Lewodopa jest. Powikłania. Lewodopa złoty standard leczenia choroby Parkinsona. najskuteczniejszym lekiem objawowym w leczeniu PD

Transkrypt

1 Materiały z sesji plenarnej Lewodopa złoty standard leczenia choroby Parkinsona na II Zjeździe Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych oraz VI Zjeździe Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych PTN Warszawa, 9 października 2015 roku JAK BEZPIECZNIE LECZYĆ LEWODOPĄ? POWIKŁANIA RUCHOWE Urszula Fiszer Leczenie lewodopą choroby Parkinsona Choroba Parkinsona jest schorzeniem o ciągle nieustalonej etiologii, a jej istotą jest obniżenie poziomu dopaminy w istocie czarnej. Wprowadzenie lewodopy (LD) uzupełniającej niedobór dopaminy było największym przełomem w jej leczeniu. Celem postępowania terapeutycznego w PD jest zmniejszanie objawów klinicznych oraz działań niepożądanych stosowanej farmakoterapii. Prowadzenie skutecznego leczenia u pacjenta zależy od różnych czynników, a zwłaszcza od przyjmowanych leków. Zaburzenia ruchowe stanowią podstawowy problem w PD, mogą one być wyrazem choroby, a także objawem niepożądanym leczenia LD, co znalazło odzwierciedlenie nawet w kryteriach diagnostycznych choroby. Wyraźna odpowiedź na lek oraz występowanie fluktuacji i dyskinez związanych z jego stosowaniem uznane są za typowe objawy PD. Zgodnie z rekomendacjami European Federation of Neurological Societies/Movement Disorder Society-European Section (EFNS/MSD-ES) dotyczącymi leczenia PD LD jest najskuteczniejszym lekiem objawowym w leczeniu parkinsonizmu (siła zalecenia A). Niestety, pojawiające się powikłania ruchowe (według niektórych autorów w 1 2 lata od leczenia LD, a średnio u ok. 50% pacjentów po 3 5 latach leczenia tym lekiem) utrudniają funkcjonowanie chorego. Zaburzeniom ruchowym towarzyszą fluktuacje objawów pozaruchowych: czuciowych, autonomicznych i neuropsychiatrycznych. W badaniu ELLDOPA (Earlier vs Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease) opisano zależność częstości występowania dyskinez od dawki LD. Kiedy rozpoczynać leczenie lewodopą w chorobie Parkinsona? Uważa się, że u chorych wymagających terapii dopaminergicznej można stosować LD lub agonistę dopaminy. Najbardziej racjonalnym sposobem terapii, z wyjątkiem osób w zaawansowanym wieku, jest rozpoczęcie leczenia preparatami z grupy agonistów dopaminy i jego ewentualne uzupełnienie LD, w sytuacji gdy monoterapia agonistami dopaminy nie będzie już dawała skutecznych efektów. Agonistów dopaminy stosuje się w praktyce klinicznej już od wielu lat, ale dopiero wprowadzenie preparatów nowej generacji powodujących mniejsze działania niepożądane (ropinirol, pramipeksol, rotygotyna) pozwoliło rozszerzyć wskazania do ich stosowania w PD. Zaletą stosowania agonistów dopaminy jest mniejsze ryzyko rozwoju dyskinez i fluktuacji ruchowych, natomiast LD większa skuteczność, mniejsze ryzyko omamów i wystąpienia nadmiernej senności, mniejsze ryzyko wystąpienia obrzęków nóg oraz uniknięcie zwłóknienia płuc, przestrzeni zaotrzewnowej i osierdzia powodowanych głównie przez leki z grupy alkaloidów sporyszu. Wybór leku zależy od porównania działania poprawiającego sprawność ruchową (silniejsze Lewodopa jest najskuteczniejszym lekiem objawowym w leczeniu PD Powikłania ruchowe w postaci fluktuacji i dyskinez pojawiają się po kilku latach choroby u blisko 50% chorych 1

2 TABELA 2. Rekomendacje dotyczące leczenia we wczesnym okresie choroby Parkinsona, bez agonistów dopaminy z grupy alkaloidów sporyszu, nierekomendowanych ze względu na możliwość zwłóknień zastawek serca (Ferreira i wsp., 2013) Leczenie choroby Parkinsona w początkowym okresie Wyszczególnienie Kontrola objawów Prewencja zaburzeń ruchowych Lewodopa Siła zalecenia A Lewodopa CR Siła zalecenia A Nie (siła zalecenia A) Piribedil Siła zalecenia C Brak rekomendacji Pramipeksol Siła zalecenia A Tak (siła zalecenia A) Pramipeksol CR Siła zalecenia A Ropinirol Siła zalecenia A Tak (siła zalecenia A) Ropinirol CR Siła zalecenia A Brak rekomendacji Rotygotyna Siła zalecenia A Brak rekomendacji Selegilina Poziom A Nie (siła zalecenia A) Rasagilina Poziom A Brak rekomendacji Entakapon Brak rekomendacji Nie (siła zalecenia A) Amantadyna Poziom B Brak rekomendacji Leki cholinolityczne Poziom B Brak rekomendacji Rehabilitacja Brak rekomendacji Brak rekomendacji w przypadku LD) z ryzykiem powikłań ruchowych (częstsze u osób w młodszym wieku, opóźnione w razie stosowania agonistów dopaminy) i neuropsychicznych (częstsze u osób starszych i wykazujących zaburzenia czynności poznawczych, większe w przypadku agonistów dopaminy) (Ferreira i wsp., 2013). W celu odroczenia leczenia LD oraz ograniczania jej dawki można stosować także inne leki (tab. 2). Jeżeli z upływem czasu leczenie agonistami dopaminy i LD nie daje zadawalających efektów, to sugeruje się uzupełnienie go inhibitorem COMT (tab. 3). Stosowanie preparatów LD o przedłużonym uwalnianiu lub dołączenie entakaponu nie jest skuteczne jako metoda opóźniania powikłań ruchowych (siła zalecenia A) (Ferreira i wsp., 2013). TABELA 3. Praktyczne rekomendacje dotyczące dostosowania początkowego leczenia u pacjentów bez powikłań ruchowych (Ferreira i wsp., 2013) Pacjenci nieotrzymujący leków dopaminergicznych Jeżeli leczenie przeciwparkinsonowskie rozpoczęto od inhibitora MAO-B, cholinolityku, amantadyny lub ich połączenia, po pewnym czasie konieczne będzie dołączenie lewodopy lub agonisty receptorów dopaminowych (wskazanie zgodnie z tzw. Pacjenci otrzymujący leki dopaminergiczne Jeżeli pacjent przyjmuje agonistę receptorów dopaminowych, należy: zwiększyć dawkę tego leku (wskazanie zgodnie z tzw. zamienić ten lek na innego agonistę (siła zalecenia C) dołączyć lewodopę (wskazanie zgodnie z tzw. Jeżeli pacjent przyjmuje lewodopę, należy: zwiększyć jej dawkę (wskazanie zgodnie z tzw. dołączyć agonistę (wskazanie zgodnie z tzw. dołączyć inhibitor COMT (wskazanie zgodnie z tzw. MAO-B monoaminooksydaza; COMT katecholo-tleno-metyltransferaza Zmiany w odpowiedzi na lewodopę w chorobie Parkinsona W trakcie leczenia LD w początkowym okresie można uzyskać bardzo dobrą kontrolę objawów ruchowych, następnie wzrasta ryzyko powikłań polekowych, a w okresie zaawansowanym niestety nie można już uzyskać adekwatnej kontroli zaburzeń ruchowych. Przy optymalizacji terapii należy pamiętać o czasie odpowiedzi na LD krótkiej odpowiedzi (short-duration response to levodopa) i długiej odpowiedzi (long-duration response to levodopa) oraz ustaniu działania po odstawieniu leku. 2

3 Urszula Fiszer, Jak bezpiecznie leczyć lewodopą? Powikłania ruchowe TABELA 4. Powikłania ruchowe w trakcie leczenia lewodopą w chorobie Parkinsona (Aquino i Fox, 2015) Fluktuacje ruchowe Przewidywalne końca dawki ( wyczerpania ) predictable ( wearing off ) Nieprzewidywalne unpredictable, sudden offs Brak odpowiedzi na dawkę dose failure Opóźniona odpowiedź delayed on response Częściowa odpowiedź na dawkę partial on response Pogorszenie na początku dawki beginning of dose worsening Znaczne pogorszenie na końcu dawki end of dose rebound Zjawisko włączania i wyłączania on-off phenomenon/ yo-yoing Dyskinezy Szczytu dawki peak dose/square wave Pląsawica/dystonia/balizm chorea/dystonia/ballism Dyskinezy oczne ocular dyskinesia Mioklonie myoclonus Oddechowe respiratory Okresu wearing-off off period Dystonia dystonia Dwufazowe diphasic dyskinesia W zaawansowanej postaci choroby zmniejsza się odpowiedź długa (następstwo nasilenia procesu zwyrodnieniowego), natomiast przeważa krótka, co może powodować szybkie zmiany w stanie klinicznym chorego. Powikłania ruchowe podczas leczenia lewodopą w chorobie Parkinsona Powikłania ruchowe po LD występują prawie wyłącznie w PD i zazwyczaj występują w częściach ciała najbardziej zajętych przez chorobę. Mają one zróżnicowany obraz kliniczny, aktualny ich podział przedstawiono w tabeli 4. Mechanizm ich powstawania jest złożony i nie do końca wyjaśniony. Sugeruje się udział mechanizmów ośrodkowych (progresja zwyrodnienia nigrostriatalnego, zmiany w receptorach dopaminergicznych, działanie leku, wpływ innych neuroprzekaźników) oraz obwodowych (wchłanianie bądź metabolizm LD). Trwają badania mające wyjaśnić to zagadnienie. Uważa się, że w PD wahania synaptycznego poziomu dopaminy poprzedzają wystąpienie fluktuacji ruchowych. Za pomocą pozytonowej emisyjnej tomografii (PET, positron emission tomography) badano zmiany w synaptycznym poziomie dopaminy indukowane LD w dawce 250 mg oraz stopień redukcji wiązania [11C]- -rakloprydu w skorupie, wyróżniono 2 grupy chorych grupę stabilną oraz tak zwanych fluktuatorów, u których zaobserwowano wzmożony obrót dopaminy. Jak wynika z badań, na występowanie powikłań ruchowych w trakcie leczenia LD w PD mogą mieć wpływ różne czynniki genetyczne. Wiadomo, że predyspozycja rozwoju PD u mężczyzn oraz natura choroby i odpowiedź na leczenie zależy od płci. Różny jest także obraz kliniczny i przebieg PD u kobiet i mężczyzn. Biodostępność LD jest większa u kobiet. Należy uwzględniać ten fakt przy dawkowaniu tego leku u kobiet z PD, chociaż żadne rekomendacje jeszcze tego nie uwzględniają. Jak zapobiegać powikłaniom ruchowym po lewodopie? Od dawna przedmiotem badań są czynniki ryzyka powikłań ruchowych po LD. Zalicza się do nich: płeć żeńską, fenotyp choroby (postać drżenna mniejsze ryzyko), wczesny początek choroby, czas trwania choroby, krótki okres choroby do włączenia leczenia LD, dłuższą terapię i większą dawkę LD, cięższy stan neurologiczny. Olanow i wsp. (2013) na podstawie analizy grupy chorych z PD wskazali czynniki ryzyka dyskinez: młody wiek podczas rozpoznania choroby, większa dawka LD, mniejsza masa ciała, przyjmowanie entakaponu, płeć żeńska, cięższy stan neurologiczny, a dla wearing-off : zachorowanie w młodym wieku, większa dawka LD, mniejsza masa ciała, pacjenci z Ameryki Północnej, przyjmowanie entakaponu, płeć żeńska oraz cięższy stan neurologiczny. Wykazali ponadto związek dawki LD ze wzrostem ryzyka powikłań ruchowych mniejsza dawka LD, mniejszy odsetek pacjentów z dyskinezami (< 400 mg/d. mniej dyskinez, > 600 mg/d. więcej dyskinez). Jak dawkować lewodopę? Już w analizach z 2006 roku sugerowano utrzymywanie dawki LD na poziomie 600 mg/ /dobę lub poniżej w okresie początkowej terapii w celu zmniejszenia ryzyka powikłań ruchowych National Institute for Health and Clinical Excellence Parkinson s Disease Society (NICE) oraz przyjmowanie leku w dawce 100 mg 6 razy dziennie, w krótkich odstępach czasu w celu zapewnienia stałej stymulacji dopaminergicznej, która jest zalecana ze względu na ciągłą stymulację receptorów dopaminergicznych w prążkowi u w porównaniu z przerywaną (pulsacyjną). W celu obliczenia odpowiedniej dawki LD proponowano nawet stosowanie wzoru uwzględniającego dane chorego: płeć, wiek rozpoczęcia choroby, wagę (w kg) oraz stan kliniczny według Najczęstsze zaburzenia wynikające z niedoboru LD to skrócenie czasu jej działania oraz dystonia końca dawki (wskazane zwiększenie dawki LD), natomiast dyskinezy pląsawicze szczytu dawki są efektem jej nadmiernego działania (wskazane zmniejszenie jej dawki) 3

4 Postępowanie we fluktuacjach ruchowych to optymalizacja terapii dopaminergicznej: zwiększenie dawek LD, łączenie jej z agonistą lub inhibitorem COMT Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS II) (Olanow i wsp., 2012). W innej analizie przedstawiono następujące czynniki wpływające na rozwój powikłań ruchowych w PD: czynniki ryzyka fluktuacji: płeć żeńska, młody wiek podczas rozpoznania choroby, całkowita dawka LD oraz umiarkowane spożywanie kofeiny (mniej fluktuacji); czynniki ryzyka dyskinez: płeć żeńska i całkowita dawka LD. Udowodniono, że najsilniejszy czynnik ryzyka dyskinez i fluktuacji to całkowita dawka LD (Scott i wsp., 2015). Podsumowanie W leczeniu wczesnej postaci PD wskazane jest: stosowanie jak najmniejszej, ale skutecznej klinicznie dawki; łączenie innych leków w celu utrzymania jak najmniejszej dawki LD; stosowanie LD ze szczególną ostrożnością u młodych kobiet; uwzględnianie masy ciała przy dobieraniu optymalnej dawki LD. Strategie terapeutyczne dotyczące zapobiegania i leczenia powikłań związanych z leczeniem LD w PD uwzględniają: czas trwania leczenia za pomocą LD, dawkę leku oraz sposób terapii dopaminergicznej (pulsacyjna zwiększa powikłania) (Pilleri i Antonini 2015). W jaki sposób można leczyć powikłania ruchowe po lewodopie? Leczenie powikłań ruchowych jest bardzo trudne, powinno być prowadzone przez doświadczonego specjalistę. W tabelach 5 i 6 przedstawiono rekomendacje dotyczące poszczególnych fluktuacji i dyskinez. W przypadku nasilonych zaburzeń należy rozważyć głęboką stymulacja mózgu (DBS, deep brain stimulation) albo zastosowanie apomorfiny lub LD dojelitowej. Kwalifikując pacjenta do leczenia tymi metodami, trzeba zawsze uwzględniać przeciwwskazania do stosowania oraz potencjalne poważne działania niepożądane. Istnieją także możliwości stosowania nowych terapii w powikłaniach ruchowych po LD (tab. 7 i 8). TABELA 5. Rekomendacje dotyczące leczenia powikłań ruchowych (Ferreira i wsp., 2013) Fluktuacje ruchowe Wearing-off, akineza końca dawki, przewidywalne okresy włączeń on i wyłączeń off Korekta dawek lewodopy/zwiększenie częstości (wskazanie zgodnie z tzw. Dodanie/zmiana agonisty dopaminy (siła zalecenia B/C) Dołączenie preparatu lewodopy o przedłużonym uwalnianiu może poprawić akinezę nocną (wskazanie zgodnie z tzw. oraz wearing off (siła zalecenia C) Dodanie inhibitora COMT Dodanie inhibitora MAO Dodanie amantadyny (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) Dodanie cholinolityku, młodsi pacjenci (wskazanie zgodnie z tzw. Ciężkie fluktuacje ruchowe DBS-STN, GPi (siła zalecenia A) Apomorfina s.c. pen (poziom A), pompa (siła zalecenia C) Dojelitowe podawanie lewodopy (siła zalecenia C) Nieprzewidywalne okresy włączeń on i wyłączeń off DBS-STN (siła zalecenia A) Rozpuszczalne preparaty lewodopy i apomorfiny s.c. (siła zalecenia C) Przydatne może być zmniejszenie lub zmiana czasu spożywania pokarmów zawierających białko; bardziej praktyczne podejście polega na przyjmowaniu lewodopy na pusty żołądek, tzn. godzinę przed posiłkiem lub co najmniej godzinę po posiłku (wiarygodność danych klasy IV) Epizody zastygnięcia Opcje leczenia epizodów zastygnięcia w okresach wyłączeń są takie same jak w przypadku zjawiska wyczerpania dawki Epizody zastygnięcia w okresach włączeń często nie odpowiadają na leczenie dopaminergiczne bodźce wzrokowe lub dźwiękowe są empirycznie przydatne jako czynniki ułatwiające rozpoczęcie ruchu (siła zalecenia C) DBS (deep brain stimulation) głęboka stymulacja mózgu; DBS-STN (deep brain stimulation subthalamic nucleus) głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation globus pallidus interna) głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej; s.c. (sub cutaneous) podskórnie; MAO monoaminooksydaza; COMT katecholo-tleno-metyltransferaza 4

5 Urszula Fiszer, Jak bezpiecznie leczyć lewodopą? Powikłania ruchowe TABELA 6. Rekomendacje dotyczące leczenia powikłań ruchowych (Ferreira i wsp. 2013) Dyskinezy Zmniejszenie dawki lewodopy i częstsze podawanie (siła zalecenia C) Niepodawanie lewodopy o przedłużonym działaniu Odstawienie inhibitorów COMT i MAO (wskazanie zgodnie z tzw. Dodanie agonisty (siła zalecenia C) Amantadyna (siła zalecenia A) Dodanie klozapiny, kwetiapiny (siła zalecenia C) DBS-STN (siła zalecenia A) GPi (siła zalecenia A) Dyskinezy dwufazowe STN-DBS (sila zalecenia A) Zwiekszenie dawki lewodopy (wskazanie zgodnie z tzw. Dystonia w czasie wyłączeń i wczesnoporanna Podobnie jak wearing off Zwiększenie dawek lewodopy lub agonisty (wskazanie zgodnie z tzw. DBS-STN, GPi (siła zalecenia A) Toksyna botulinowa (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) MAO monoaminooksydaza; COMT katecholo-tleno-metyltransferaza; DBS-STN (deep brain stimulation subthalamic nucleus) głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation globus pallidus interna) głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej Podsumowanie Najważniejsze jest postępowanie mające na celu uniknięcie/zmniejszenie ryzyka powikłań po LD. Lewodopa to najważniejszy lek w leczeniu PD. Obecnie indywidualizacja farmakoterapii, w przyszłości terapia personalizowana! TABELA 7. Algorytm postępowania w leczeniu dyskinez w chorobie Parkinsona (za: Pilleri i Antonini, 2015) Niekłopotliwe dyskinezy bez interwencji Kłopotliwe dyskinezy zmiejszenie dawki lewodopy, ewentualnie dodać amantadynę Oporne kłopotliwe dyskinezy Do rozważenia: apomorfina s.c. lewodopa dojelitowo DBS-STN albo DBS-GPi Próba leczenia (monitorowanie skuteczności i działań niepożądanych): klozapina lewetyracetam memantyna s.c. (sub cutaneous) podskórnie; DBS-STN (deep brain stimulation subthalamic nucleus) głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation globus pallidus interna) głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej TABELA 8. Nowe terapie w powikłaniach ruchowych po lewodopie w chorobie Parkinsona (za: Rascol, 2015) Nowe postacie lewodopy: kontrolowane uwalnianie IPX066 podskórne podawanie/pompa ND0612 inhalacje CVT-301 melewodopa Nowe inhibitory COMT i MAO: opikapon safinamid Nowe postacie apomorfiny: inhalacje Nowe postacie amantadyny: kontrolowane uwalnianie MAO monoaminooksydaza; COMT katecholo-tleno-metyltransferaza Ciężkie powikłania ruchowe to wskazanie do DBS-STN lub terapii infuzyjnych (Duodopa i apomorfina) PIŚMIENNICTWO 1. Aquino C.C., Fox S.H. Clinical spectrum of levodopa- -induced complications. Mov. Disord. 2015; 30: Bastide M.F., Meissner W.G., Picconi B. i wsp. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson s disease. Prog. Neurobiol. 2015; 132: Fahn S., Oakes D., Shoulson I. i wsp. Levodopa and the progression of Parkinson s disease. N. Engl. J. Med. 2004; N. Engl. J. Med. 2004; 351: Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B.R. i wsp. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: Olanow C.W., Kieburtz K., Rascol O. i wsp. Factors predictive of the development of Levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson s disease. Mov. Disord. 2013; 28: Olanow C.W., Poewe W., Schapira A.H.V, 16th International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders. Dublin, Ireland, June 17 21, Pilleri M., Antonini A. Novel levodopa formulations in the treatment of Parkinson s disease. Expert Rev. Neurother. 2014; 14: Rascol O., Perez-Lloret S., Ferreira J.J. New treatments for levodopa-induced motor complications. Mov. Disord. 2015; 30: Scott N.W., Macleod A.D., Counsell C.E. Motor complications in an incident Parkinson s disease cohort. Eur. J. Neurol doi: /ene