnej. Nie ma też zgody między badaczami co do niektórych jej działań niepożądanych, na przykład wpływu nasilenia dyskinez na jakość życia chorych. PIŚMIENNICTWO 1. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson T. 3,4-dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature 1957; 180: Cotzias G.C., Van Woert M.H., Schiffer L.M. Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. N. Engl. J. Med. 1967; 276: Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson s disease? J. Neurol. 2005; 252 (supl. 4): IV37 IV Fahn S., Calne D.B. Considerations in the management of parkinsonism. Neurology 1978; 28: Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson s disease: non-l-dopa- -responsive problems dominate at 15 years. Mov. Disord. 2005; 20: Jenner P.G., Brin M.F. Levodopa neurotoxicity: experimental studies versus clinical relevance. Neurology 1998; 50: S39 S Katzenschlager R., Head J., Schrag A., Ben-Shlomo Y., Evans A., Lees A.J. Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD. Neurology 2008; 71: Lang A.E. When and how should treatment be started in Parkinson disease? Neurology 2009; 72 (supl.): S39 S43. LEWODOPA PUNKT WIDZENIA FARMAKOLOGA Monika Białecka Pomimo ciągłego postępu w badaniach nad farmakoterapią PD lewodopa (L-dopa, LD) z inhibitorem obwodowej dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (DAA) nadal stanowi złoty standard w jej leczeniu. Racjonalizacja terapii PD preparatami LD odgrywa istotną rolę już w momencie postawienia rozpoznania. Obawa przed powikłaniami pojawiającymi się w trakcie leczenia skłania do poszukiwania kompromisów. Jednym z nich jest stosowanie najmniejszych z możliwych dawek leku, pozwalających na opanowanie objawów parkinsonowskich, innym rozpoczynanie leczenia od agonistów receptorów dopaminowych. Oba te stanowiska mogą jednak wzbudzać kontrowersje u zwolenników szybkiej i odpowiednio dawkowanej lewodopoterapii, jak również w grupie preferującej odroczenie wprowadzenia LD. Jest to szczególnie ważny problem w świetle wyników badań klinicznych, wskazujących na ryzyko wystąpienia powikłań leczenia w postaci fluktuacji ruchowych i dyskinez. Większość wyników badań wskazuje, że wielokrotnie nieprzewidywalna farmakokinetyka leku stanowi główną przeszkodę w zwiększeniu skuteczności i bezpieczeństwa leczenia za pomocą LD. Z badań klinicznych oraz doświadczalnych wynika również, że zmienność parametrów farmakokinetycznych leku jest często niewystarczającym argumentem, pozwalającym na wyjaśnienie przyczyn braku Lewodopa ma istotny wpływ na przedłużenie życia chorych z PD 3

4 Klasyczny, typowy obraz Minuty L-dopa [ng/ml] Nasilone fluktuacje Minuty L-dopa [ng/ml] Farmakokinetyka lewodopy u chorych z fluktuacjami Fluktuacje 200 L-dopa [ng/ml] Bez fluktuacji i dyskinez Minuty L-dopa [ng/ml] Minuty Rycina 1. Zmienność farmakokinetyki lewodopy (źródło: Narożańska i wsp., 2014) Farmakokinetyka lewodopy w zaawansowanym stadium PD jest zmienna i zależy od wielu czynników, których zrozumienie może poprawić jej działanie skuteczności terapii czy też jej powikłań. Obecnie pogląd o wyczerpywaniu się w miarę upływu czasu leczenia korzystnego działania LD oscyluje pomiędzy współwystępowaniem obwodowych i ośrodkowych zmian kinetyki leku, wpływu lewodopy na wiele procesów metabolicznych i naczyniowych zachodzących w zakresie bariery krew mózg i jądrach podstawy oraz postępującym procesem neurodegeneracji. Lewodopa Pacjenci, którzy niechętnie stosują leki, mogą być pozytywnie zaskoczeni informacją, że LD jest aminokwasowym prekursorem dopaminy, naturalnie występującym w dużych ilościach w kiełkach i roślinach strączkowych, takich jak fasola czy bób. Syntetyczne preparaty LD przeszły długą drogę prób klinicznych, w przebiegu których kluczowym momentem było dołączenie do LD inhibitora DAA benzerazydu lub karbidopy. Lewodopa, pomimo ugruntowanej pozycji lidera w grupie leków przeciwparkinsonowskich, nie jest lekiem idealnym. Wynika to po części ze złożonego procesu neurodegeneracji, który odbywa się nie tylko w zakresie transmisji dopaminergicznej, głównego miejsca działania leku. Postępująca w miarę czasu trwania choroby utrata neuronów dopaminowych ogranicza syntezę, transport zwrotny, magazynowanie oraz uwalnianie endogennej dopaminy, zgodnie z fazami pobudzenia tonicznego i fazowego. Tym samym skuteczność leczenia w coraz większym stopniu zależy od leku, który nie jest klasycznym neurotransmiterem i nie może przejąć całkowicie funkcji endogennej dopaminy. Wydaje się, że jednym z problemów leczenia LD są jej właściwości biochemiczne i niezwykle zmienna, wielokrotnie nieprzewidywalna i odmienna u różnych pacjentów farmakokinetyka, zwłaszcza leku podanego drogą doustną (ryc. 1). Farmakokinetyka lewodopy wchłanianie, dystrybucja Lewodopa ze względu na właściwości hydrofilne oraz wielkość cząsteczki podawana jest prawie wyłącznie drogą enteralną. Jej biodostępność jest kształtowana przez wiele czynników, w tym zależnych od pacjenta (wiek, płeć, masa ciała, stopień zaawansowania choroby, choroby współistniejące, np. infekcja Helicobacter pylori) oraz zależnych od postaci leku czy też interakcji lekowych (tab. 1). Lewodopa jest wchłaniana w niewielkim obszarze dwunastnicy i w początkowym odcinku jelita czczego, a ilość wchłoniętego leku zależy od stopnia i szybkości opróżnienia żołądka. Teoretycznie znane są podstawowe zasady pozwalające na usprawnienie procesu wchłaniania, takie jak zażywanie leku na czczo, popijanie leku odpowiednio dużą ilością wody, ograniczenie leków zwiększających ph dwunastnicy czy też leków ograniczających wchłanianie LD (np. jonów żelaza). Zwiększenie wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC, area under the 4

5 Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa złoty standard leczenia PD TABELA 1. Czynniki wpływające na biodostępność lewodopy Czynniki zależne od pacjenta: wiek płeć masa ciała stopień zaawansowania choroby choroby współistniejące Czynniki zależne od funkcji przewodu pokarmowego: postacie leku perystaltyka przewodu pokarmowego stopień oraz szybkość opróżniania żołądka infekcja Helicobacter pylori Czynniki środowiskowe: aktywność fizyczna interakcje lekowe interakcje z pokarmem curve) zależności stężenia leku we krwi od czasu można uzyskać również poprzez stosowanie inhibitorów DAA, co jest obligatoryjne oraz katecholo-tleno-metyltransferazy (COMT), co z kolei jest często niemożliwe z powodu wysokiej ceny leków. W praktyce osiągnięcie stabilnego i powtarzalnego ośrodkowego stężenia leku jest więc trudne, a pulsacyjne pobudzenie receptorów dopaminowych sprzyja wystąpieniu powikłań ruchowych. Lewodopa ze względu na małą lipofilność wchłania się głównie na drodze aktywnego transportu (szlak wielocząsteczkowych aminokwasów obojętnych; LNAA, large neutral acid) do krwi oraz przez barierę krew-mózg. Ilość LD we krwi oraz ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) zależy od wydajności transportu przezbłonowego. Stosowanie diety zawierającej niektóre aminokwasy konkurujące o ten sam nośnik LAT-1 (np. leucyna i fenyloalanina) może istotnie zmniejszyć wchłanianie LD oraz ograniczyć jej przechodzenie przez barierę krew-mózg (ryc. 2). Dodatkowo powstający w wyniku rozkładu LD z udziałem COMT metabolit 3-OMD (3-tlenometyldopa) ma dłuższy w porównaniu z LD okres półtrwania, co może prowadzić do jego kumulacji i konkurencji o transport przez błony biologiczne, a w konsekwencji ograniczenia dystrybucji LD do OUN. Poprawa parametrów farmakokinetycznych LD jest możliwa poprzez stosowanie leku na czczo lub przestrzeganie odpowiedniej diety ze zmniejszeniem zawartości białek w spożywanych pokarmach. Warto podkreślić, że zastosowanie alternatywnych postaci LD, na przykład wlewów dożylnych czy rozpuszczalnych postaci doustnych, może zwiększyć obwodową biodostępność leku (wchłanianie), jednak nie eliminuje konkurencji na poziomie bariery krew-mózg pomiędzy lekiem a aminokwasami pochodzenia pokarmowego oraz 3-OMD, powstałym w procesie metabolizmu LD. Nawet odpowiednio wysokie stężenie leku we Dystrybucja L-dopy Szlak wielocząsteczkowych aminokwasów obojętnych KOMÓRKI ŚRÓDBŁONKA ŚWIATŁO JELITA ABCB1/P-gp MRP1, 3, 5 ABCC2/MRP2 KREW ABCG2/BCRP LAT-1 LAT-1 LAT-1 Leucyna, alanina, 3-0-MT Tyroksyna, trójjodotyronina Melfalan, gabapentyna, baklofen Rycina 2. Dystrybucja lewodopy za pomocą białka transportowego LAT-1 w zakresie przewodu pokarmowego i bariery krew mózg 5

6 Mechanizmy fluktuacji i dyskinez nie są do końca jasne i mogą zależeć nie tylko od pulsacyjnej stymulacji receptorów dopaminowych, ale także od zwiększonej przepuszczalności bariery krew mózg krwi może okazać się niewystarczające w procesie konkurencji o transport LAT-1 z aminokwasami obojętnymi. Podobny system transportowy ma około 10 leków, w tym hormony tarczycowe, gabapentyna oraz baklofen. Farmakokinetyka lewodopy oraz jej wpływ na angiogenezę w zakresie bariery krew mózg Badania obrazowe mózgu na przykład za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) pozwoliły na opisanie kolejnego mechanizmu działania LD. Jedna z koncepcji powstania dyskinez opiera się na pulsacyjnym pobudzeniu receptorów dopaminowych, co może być wynikiem nieprawidłowej farmakokinetyki LD w sytuacji braku wydolnych endogennych mechanizmów regulacji uwalniania dopaminy. Przewlekłe stosowanie leku pobudza angiogenezę oraz zmienia przepuszczalność bariery krew mózg, stymuluje wazodylatację między innymi poprzez pobudzenie receptora D1, zwiększając lokalny przepływ krwi. Badania obrazowe wskazują na obecność opisanych zjawisk w fazie on, co można łączyć z ich dopaminergicznym charakterem. Prawdopodobnie proces ten wiąże się z istotną nadwrażliwością nowo powstałych naczyń krwionośnych na LD, co z kolei może sprzyjać zmianie procesu dystrybucji leków do OUN. Kolejnym czynnikiem dodatkowo wpływającym na dystrybucję LD są dobowe wahania ciśnienia tętniczego. Dobowe zmiany ciśnienia tętniczego o typie dipper, non- -dipper, a także hipotonia ortostatyczna (jako skutek dysautonomii lub działania leków) poprzez zmianę przepływu krwi w krążeniu ośrodkowym mogą zmieniać ośrodkowe stężenia LD, co może prowadzić do pulsacyjnego pobudzenia receptorów dopaminowych. Jest to zjawisko szczególnie prawdopodobne w grupie chorych z zaawansowana postacią PD, u których stopień dysautonomii zwykle nie pozwala na sprawną kompensację zmian ciśnienia tętniczego krwi. Opisany niedawno wpływ LD na angiogenezę w zakresie bariery krew mózg jest kolejnym ogniwem w rozwoju powikłań ruchowych podczas leczenia LD. Wpływ lewodopy na ośrodkowy układ nerwowy Problem zmiany ośrodkowych przemian LD szczegółowo przedstawili ostatnio Stoessl i wsp. Wyniki badań obrazowych z zastosowaniem radioaktywnych ligandów wykazały zmiany w ośrodkowym obrocie dopaminy, w miarę postępu choroby. U pacjentów z zaawansowaną postacią PD zastosowanie LD prowadziło do istotnie większego oraz krócej trwającego uwolnienia dopaminy do szczeliny synaptycznej. Częściowo wiązało się to ze zmniejszoną aktywnością transportera dopaminy (DAT). Zmiany w ośrodkowym obrocie dopaminy obserwowano pomimo dobrej i stabilnej odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie, a ich obecność może być uznana za czynnik prognostycznie niekorzystny dla rozwoju powikłań ruchowych. Kolejnym aspektem ośrodkowych przemian LD jest jej nieenzymatyczna konwersja do biologicznie czynnych metabolitów. Po raz kolejny pojawia się zatem problem możliwej ekscytotoksyczności metabolitów LD, takich jak 2,4,5-trihydroksyfenyloalanian (TOPA) czy 5-S-cysteinyldopa. Badania prowadzone na modelu doświadczalnym PD wskazują, że przewlekłe stosowanie LD prowadziło do proliferacji komórek śródbłonka, nasilenia angiogenezy również w obszarze między innymi prążkowia, co było szczególnie zauważalne w grupie zwierząt z dyskinezami. Zarówno w badaniach doświadczalnych, jak i post mortem w grupie pacjentów z PD przewlekle leczonych LD stwierdzono istotnie większą ekspresję naczyniopochodnego czynnika wzrostu (VEGF, vascular endothelial growth factor) w jądrach podstawy. Co istotne, o ile niskie stężenia VEGF wykazują działanie neuroprotekcyjne, wysokie mogą być cytotoksyczne. W modelu doświadczalnym wykazano antydyskinetyczne działanie związków hamujących ekspresję VEGF. Kolejnym potencjalnym czynnikiem patofizjologicznie związanym z przewlekłym leczeniem lekami dopaminergicznymi jest zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Osoczowy oraz tkankowy układ RAA bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego krwi oraz homeostazy wodno-elektrolitowej, szczególnie interesujące wydaje się znaczenie układu RAA w układzie nigrostriatalnym. Wyniki badań doświadczalnych oraz klinicznych świadczą o korzystnym wpływie blokowania receptorów dla angiotensyny II (ATR1) lub konwertazy angiotensyny na normalizację zarówno aktywności układu RAA, jak i stężenia dopaminy w prążkowiu oraz zmniejszenie nasilenia procesów zapalnych. Wyczerpywanie się działania LD, jak również występujące w trakcie stosowania leku powikłania mają prawdopodobnie daleko bardziej złożony mechanizm, co potwierdzają wyniki przytoczonych powyżej badań. Racjonalizacja leczenia PD preparatami LD zdecydowanie przekracza zatem kwestie samego schematu, dawki czy drogi podania leku. 6

7 Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa złoty standard leczenia PD Podsumowanie Lewodopa w początkowym okresie leczenia charakteryzuje się stabilną odpowiedzią terapeutyczną (pomimo krótkiego okresu półtrwania). W miarę jednak postępu choroby dochodzi do fluktuacji i dyskinez, co jest wynikiem między innymi nieprzewidywalnej farmakokinetyki LD. Indywidualizacja terapii LD polega między innymi na optymalizacji procesów farmakokinetycznych leku. Dotyczy to głównie możliwości dostarczenia leku w sposób zapewniający jego stałe, odpowiednio wysokie stężenie ośrodkowe. Jednym ze sposobów leczenia są więc próby stosowania alternatywnych postaci LD, takich jak preparaty o łącznym działaniu leku o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu (Rytary), łączeniu LD z inhibitorem COMT (Stalevo), podawanie jej dojelitowo w ciągłym wlewie (Duodopa), czy w końcu próby stosowania postaci do podawania podskórnego, transdermalnego czy wziewnego. PIŚMIENNICTWO 1. Ko J.H., Lerner R.P., Eidelberg D. i wsp. Effects of levodopa on regional cerebral metabolism and blood flow. Mov. Disord. 2014; doi: /mds LeWitt P.A. Levodopa therapy for Parkinson s disease: Pharmacokinetics and pharmacodynamics. Mov. Disord. 2015; 30: Narożańska E., Białecka M., Adamiak-Giera U. i wsp. Pharmacokinetics of levodopa in patients with Parkinson disease and motor fluctuations depending on the presence of Helicobacter pylori infection. Clin. Neuropharmacol. 2014; 37: Nyholm D., Lennernas H., Gomes-Trolin C. i wsp. Levodopa pharmacokinetics and motor performance during activities of daily living in patients with Parkinson s disease on individual drug combinations. Clin. Neuropharmacol. 2002; 25: Nyholm D., Lennernas H. Irregular gastrointestinal drug absorption in Parkinson s disease. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4: Ohlin K.E., Francardo V., Lindgren H.S. i wsp. Vascular endothelial growth factor is upregulated by L-dopa in the parkinsonian brain: implications for the development of dyskinesia. Brain 2011; 134: Seeberger L.C., Hauser R.A. Optimizing bioavailability in the treatment of Parkinson s disease. Neuropharmacology 2007; 53: Senek M., Nyholm D. Continuous drug delivery in Parkinson s disease. CNS Drugs 2014; 28: Stoessl A.J. Central pharmacokinetics of levodopa: Lessons from imaging studies. Mov. Disord. 2015; 30: Westin J.E., Lindgren H.S., Gardi J. i wsp. Endothelial proliferation and increased blood-brain barrier permeability in the basal ganglia in a rat model of 3,4-dihydroxyphenyl-L-alanine-induced dyskinesia. J. Neurosci. 2006; 26: JAK BEZPIECZNIE LECZYĆ LEWODOPĄ? POWIKŁANIA RUCHOWE Urszula Fiszer Leczenie lewodopą choroby Parkinsona Choroba Parkinsona jest schorzeniem o ciągle nieustalonej etiologii, a jej istotą jest obniżenie poziomu dopaminy w istocie czarnej. Wprowadzenie lewodopy (LD) uzupełniającej niedobór dopaminy było największym przełomem w jej leczeniu. Celem postępowania terapeutycznego w PD jest zmniejszanie objawów klinicznych oraz działań niepożądanych stosowanej farmakoterapii. Prowadzenie skutecznego leczenia u pacjenta zależy od różnych czynników, a zwłaszcza od przyjmowanych leków. Zaburzenia ruchowe stanowią podstawowy problem w PD, mogą one być wyrazem choroby, a także objawem niepożądanym leczenia LD, co znalazło odzwierciedlenie nawet w kryteriach diagnostycznych choroby. Wyraźna odpowiedź na lek oraz występowanie fluktuacji i dyskinez związanych z jego stosowaniem uznane są za typowe objawy PD. Zgodnie z rekomendacjami European Federation of Neurological Societies/Movement Disorder Society-European Section (EFNS/MSD-ES) dotyczącymi leczenia PD LD jest najskuteczniejszym lekiem objawowym w leczeniu parkinsonizmu (siła zalecenia A). Niestety, pojawiające się powikłania ruchowe (według niektórych autorów w 1 2 lata od leczenia LD, a średnio u ok. 50% pacjentów po 3 5 latach leczenia tym lekiem) utrudniają funkcjonowanie chorego. Zaburzeniom ruchowym towarzyszą fluktuacje objawów pozaruchowych: czuciowych, autonomicznych i neuropsychiatrycznych. W badaniu ELLDOPA (Earlier vs Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease) opisano zależność częstości występowania dyskinez od dawki LD. Kiedy rozpoczynać leczenie lewodopą w chorobie Parkinsona? Uważa się, że u chorych wymagających terapii dopaminergicznej można stosować LD lub agonistę dopaminy. Najbardziej racjonalnym sposobem terapii, z wyjątkiem osób w zaawansowanym wieku, jest rozpoczęcie leczenia preparatami z grupy agonistów dopaminy i jego ewentualne uzupełnienie LD, w sytuacji gdy monoterapia agonistami dopaminy nie będzie już dawała skutecznych efektów. Lewodopa jest najskuteczniejszym lekiem objawowym w leczeniu PD Powikłania ruchowe w postaci fluktuacji i dyskinez pojawiają się po kilku latach choroby u blisko 50% chorych 7

8 TABELA 2. Rekomendacje dotyczące leczenia we wczesnym okresie choroby Parkinsona, bez agonistów dopaminy z grupy alkaloidów sporyszu, nierekomendowanych ze względu na możliwość zwłóknień zastawek serca (Ferreira i wsp., 2013) Leczenie choroby Parkinsona w początkowym okresie Wyszczególnienie Kontrola objawów Prewencja zaburzeń ruchowych Lewodopa Siła zalecenia A Lewodopa CR Siła zalecenia A Nie (siła zalecenia A) Piribedil Siła zalecenia C Brak rekomendacji Pramipeksol Siła zalecenia A Tak (siła zalecenia A) Pramipeksol CR Siła zalecenia A Ropinirol Siła zalecenia A Tak (siła zalecenia A) Ropinirol CR Siła zalecenia A Brak rekomendacji Rotygotyna Siła zalecenia A Brak rekomendacji Selegilina Poziom A Nie (siła zalecenia A) Rasagilina Poziom A Brak rekomendacji Entakapon Brak rekomendacji Nie (siła zalecenia A) Amantadyna Poziom B Brak rekomendacji Leki cholinolityczne Poziom B Brak rekomendacji Rehabilitacja Brak rekomendacji Brak rekomendacji Agonistów dopaminy stosuje się w praktyce klinicznej już od wielu lat, ale dopiero wprowadzenie preparatów nowej generacji powodujących mniejsze działania niepożądane (ropinirol, pramipeksol, rotygotyna) pozwoliło rozszerzyć wskazania do ich stosowania w PD. Zaletą stosowania agonistów dopaminy jest mniejsze ryzyko rozwoju dyskinez i fluktuacji ruchowych, natomiast LD większa skuteczność, mniejsze ryzyko omamów i wystąpienia nadmiernej senności, mniejsze ryzyko wystąpienia obrzęków nóg oraz uniknięcie zwłóknienia płuc, przestrzeni zaotrzewnowej i osierdzia powodowanych głównie przez leki z grupy alkaloidów sporyszu. Wybór leku zależy od porównania działania poprawiającego sprawność ruchową (silniejsze w przypadku LD) z ryzykiem powikłań ruchowych (częstsze u osób w młodszym wieku, opóźnione w razie stosowania agonistów dopaminy) i neuropsychicznych (częstsze u osób starszych i wykazujących zaburzenia czynności poznawczych, większe w przypadku agonistów dopaminy) (Ferreira i wsp., 2013). W celu odroczenia leczenia LD oraz ograniczania jej dawki można stosować także inne leki (tab. 2). Jeżeli z upływem czasu leczenie agonistami dopaminy i LD nie daje zadawalających efektów, to sugeruje się uzupełnienie go inhibitorem COMT (tab. 3). TABELA 3. Praktyczne rekomendacje dotyczące dostosowania początkowego leczenia u pacjentów bez powikłań ruchowych (Ferreira i wsp., 2013) Pacjenci nieotrzymujący leków dopaminergicznych Jeżeli leczenie przeciwparkinsonowskie rozpoczęto od inhibitora MAO-B, cholinolityku, amantadyny lub ich połączenia, po pewnym czasie konieczne będzie dołączenie lewodopy lub agonisty receptorów dopaminowych (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) Pacjenci otrzymujący leki dopaminergiczne Jeżeli pacjent przyjmuje agonistę receptorów dopaminowych, należy: zwiększyć dawkę tego leku (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) zamienić ten lek na innego agonistę (siła zalecenia C) dołączyć lewodopę (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) Jeżeli pacjent przyjmuje lewodopę, należy: zwiększyć jej dawkę (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) dołączyć agonistę (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) dołączyć inhibitor COMT (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) MAO-B monoaminooksydaza; COMT katecholo-tleno-metyltransferaza Stosowanie preparatów LD o przedłużonym uwalnianiu lub dołączenie entakaponu nie jest skuteczne jako metoda opóźniania powikłań ruchowych (siła zalecenia A) (Ferreira i wsp., 2013). 8

9 Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa złoty standard leczenia PD TABELA 4. Powikłania ruchowe w trakcie leczenia lewodopą w chorobie Parkinsona (Aquino i Fox, 2015) Fluktuacje ruchowe Przewidywalne końca dawki ( wyczerpania ) predictable ( wearing off ) Nieprzewidywalne unpredictable, sudden offs Brak odpowiedzi na dawkę dose failure Opóźniona odpowiedź delayed on response Częściowa odpowiedź na dawkę partial on response Pogorszenie na początku dawki beginning of dose worsening Znaczne pogorszenie na końcu dawki end of dose rebound Zjawisko włączania i wyłączania on-off phenomenon/ yo-yoing Dyskinezy Szczytu dawki peak dose/square wave Pląsawica/dystonia/balizm chorea/dystonia/ballism Dyskinezy oczne ocular dyskinesia Mioklonie myoclonus Oddechowe respiratory Okresu wearing-off off period Dystonia dystonia Dwufazowe diphasic dyskinesia Zmiany w odpowiedzi na lewodopę w chorobie Parkinsona W trakcie leczenia LD w początkowym okresie można uzyskać bardzo dobrą kontrolę objawów ruchowych, następnie wzrasta ryzyko powikłań polekowych, a w okresie zaawansowanym niestety nie można już uzyskać adekwatnej kontroli zaburzeń ruchowych. Przy optymalizacji terapii należy pamiętać o czasie odpowiedzi na LD krótkiej odpowiedzi (short-duration response to levodopa) i długiej odpowiedzi (long-duration response to levodopa) oraz ustaniu działania po odstawieniu leku. W zaawansowanej postaci choroby zmniejsza się odpowiedź długa (następstwo nasilenia procesu zwyrodnieniowego), natomiast przeważa krótka, co może powodować szybkie zmiany w stanie klinicznym chorego. Powikłania ruchowe podczas leczenia lewodopą w chorobie Parkinsona Powikłania ruchowe po LD występują prawie wyłącznie w PD i zazwyczaj występują w częściach ciała najbardziej zajętych przez chorobę. Mają one zróżnicowany obraz kliniczny, aktualny ich podział przedstawiono w tabeli 4. Mechanizm ich powstawania jest złożony i nie do końca wyjaśniony. Sugeruje się udział mechanizmów ośrodkowych (progresja zwyrodnienia nigrostriatalnego, zmiany w receptorach dopaminergicznych, działanie leku, wpływ innych neuroprzekaźników) oraz obwodowych (wchłanianie bądź metabolizm LD). Trwają badania mające wyjaśnić to zagadnienie. Uważa się, że w PD wahania synaptycznego poziomu dopaminy poprzedzają wystąpienie fluktuacji ruchowych. Za pomocą pozytonowej emisyjnej tomografii (PET, positron emission tomography) badano zmiany w synaptycznym poziomie dopaminy indukowane LD w dawce 250 mg oraz stopień redukcji wiązania [11C]-rakloprydu w skorupie, wyróżniono 2 grupy chorych grupę stabilną oraz tak zwanych fluktuatorów, u których zaobserwowano wzmożony obrót dopaminy. Jak wynika z badań, na występowanie powikłań ruchowych w trakcie leczenia LD w PD mogą mieć wpływ różne czynniki genetyczne. Wiadomo, że predyspozycja rozwoju PD u mężczyzn oraz natura choroby i odpowiedź na leczenie zależy od płci. Różny jest także obraz kliniczny i przebieg PD u kobiet i mężczyzn. Biodostępność LD jest większa u kobiet. Należy uwzględniać ten fakt przy dawkowaniu tego leku u kobiet z PD, chociaż żadne rekomendacje jeszcze tego nie uwzględniają. Jak zapobiegać powikłaniom ruchowym po lewodopie? Od dawna przedmiotem badań są czynniki ryzyka powikłań ruchowych po LD. Zalicza się do nich: płeć żeńską, fenotyp choroby (postać drżenna mniejsze ryzyko), wczesny początek choroby, czas trwania choroby, krótki okres choroby do włączenia leczenia LD, dłuższą terapię i większą dawkę LD, cięższy stan neurologiczny. Olanow i wsp. (2013) na podstawie analizy grupy chorych z PD wskazali czynniki ryzyka dyskinez: młody wiek podczas rozpoznania choroby, większa dawka LD, mniejsza masa ciała, przyjmowanie entakaponu, płeć żeńska, cięższy stan neurologiczny, a dla wearing-off : zachorowanie w młodym wieku, większa dawka LD, mniejsza masa ciała, pacjenci z Ameryki Północnej, przyjmowanie entakaponu, płeć żeńska oraz cięższy stan neurologiczny. Wykazali ponadto związek dawki LD ze wzrostem ryzyka powikłań ruchowych mniejsza dawka LD, mniejszy odsetek pacjentów z dyskinezami (< 400 mg/d. mniej dyskinez, > 600 mg/d. więcej dyskinez). Jak dawkować lewodopę? Już w analizach z 2006 roku sugerowano utrzymywanie dawki LD na poziomie 600 mg/ /dobę lub poniżej w okresie początkowej terapii w celu zmniejszenia ryzyka powikłań ruchowych Najczęstsze zaburzenia wynikające z niedoboru LD to skrócenie czasu jej działania oraz dystonia końca dawki (wskazane zwiększenie dawki LD), natomiast dyskinezy pląsawicze szczytu dawki są efektem jej nadmiernego działania (wskazane zmniejszenie jej dawki) 9

10 Postępowanie we fluktuacjach ruchowych to optymalizacja terapii dopaminergicznej: zwiększenie dawek LD, łączenie jej z agonistą lub inhibitorem COMT National Institute for Health and Clinical Excellence Parkinson s Disease Society (NICE) oraz przyjmowanie leku w dawce 100 mg 6 razy dziennie, w krótkich odstępach czasu w celu zapewnienia stałej stymulacji dopaminergicznej, która jest zalecana ze względu na ciągłą stymulację receptorów dopaminergicznych w prążkowi u w porównaniu z przerywaną (pulsacyjną). W celu obliczenia odpowiedniej dawki LD proponowano nawet stosowanie wzoru uwzględniającego dane chorego: płeć, wiek rozpoczęcia choroby, wagę (w kg) oraz stan kliniczny według Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS II) (Olanow i wsp., 2012). W innej analizie przedstawiono następujące czynniki wpływające na rozwój powikłań ruchowych w PD: czynniki ryzyka fluktuacji: płeć żeńska, młody wiek podczas rozpoznania choroby, całkowita dawka LD oraz umiarkowane spożywanie kofeiny (mniej fluktuacji); czynniki ryzyka dyskinez: płeć żeńska i całkowita dawka LD. Udowodniono, że najsilniejszy czynnik ryzyka dyskinez i fluktuacji to całkowita dawka LD (Scott i wsp., 2015). Podsumowanie W leczeniu wczesnej postaci PD wskazane jest: stosowanie jak najmniejszej, ale skutecznej klinicznie dawki; łączenie innych leków w celu utrzymania jak najmniejszej dawki LD; stosowanie LD ze szczególną ostrożnością u młodych kobiet; uwzględnianie masy ciała przy dobieraniu optymalnej dawki LD. Strategie terapeutyczne dotyczące zapobiegania i leczenia powikłań związanych z leczeniem LD w PD uwzględniają: czas trwania leczenia za pomocą LD, dawkę leku oraz sposób terapii dopaminergicznej (pulsacyjna zwiększa powikłania) (Pilleri i Antonini 2015). TABELA 5. Rekomendacje dotyczące leczenia powikłań ruchowych (Ferreira i wsp., 2013) Fluktuacje ruchowe Wearing-off, akineza końca dawki, przewidywalne okresy włączeń on i wyłączeń off Korekta dawek lewodopy/zwiększenie częstości (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) Dodanie/zmiana agonisty dopaminy (siła zalecenia B/C) Dołączenie preparatu lewodopy o przedłużonym uwalnianiu może poprawić akinezę nocną (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) oraz wearing off (siła zalecenia C) Dodanie inhibitora COMT Dodanie inhibitora MAO Dodanie amantadyny (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) Dodanie cholinolityku, młodsi pacjenci (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) Ciężkie fluktuacje ruchowe DBS-STN, GPi (siła zalecenia A) Apomorfina s.c. pen (poziom A), pompa (siła zalecenia C) Dojelitowe podawanie lewodopy (siła zalecenia C) Nieprzewidywalne okresy włączeń on i wyłączeń off DBS-STN (siła zalecenia A) Rozpuszczalne preparaty lewodopy i apomorfiny s.c. (siła zalecenia C) Przydatne może być zmniejszenie lub zmiana czasu spożywania pokarmów zawierających białko; bardziej praktyczne podejście polega na przyjmowaniu lewodopy na pusty żołądek, tzn. godzinę przed posiłkiem lub co najmniej godzinę po posiłku (wiarygodność danych klasy IV) Epizody zastygnięcia Opcje leczenia epizodów zastygnięcia w okresach wyłączeń są takie same jak w przypadku zjawiska wyczerpania dawki Epizody zastygnięcia w okresach włączeń często nie odpowiadają na leczenie dopaminergiczne bodźce wzrokowe lub dźwiękowe są empirycznie przydatne jako czynniki ułatwiające rozpoczęcie ruchu (siła zalecenia C) DBS (deep brain stimulation) głęboka stymulacja mózgu; DBS-STN (deep brain stimulation subthalamic nucleus) głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation globus pallidus interna) głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej; s.c. (sub cutaneous) podskórnie; MAO monoaminooksydaza; COMT katecholo-tleno-metyltransferaza W jaki sposób można leczyć powikłania ruchowe po lewodopie? Leczenie powikłań ruchowych jest bardzo trudne, powinno być prowadzone przez doświadczonego specjalistę. W tabelach 5 i 6 przedstawiono rekomendacje dotyczące poszczególnych fluktuacji i dyskinez. W przypadku nasilonych zaburzeń należy rozważyć głęboką stymulacja mózgu (DBS, deep brain stimulation) albo zastosowanie apomorfiny lub LD dojelitowej. Kwalifikując pacjenta do leczenia tymi metodami, trzeba zawsze uwzględniać przeciwwskazania do stosowania oraz potencjalne poważne działania niepożądane. Istnieją także możliwości stosowania nowych terapii w powikłaniach ruchowych po LD (tab. 7 i 8). 10

11 Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa złoty standard leczenia PD TABELA 6. Rekomendacje dotyczące leczenia powikłań ruchowych (Ferreira i wsp. 2013) Dyskinezy Zmniejszenie dawki lewodopy i częstsze podawanie (siła zalecenia C) Niepodawanie lewodopy o przedłużonym działaniu Odstawienie inhibitorów COMT i MAO (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) Dodanie agonisty (siła zalecenia C) Amantadyna (siła zalecenia A) Dodanie klozapiny, kwetiapiny (siła zalecenia C) DBS-STN (siła zalecenia A) GPi (siła zalecenia A) Dyskinezy dwufazowe STN-DBS (sila zalecenia A) Zwiekszenie dawki lewodopy (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) Dystonia w czasie wyłączeń i wczesnoporanna Podobnie jak wearing off Zwiększenie dawek lewodopy lub agonisty (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) DBS-STN, GPi (siła zalecenia A) Toksyna botulinowa (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) MAO monoaminooksydaza; COMT katecholo-tleno-metyltransferaza; DBS-STN (deep brain stimulation subthalamic nucleus) głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation globus pallidus interna) głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej Podsumowanie Najważniejsze jest postępowanie mające na celu uniknięcie/zmniejszenie ryzyka powikłań po LD. Lewodopa to najważniejszy lek w leczeniu PD. Obecnie indywidualizacja farmakoterapii, w przyszłości terapia personalizowana! TABELA 7. Algorytm postępowania w leczeniu dyskinez w chorobie Parkinsona (za: Pilleri i Antonini, 2015) Niekłopotliwe dyskinezy bez interwencji Kłopotliwe dyskinezy zmiejszenie dawki lewodopy, ewentualnie dodać amantadynę Oporne kłopotliwe dyskinezy Do rozważenia: apomorfina s.c. lewodopa dojelitowo DBS-STN albo DBS-GPi Próba leczenia (monitorowanie skuteczności i działań niepożądanych): klozapina lewetyracetam memantyna s.c. (sub cutaneous) podskórnie; DBS-STN (deep brain stimulation subthalamic nucleus) głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation globus pallidus interna) głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej TABELA 8. Nowe terapie w powikłaniach ruchowych po lewodopie w chorobie Parkinsona (za: Rascol, 2015) Nowe postacie lewodopy: kontrolowane uwalnianie IPX066 podskórne podawanie/pompa ND0612 inhalacje CVT-301 melewodopa Nowe inhibitory COMT i MAO: opikapon safinamid Nowe postacie apomorfiny: inhalacje Nowe postacie amantadyny: kontrolowane uwalnianie MAO monoaminooksydaza; COMT katecholo-tleno-metyltransferaza Ciężkie powikłania ruchowe to wskazanie do DBS-STN lub terapii infuzyjnych (Duodopa i apomorfina) PIŚMIENNICTWO 1. Aquino C.C., Fox S.H. Clinical spectrum of levodopa- -induced complications. Mov. Disord. 2015; 30: Bastide M.F., Meissner W.G., Picconi B. i wsp. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson s disease. Prog. Neurobiol. 2015; 132: Fahn S., Oakes D., Shoulson I. i wsp. Levodopa and the progression of Parkinson s disease. N. Engl. J. Med. 2004; N. Engl. J. Med. 2004; 351: Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B.R. i wsp. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: Olanow C.W., Kieburtz K., Rascol O. i wsp. Factors predictive of the development of Levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson s disease. Mov. Disord. 2013; 28: Olanow C.W., Poewe W., Schapira A.H.V, 16th International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders. Dublin, Ireland, June 17 21, Pilleri M., Antonini A. Novel levodopa formulations in the treatment of Parkinson s disease. Expert Rev. Neurother. 2014; 14: Rascol O., Perez-Lloret S., Ferreira J.J. New treatments for levodopa-induced motor complications. Mov. Disord. 2015; 30: Scott N.W., Macleod A.D., Counsell C.E. Motor complications in an incident Parkinson s disease cohort. Eur. J. Neurol doi: /ene

12 Fluktuacje mogą mieć charakter objawów pozaruchowych: napadów paniki, duszności, bólów brzucha JAK BEZPIECZNIE LECZYĆ LEWODOPĄ ZABURZENIA POZARUCHOWE? Jarosław Sławek W PD już od samego początku obserwuje się wiele objawów wykraczających poza sferę ruchową. Do wczesnych objawów należą zaburzenia autonomiczne, takie jak zaparcia, zaburzenia erekcji czy częste parcia na mocz, a także zaburzenia snu (np. zespół zaburzeń snu w fazie REM RBD, REM sleep behavior disorder) oraz zaburzenia depresyjne. Depresja, zaparcia, zespół RBD oraz zaburzenia węchu stanowią wręcz tak zwane objawy przedruchowe, wyprzedzające niekiedy na kilka lat pojawienie się klasycznego zespołu zaburzeń ruchowych. Wiele z tych objawów wczesnego okresu choroby wynika z patogenezy samej PD, zajęcia trzewnego układu nerwowego czy struktur pnia mózgu. Jednakże w późnym okresie choroby ich pojawienie się czy nasilenie wynika z działania leków stosowanych w terapii PD, w tym także lewodopy (LD). We wczesnym okresie PD do najczęstszych objawów pozaruchowych związanych z LD należą nudności i wymioty, które można minimalizować, podając lek z posiłkiem i wolno zwiększając dawki. W Polsce nadal nie jest dostępny domperidon, którego czasowe przyjmowanie bywa zalecane w różnych algorytmach w okresie włączania leków dopaminergicznych. Fluktuacje pozaruchowe Wszystkim neurologom leczącym chorych z PD znane są fluktuacje ruchowe: skracanie się z czasem działania LD, opóźnienie jej działania, a także dodatkowe zjawiska ruchowe, zwane dyskinezami, wśród których można wyróżnić dystonię końca dawki, dyskinezy pląsawicze szczytu dawki czy dyskinezy dwufazowe. W ostatnich latach zwraca się jednak uwagę na tak zwane fluktuacje pozaruchowe (tab. 9). Wraz z pogorszeniem sprawności ruchowej (ale nie zawsze jest ono nasilone) dochodzi w okresach off do spadków nastroju, apatii, a niekiedy napadów lęku z dusznością, trudnościami w oddychaniu (stridor). U innych chorych w tym okresie choroby pojawiają się drętwienia kończyn dolnych, cechy zespołu niespokojnych nóg (RLS, restless legs syndrome) czy akatyzji. Jeszcze u innych nasilone objawy dyspeptyczne, wzdęcia brzucha, zaparcia. Wiele z tych objawów nie jest kojarzonych ze skróceniem czasu działania LD, stając się powodem licznych konsultacji, niepotrzebnych badań czy też wizyt na oddziałach ratunkowych. Fluktuacje pozaruchowe występują dość często (tab. 10). TABELA 9. Fluktuacje pozaruchowe (zmodyfikowane wg Beaulieu-Boire and Lang, 2014) Zaburzenia czuciowe: napady bólu nie związanego z dyskinezami czy dystonią końca dawki akatyzja zespół niespokojnych nóg parestezje drżenie wewnętrzne Zaburzenia autonomiczne: napady pocenia oziębienie kończyn parcia naglące wzdęcia brzucha zaparcia tachykardia dysfagia i ślinienie suchość w ustach duszność i stridor obrzęki kończyn Zaburzenia neuropsychiatryczne: napady lęku i paniki obniżenie nastroju i depresja drażliwość i hipomania apatia i zmęczenie zaburzenia psychotyczne (halucynacje, urojenia raczej na szczycie działania leku) spowolnienie myślenia i inne zaburzenia poznawcze hiperseksualizm U chorego z PD w przypadku wystąpienia takich objawów należy zawsze ustalić ich zależność od czasu przyjęcia ostatniej dawki LD i zapytać go o wahania także stanu ruchowego. Jeśli istnieje podejrzenie, że być to wynik fluktuacji pozaruchowych, to optymalizacja terapii dopaminergicznej stanowi pierwszy krok dalszego postępowania (tab. 11). Inne objawy pozaruchowe podlegające wpływowi terapii lewodopą Zaburzenia snu Większość leków stosowana w PD, w tym także LD, mają wpływ na zaburzenia snu. Antycholinergiki powodują senność w ciągu dnia, a bezsenność w nocy. Znanym działaniem niepożądanym amantadyny czy selegiliny są zaburzenia w zasypianiu, dlatego leki te zaleca się podawać ostatni raz w ciągu dnia w godzinach wczesnopopołudniowych. Agoniści dopaminy w małych dawkach powodują senność, ale w większych mogą być przyczyną nawet nagłego zaśnięcia, co jest szczególnie niebezpieczne dla kierowców. Z kolei w przypadku 12

13 Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa złoty standard leczenia PD TABELA 10. Częstość fluktuacji pozaruchowych (wg Beaulieu-Boire and Lang, 2015) Napady lęku: 66% Napady potów: 64% Spowolnienie myślenia: 58% Zmęczenie: 56% Akatyzja: 54% Drażliwość: 52% TABELA 11. Zasady postępowania w fluktuacjach pozaruchowych Wykluczyć inne przyczyny objawów Nie rozpoznawać zbyt pochopnie depresji Nie włączać od razu leków przeciwdepresyjnych czy anksjolitycznych (np. benzodiazepin) czy przeciwbólowych Optymalizować terapię dopaminergiczną Badać chorego psychologicznie w stanie on leków z tej grupy, takich jak ropinirol czy rotygotyna o powolnym uwalnianiu, podawanych w godzinach porannych, stwierdzano w badaniach normalizację snu. Do częstych zjawisk opisywanych przez chorych należy senność tuż po zażyciu LD, natomiast w nocy może ona powodować bezsenność. Zjawisko bezsenności w PD ma jednak charakter złożony. Jeśli chorego wybudzają objawy niedoboru dopaminy, takie jak dystonia końca dawki czy nocna akineza, to podawanie długo działającej LD na noc jest działaniem z wyboru. Jeśli są to jednak objawy nykturii, może okazać się konieczne podanie specyficznych leków (oksybutynina, tolterodyna, solifenacyna), jeśli występuje RLS, należy podać agonistę dopaminy lub gabapentynę. Sposób działania, jak widać, podyktowany jest dokładnym zebraniem wywiadu i ustaleniem przyczyny zaburzeń snu u danego pacjenta. Zaburzenia psychotyczne Są one częste (25 75%) i występują zazwyczaj w postaci omamów wzrokowych (nieżyjący członkowie rodziny, dzieci, zwierzęta). Niekiedy mają charakter wrażenia obecności obcych osób. Halucynacje dotyczą 20 25% chorych, urojenia (zwykle zazdrości) są rzadsze, występują u 5 15% pacjentów. Często pojawiają się w nocy, łatwo je pomylić ze zniekształceniami obrazu. Do czynników ryzyka zaburzeń psychicznych należą: starszy wiek, zaburzenia poznawcze, gorszy stan ruchowy i dłuższy czas trwania choroby. Zaburzenia o niewielkim nasileniu i rzadkie wymagają niekiedy jedynie korekty listy leków: zmniejszenia/odstawienia antycholinergików, amantadyny, selegiliny, agonisty, a LD w ostateczności. Zawsze należy pomyśleć o współistniejącej infekcji, odwodnieniu, przegrzaniu. Leki zalecane w leczeniu krótkotrwałym tych zaburzeń to klozapina (kontrola morfologii) i kwetiapina, oba w małych dawkach (25 75 mg/noc). Zgodnie z ostatnimi rekomendacjami europejskimi długotrwałe podawanie riwastygminy i donepezilu ma działanie prewencyjne w stosunku do zaburzeń psychotycznych. Chorym z PD nie należy natomiast podawać olanzapiny i risperidonu. Zaburzenia zachowania Zaburzenia behawioralne obejmujące zespół utraty kontroli impulsów (ICD, impulse control disorder) czy zespół dysregulacji dopaminowej (DDS, dopamine dysregulation syndrome) towarzyszą terapii dopaminergicznej: ICD zdecydowanie częściej po agonistach dopaminy, DDS po LD. Jednakże punding (bezcelowe powtarzane czynności) jest także dość częsty po LD (od 1,4% do 14% przy dawkach dobowych > 800 mg). Zespół dysregulacji dopaminowej (kryteria rozpoznania przedstawiono w tab. 12) to powikłanie trudne do opanowania, gdyż wiąże się z pobudzaniem układu limbicznego (kary i nagrody) oraz z euforyzacją chorego. Dotyczy około 4% chorych z klinik leczących pacjentów z zaburzeniami ruchowymi. Towarzyszą mu zwykle nasilone dyskinezy pląsawicze, których chory nie postrzega jako problem. Postępowanie w DDS jest trudne i niekiedy nie udaje się chorego z niego wyprowadzić. Należy powoli zmniejszać dawki, ale lek musi być wydawany choremu w odpowiednich dawkach. Jeżeli chory spełnia kryteria można zakwalifikować go do zabiegu DBS, po którym redukuje się dawki LD (należy to robić stopniowo!!!). Inne metody postepowania obejmują podawanie klozapiny lub kwasu walproinowego bądź terapie infuzyjne (Duodopa system, apomorfina). Ortostatyczne spadki ciśnienia krwi Ortostatyczne spadki ciśnienia krwi (OH, orthostatic hypotension) to najczęstsze zaburzenie układu sercowo-naczyniowego w PD (dotyczy 5 58% pacjentów). Definiuje się je jako obniżenie ciśnienia skurczowego o 20 mm Hg lub rozkurczowego o 10 mm Hg w ciągu 3 minut po pionizacji z objawami hipoperfuzji mózgowej (zawroty głowy, zaburzenia widzenia, ogólne osłabienie, przymglenie myślenia, senność, ból karku i pleców w rozkładzie przypominającym kształt wieszaka). Silniejsze działanie obniżające ciśnienie krwi mają agoniści dopaminy, ale także LD obniża ciśnie- Pierwszym krokiem w zwalczaniu fluktuacji pozaruchowych jest optymalizacja terapii dopaminergicznej 13