(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. A61M 5/142 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/05 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Inhibitor HCV do stosowania w leczeniu zapalenia wątroby typu C (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/39 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/11 (73) Uprawniony z patentu: CODMAN & SHURTLEFF INC., Raynham, US Tibotec Pharmaceuticals, Eastgate Village, IE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 RUILIN ZHAO, San Diego, US LIEVEN E. C. BAERT, Brugge, BE KENNETH A. SIMMEN, Tervuren, BE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska KANCELARIA PATENTOWA KULIKOWSKA & KULIKOWSKI SP.J. SKR. POCZT Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 20815/PE/11 EP B1 Opis ODNIESIENIE DO INNYCH ZGŁOSZEŃ [0001] Zgłoszenie to nie jest zgłoszeniem tymczasowym a zastrzega pierwszeństwo z uprzednio złożonego tymczasowego zgłoszenia patentowego US nr 60/637,477, złożonego 20 grudnia 2004, pod tytułem Sposób i układ do leczenia zapalenia wątroby typu C. TŁO WYNALAZKU 1. Dziedzina wynalazku [0002] Wynalazek dotyczy co najmniej jednego inhibitora HCV do stosowania w leczeniu zapalenia wątroby typu C. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy co najmniej jednego inhibitora HCV do stosowania w leczeniu zapalenia wątroby typu C z użyciem wszczepialnej pompy infuzyjnej do dostarczania środków przeciwwirusowych bezpośrednio do wątroby. 2. Przedstawienie stanu techniki [0003] Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) jest jedną z najważniejszych przyczyn przewlekłej choroby wątroby. Zapalnie wątroby typu C przyczynia się do około 15% ostrych wirusowych zapaleń wątroby, 60 do 70% przewlekłych zapaleń wątroby oraz do 50% przypadków marskości wątroby, schyłkowej choroby wątroby i nowotworu wątroby. Prawie u 4 milionów Amerykanów stwierdza się obecność przeciwciał skierowanych przeciwko HCV (anty-hcv), co wskazuje na trwające lub wcześniej przebyte infekcje tym wirusem.

3 2 [0004] Po przebyciu początkowej ostrej infekcji wirusowej u większości zainfekowanych pacjentów rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby, ponieważ wirus HCV replikuje się preferencyjnie w hepatocytach ale nie powoduje bezpośrednio efektu cytopatycznego. W szczególności, wydaje się, że brak silnej odpowiedzi limfocytów T oraz wysoka skłonność wirusa do mutacji powodują wysoki stopień infekcji przewlekłych. Przewlekłe zapalenie wątroby może rozwinąć się w zwłóknienie wątroby prowadzące do marskości, schyłkowej choroby wątroby czy HCC (raka wątrobowokomórkowego), co sprawia, że stanowi ono zasadniczą przyczynę przeszczepów wątroby. [0005] Istnieje 6 głównych genotypów i ponad 50 podtypów HCV zróżnicowanych pod względem występowania geograficznego. HCV typu 1 jest genotypem dominującym w Europie i w USA. Obszerna różnorodność genetyczna HCV ma istotne następstwa diagnostyczne i kliniczne, co prawdopodobnie tłumaczy trudności związane z opracowywaniem szczepionek i brakiem odpowiedzi na leczenie. [0006] Przeniesienie wirusa HCV może mieć miejsce poprzez kontakt z zakażoną krwią lub produktami krwi, na przykład po transfuzji krwi czy po stosowaniu leków dożylnych. Wprowadzenie testów diagnostycznych stosowanych do badania krwi doprowadziło do zmniejszenia częstości występowania potransfuzyjnych zakażeń HCV. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę powolny postęp w kierunku schyłkowej choroby wątroby, istniejące infekcje nadal stanowić będą poważny problem medyczny i ekonomiczny przez następne dekady. [0007] Obecnie stosowane terapie HCV oparte są na (pegylowanym) interferonie-alfa (IFN-α) stosowanym w połączeniu z rybawiryną. Taka terapia skojarzona przynosi

4 3 długotrwałą odpowiedź przeciwwirusową u ponad 40% pacjentów zainfekowanych wirusami o genotypie 1 oraz u ponad 80% pacjentów zainfekowanych wirusami o genotypach 2 i 3. Oprócz ograniczonej skuteczności wobec HCV typu 1, terapia skojarzona powoduje poważne efekty uboczne i jest słabo tolerowana przez wielu pacjentów. Do głównych efektów ubocznych zaliczyć można objawy grypo-podobne, nieprawidłowości hematologiczne czy objawy neuropsychiatryczne. Istnieje zatem potrzeba opracowania bardziej skutecznych, dogodnych i lepiej tolerowanych terapii. [0008] W ostatnim czasie zyskały uwagę peptydomimetyczne inhibitory proteazy HCV jako związki-kandydaci o zastosowaniu klinicznym, mianowicie BILN-2061 ujawniony w publikacji WO 00/59929 oraz VX-950 ujawniony w publikacji WO 03/ Wiele podobnych inhibitorów proteazy HCV ujawniono również w literaturze naukowej i patentowej. Jak się okazało, długotrwałe podawanie tych środków powoduje selekcję mutantów HCV w modelach replikonu HCV in vitro, które są oporne na odpowiednie leki, tak zwanych mutantów unikających leku (ang. drug-escape mutants). Odpowiednio, dla zapewnienia innych możliwości terapii słabnącym pacjentom mogą być wymagane dodatkowe leki o innych profilach oporności a w przyszłości prawdopodobnie normą stanie się terapia skojarzona, nawet w początkowym etapie leczenia. [0009] Doświadczenie z lekami przeciwko HIV a w szczególności z inhibitorami proteazy HIV pokazało, że nieoptymalne parametry farmakokinetyczne oraz skomplikowane reżimy dawkowania często są przyczyną nieumyślnych zaniedbań w stosowaniu się do zaleceń. 24-godzinne stężenie minimalne

5 4 (minimalne stężenie w osoczu) odpowiedniego leku w reżimie dawkowania dla HIV często spada poniżej progu IC 90 lub ED 90 przez większą część dnia, co sprzyja pojawianiu się mutantów unikających leku (ang. drug-escape mutants). To samo dotyczy terapii HCV. Idealnie byłoby gdyby stężenie środka przeciwwirusowego w osoczu nie tylko utrzymywało się powyżej tych poziomów minimalnych ale najlepiej gdyby pozostawało mniej więcej na stałym poziomie bez większych odchyleń. Zapewnienie terapii przeciwko HCV, która spełniałaby te wymogi stanowi więc niezwykle pożądany cel do zrealizowania. [0010] Istnieje potrzeba opracowania nowych terapii HCV, które mogłyby pokonać wady obecnie stosowanych terapii HCV, takie jak efekty uboczne, ograniczona skuteczność, nabywanie oporności czy zaniedbania w stosowaniu się do zaleceń. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0011] Zgodnie z obecnie korzystną przykładową realizacją, wynalazek wykorzystuje co najmniej jeden inhibitor HCV w leczeniu HCV poprzez miejscowe dostarczenie lekarstwa bezpośrednio do wątroby za pomocą wszczepialnej pompy posiadającej cewnik z otworem wylotowym dostarczający lekarstwo bezpośrednio do pożądanego miejsca w wątrobie bądź do dowolnego naczynia krwionośnego poza wątrobą, które doprowadza płyn ustrojowy do wątroby. [0012] Zatem w jednym z aspektów przedmiotem wynalazku jest co najmniej jeden inhibitor HCV do stosowania w leczeniu pacjenta zakażonego HCV, przy czym leczenie obejmuje etapy, w których: wszczepialną pompę infuzyjną napełnia się co najmniej jednym inhibitorem HCV, jeden lub więcej inhibitorów HCV w ilości skutecznej do zahamowania HCV dostarcza się

6 5 miejscowo bezpośrednio do wątroby za pomocą wszczepialnej pompy infuzyjnej posiadającej cewnik z otworem wylotowym dostarczający jeden lub więcej inhibitorów HCV bezpośrednio do pożądanego miejsca w wątrobie bądź do dowolnego naczynia krwionośnego poza wątrobą, które doprowadza płyn ustrojowy do wątroby. KRÓTKI OPIS RYSUNKU [0013] Wyżej przedstawione jak i dalsze cele, cechy i zalety wynalazku staną się zrozumiałe po zapoznaniu się z poniższym opisem szczegółowym określonych jego aspektów, zwłaszcza po rozważaniu go razem z załączonym rysunkiem, w którym analogiczne odniesienia liczbowe oznaczają analogiczne elementy składowe, i w którym: Figura 1 przedstawia schematyczny szkic wszczepialnej pompy infuzyjnej dostarczającej lekarstwo przez cewnik do wątroby. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0014] Odnośnie Figury 1, zilustrowano sposób i układ 10 do leczenia zapalenia wątroby typu C. Sposób i układ obejmuje użycie wszczepialnej pompy 12 i cewnika z otworem wylotowym 14. Proksymalny koniec 16 cewnika z otworem wylotowym 14 jest płynnie połączony z portem wylotowym 18 pompy 12. Dystalny koniec 20 cewnika z otworem wylotowym 14 ma rozmiar dostosowany do dostarczania lekarstwa z pompy 12 do wątroby 22 żywego organizmu, korzystnie człowieka. [0015] Stosowane tu określenie dostarczanie bezpośrednio do wątroby oznacza, ze lekarstwo dostarczane jest bezpośrednio w miejsce wątroby bądź do dowolnego naczynia krwionośnego poza wątrobą, które doprowadza płyn ustrojowy do wątroby.

7 6 Lekarstwo może być, na przykład, dostarczane do wątroby lub powyżej układu naczyniowego wątroby bądź w dowolne inne miejsce infuzji zalecane przez lekarza. W jednej realizacji wynalazku, lekarstwo dostarczane jest do żyły wątrobowej, korzystnie do żyły wrotnej (vena porta). [0016] W leczeniu zapalenia wątroby typu C według wynalazku stosowany może być dowolny związek wykazujący działanie hamujące wobec HCV. Środki hamujące HCV obejmują, na przykład, interferon-α (IFN-α), białka fuzyjne interferonalbumina, pegylowany interferon-α i/lub rybawirynę jak również środki terapeutyczne oparte na przeciwciałach skierowanych przeciwko epitopom HCV, mały interferujący RNA (sirna) jak również RNA o strukturze spinki do włosów (shrna) kodowany przez wektor, rybozymy, DNAzymy, antysensowny RNA, małe cząsteczki antagonistyczne np. proteazy NS3, helikazy NS3 i polimerazy NS5B bądź dowolnych innych strukturalnych lub niestrukturalnych białek HCV. Inne środki terapeutyczne, które mogą być stosowane obejmują związki immunomodulujące działające na ludzkie receptory TOLL-podobne (np. receptory TLR-7 i TLR-9), które również prowadzą do obniżenia poziomu wirusa HCV. Są to obecnie środki oparte na kwasach nukleinowych i wiele z nich weszło już w fazę kliniczną, zazwyczaj są one dostarczane za pomocą iniekcji (Actilon, Coley Pharmaceuticals; Isatorybina, Anadys Pharmaceuticals). Niektóre spośród innych związków hamujących HCV takich jak, na przykład, mały interferujący RNA (sirna) dotychczas podawane były jedynie drogą dożylną. Twórcy wynalazku stwierdzili, że niektóre spośród związków hamujących HCV włącznie z małym interferującym RNA (sirna) można stosować w leczeniu zapalenia wątroby typu C według wynalazku.

8 7 Ostatnio wykazano, że sirna jest skuteczny w usuwaniu wirusowego RNA HCV z komórek ssaków zawierających genomy HCV (Randall, Grakoui i Rice Proceedings of the National Academy of Sciences, 100; 2003, str ). To, czy takie cząsteczki sirna będą zapewniały korzyści terapeutyczne u pacjentów będzie w dużej mierze zależało od ich swoistego dostarczenia do docelowego organu jakim jest wątroba oraz od możliwych efektów ubocznych jakie mogą one wywierać na inne organy wewnętrzne. Trudności towarzyszące dostarczeniu środków terapeutycznych opartych na kwasach nukleinowych są dokładnie omówione w literaturze (patrz McHutchison i Patel, Hepatology, 36, 2002, Suppl. 1 S245-S252 oraz Lee i in., Hepatology, 32, 2000, str ) i obejmują szybki rozpad takich środków za sprawą nukleaz obecnych w surowicy. Badania farmakokinetyki i rozkładu Heptazymu HCV, specyficznego rybozymu RPI (RPI), zaprojektowanego tak by ciął sekwencję IRES HCV, wykazały, że dociera on do wątroby jednak jego dostarczenie do innych organów przyczynia się do toksyczności pozawątrobowej u ssaków naczelnych. O ile sirna nie był jeszcze stosowany klinicznie u pacjentów z HCV, wiele doniesień wskazuje na jego skuteczność w modelach komórkowych. Korzyści jakie płyną z dostarczenia takich środków opartych na kwasach nukleinowych bezpośrednio do wątroby za pomocą wszczepialnej pompy, tak jak według wynalazku, obejmują obniżoną toksyczność pozawątrobową oraz ulepszone dostarczenie w miejsce działania przeciwwirusowego. [0017] Podobnie, ISIS jest antysensownym oligonukleotydem, który wszedł w fazę kliniczną w leczeniu pacjentów zakażonych HCV, jednak został wycofany z powodu

9 8 ograniczonej skuteczności i efektów ubocznych. Wynalazek może pozwolić na stosowanie tych środków w terapii HCV. [0018] Przedmiotem zainteresowania są inhibitory proteaz takie jak BILN-2061 ujawniony w publikacji WO 00/59929 i Vertex VX-950 ujawniony w publikacji WO 03/ Do innych inhibitorów proteaz zaliczyć można GS 9132, znany również jako ACH-806 (Gilead/Achillion) oraz SCH (Schering). Inne środki, które mogą być stosowane to te ujawnione w publikacjach WO 98/17679, WO 00/ (Vertex), WO 98/22496 (Roche), WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO (Medivir) oraz środki podobne do nich strukturalnie. Stosować można również inne środki takie jak iminowe pochodne cukrów, UT231B (United Therapeutics), który blokuje aktywność białka p7 HCV oraz NM283-inhibitor polimerazy NS5B (Walopicytabina; Idenix/Novartis) oraz doustny prolek 2 -C-metylo-cytydyna. Do innych środków, które mogą być stosowane należą nienukleozydowe inhibitory polimeraz (NNI) takie jak JTK-109 czy JTK-003 (Japan Tobacco) oraz R803 (Rigel), HCV-371, HCV-086 i HCV-796 (ViroPharma/Wyeth). Do innych środków, które mogą być stosowane należą analogi nukleozydowe zdolne do uzupełnienia bądź zastąpienia rybawiryny, takie jak wiramidyna (Valeant Pharmaceucticals), mniej toksyczny prolek rybawiryny oraz lewowiryna, izomer L rybawiryny, merimepodib (Vertex), inhibitor IMPDH. [0019] Stosowane mogą być także kombinacje środków hamujących HCV do celów terapii skojarzonej. Termin terapia skojarzona odnosi się do podawania więcej niż jednego związku o działaniu przeciw HCV, który można podawać jako połączony preparat do podawania jednocześnie bądź oddzielnie lub jeden

10 9 po drugim. Obecnym standardem opieki nad pacjentami z HCV jest terapia skojarzona, w której podaje się pegylowany interferon-α i rybawirynę. Inne kombinacje obejmują podawanie dowolnego ze wspomnianych nukleozydów z pegylowanym interferonem. [0020] Dostarczanie lekarstwa bezpośrednio do wątroby pozwala na bardziej skuteczną redukcję skutków zapalenia wątroby typu C. Dodatkowo, pozwala również na zmniejszenie efektów ubocznych w porównaniu do konwencjonalnych sposobów leczenia. W konwencjonalnych sposobach leczenia środki hamujące HCV podawane są układowo, co sprawia, że rozprzestrzeniają się one do różnych części ciała, w których ich obecność nie jest konieczna a może powodować efekty uboczne. Wynalazek umożliwia bardziej ukierunkowane podawanie środków przeciw HCV ponieważ dostarczane są one bezpośrednio do wątroby, tj. miejsca, w którym wirus zapalenia wątroby typu C wywiera szkodliwe działanie. [0021] Ponadto, bezpośrednia droga podawania jest mniej podatna na problemy związane z farmakokinetyką, które jak ma to miejsce szczególnie w przypadku podawania doustnego mogą obniżać skuteczność działania składnika aktywnego. Bardziej ukierunkowane podawanie, jak w układzie i w sposobie według wynalazku, pozwala na stosowanie niższych dawek składnika aktywnego dla skuteczności podawanego leku, redukując tym samym ryzyko wystąpienia niepożądanych efektów ubocznych. W przypadkach gdy lek jest mniej skuteczny lub gdy wymaga tego diagnoza choroby, wynalazek umożliwia podawanie zwiększonych dawek leku przy zachowaniu ograniczonego ryzyka wystąpienia efektów ubocznych.

11 10 [0022] Ponadto, wynalazek pozwala na lepszą kontrolę stężenia środka przeciwwirusowego w osoczu w taki sposób, że stężenie to nie tylko można utrzymać na bezpiecznym poziomie, powyżej stężenia minimalnego w osoczu ( minimalnego poziomu ), tj. poziomu poniżej którego wirus już może mutować. Wynalazek umożliwia bowiem utrzymanie stężenia w osoczu na stałym poziomie, bez większych odchyleń, tym samym pozwala uniknąć niepożądanych efektów ubocznych. [0023] Inhibitory HCV do stosowania według wynalazku korzystnie przygotowuje się w postaci preparatów ciekłych, które są odpowiednie do podawania pozajelitowego. W takich preparatach, nośnik będzie zazwyczaj zawierał sterylną wodę a dodane mogą być też inne składniki, na przykład te poprawiające rozpuszczalność. Nośnik może obejmować roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy czy mieszaninę roztworu soli i glukozy. Nośnik może ponadto obejmować odpowiednie nośniki ciekłe, środki zawieszające i tym podobne. Tego rodzaju preparat jest pożądany, ponieważ w korzystnej realizacji wynalazku, pompę napełnia się poprzez iniekcję przez skórę do odpowiedniego otworu wlotowego do zbiornika pompy. [0024] Według wynalazku do podawania leków można stosować różnorodne rodzaje pomp. W jednej z realizacji wynalazku, stosuje się wszczepialną pompę Archimedes a jeszcze innym rodzajem pompy jest pompa Codman Obie te pompy są dostępne komercyjnie od Codman i Shurtleff, Raynham, Mass. Stosowane mogą być również inne wszczepialne pompy, zarówno pompy o stałym przepływie jak i pompy o programowanym zmiennym przepływie, które mogą być dostępne w przyszłości.

12 11 Dodatkowo, wszczepialne pompy typu perystaltycznego mogą być także stosowane zgodnie z wynalazkiem. [0025] Po opisaniu obecnie korzystnych przykładów realizacji co najmniej jednego inhibitora HCV do stosowania w leczeniu zapalenia wątroby typu C, uważa się, że wszelkie inne modyfikacje, odchylenia i zmiany będą zrozumiałe dla specjalisty w dziedzinie w świetle informacji tu opisanych. Jest w pełni zamierzone i rozważone zastępowanie elementów z jednego opisanego przykładu realizacji elementami z innego przykładu realizacji. Należy też rozumieć, że rysunek niekoniecznie jest przedstawiony w odpowiedniej skali i ma charakter jedynie poglądowy. Należy więc też rozumieć, że wszelkie modyfikacje, odchylenia i zmiany będą objęte zakresem wynalazku zdefiniowanym w załączonych zastrzeżeniach.

13 20815/PE/11 EP B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Co najmniej jeden inhibitor HCV do stosowania w leczeniu zapalenia wątroby typu C, przy czym leczenie obejmuje etapy, w których: wszczepialną pompę infuzyjną napełnia się co najmniej jednym inhibitorem HCV, jeden lub więcej inhibitorów HCV w ilości skutecznej do zahamowania HCV dostarcza się miejscowo bezpośrednio do wątroby za pomocą wszczepialnej pompy infuzyjnej posiadającej cewnik z otworem wylotowym dostarczający jeden lub więcej inhibitorów HCV bezpośrednio do pożądanego miejsca w wątrobie bądź do dowolnego naczynia krwionośnego poza wątrobą, które doprowadza płyn ustrojowy do wątroby. 2. Inhibitor HCV według zastrz. 1, gdzie cewnik dostarcza co najmniej jeden inhibitor HCV bezpośrednio do żyły wrotnej. 3. Inhibitor HCV według zastrz. 1, gdzie co najmniej jeden inhibitor HCV obejmuje mały interferujący RNA (sirna). 4. Inhibitor HCV według zastrz. 1, gdzie pompa infuzyjna jest pompą z elastycznym zbiornikiem. 5. Inhibitor HCV według zastrz. 1, gdzie pompa infuzyjna jest pompą perystaltyczną.

14 20815/PE/11 EP B1 13 Figura 1

15 20815/PE/11 EP B1 14 DOKUMENTY PRZYTOCZONE W OPISIE Lista przytoczonych przez Zgłaszającego dokumentów została zamieszczona wyłącznie do informacji czytelnika i nie stanowi części składowej europejskiego dokumentu patentowego. Została ona zestawiona z największą starannością; EUP nie ponosi jednakże żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy lub braki. Literatura patentowa przytoczona w opisie US B [0001] WO A [0008] [0018] WO A [0008] [0018] WO A [0018] WO A [0018] WO A [0018] WO A [0018] WO A [0018] WO A [0018] Literatura niepatentowa przytoczona w opisie Randall; Grakoui; Rice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2003, vol. 100, [0016] McHutchison; Patel. Hepatology, 2002, vol. 36 (1), S245-S252 [0016] Lee et al. Hepatology, 2000, vol. 32, [0016]