S³owa kluczowe: choroba zakrzepowo-zatorowa, doustna antykoncepcja, HTZ, menopauza. (Przegl¹d Menopauzalny 2004; 1: 53 57)

Transkrypt

1 Ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych podczas doustnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastêpczej The risk of thromboembolic complications due to oral contraception and hormone replacement therapy Grzegorz Stachowiak, Andrzej Pakalski, Ireneusz Po³aæ, S³awomir Jêdrzejczyk, Tomasz Stetkiewicz, Tomasz Pertyñski Wystêpowanie powik³añ zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosuj¹cych hormonaln¹ terapiê zastêpcz¹ i doustn¹ antykoncepcjê sk³oni³o autorów, by przeanalizowaæ wp³yw stosowanych tu steroidów p³ciowych na poszczególne elementy hemostazy, które ulegaj¹c zmianie pod wp³ywem terapii hormonalnej mog¹ spowodowaæ wytworzenie zakrzepu w œwietle naczynia krwionoœnego. Prezentuj¹c dostêpn¹ wiedzê na ten temat, celem niniejszego artyku³u by³o, mimo ewidentnego wzrostu ryzyka zakrzepowego pojawiaj¹cego siê w trakcie leczenia, nie zniechêcanie do terapii hormonalnej, lecz zwrócenie uwagi na to, e zmieniaj¹c dawkê, drogê podania i rodzaj stosowanego hormonu mo na to ryzyko zminimalizowaæ, czyni¹c oba typy terapii jak najbardziej bezpiecznymi dla kobiet menopauzalnych. S³owa kluczowe: choroba zakrzepowo-zatorowa, doustna antykoncepcja, HTZ, menopauza (Przegl¹d Menopauzalny 2004; 1: 53 57) Za prawid³ow¹ hemostazê s¹ odpowiedzialne 3 zasadnicze elementy: 1) œciana naczynia krwionoœnego; 2) przep³yw krwi w naczyniu oraz 3) sk³ad chemiczny krwi. Nieprawid³owoœci w ka dym z powy szych elementów mog¹ doprowadziæ do powik³añ zakrzepowo- -zatorowych w uk³adzie kr¹ enia. U kobiet po menopauzie dochodzi do szeregu zmian, które w ró nym stopniu zak³ócaj¹ procesy hemostatyczne. Jeœli chodzi o sk³ad chemiczny krwi, w tym przede wszystkim uk³ady krzepniêcia i fibrynolizy, to po menopauzie stwierdza siê m.in. [1 3]: wzrost stê enia fibrynogenu, wzrost aktywnoœci czynnika VII, zwiêkszone stê enia PAI-1, wzrost stê enia Lp(a), zwiêkszon¹ aktywacjê p³ytek krwi, spadek stê enia t-pa, stopniowy wzrost aktywnoœæ endogennych inhibitorów krzepniêcia. S¹ to w wiêkszoœci niekorzystne, prozakrzepowe zmiany, które w po³¹czeniu z ogóln¹ tendencj¹ do zwolnienia przep³ywu w kr¹ eniu obwodowym (np. przewlek³a niewydolnoœæ ylna) oraz obecnoœci¹ ró nie zaawansowanych procesów arterio- i flebosklerozy œwiadcz¹ o tym, e kobiety po menopauzie s¹ grup¹ o zwiêkszonym ryzyku zakrzepowo-zatorowym. Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w odzi, kierownik: prof. dr hab. Tomasz Pertyñski PRZEGL D MENOPAUZALNY 1/

2 W przypadku podjêcia decyzji o leczeniu hormonalnym w tym okresie (hormonalna terapia zastêpcza HTZ) dobrze jest pamiêtaæ o wyraÿnym wp³ywie zastosowanej terapii na wszystkie wymienione uprzednio elementy hemostazy. Wp³yw HTZ na uk³ad krzepniêcia jest zale ny od rodzaju zastosowanej terapii (ró ne dawki, ró ne drogi podania, ró ny sk³ad chemiczny leków). W trakcie hormonoterapii nie obserwuje siê zazwyczaj zmian w ogólnych testach charakteryzuj¹cych kaskadê krzepniêcia, takich jak czas i wskaÿnik protrombinowy, INR, APTT, czy czas trombinowy [4]. Pojawienie siê cech aktywacji uk³adu krzepniêcia pod postaci¹ wzrostu stê enia fragmentów 1+2 protrombiny (F 1+2 ), kompleksów trombina- -antytrombina III (TAT), czy D-dimerów obserwowane jest rzadko, w przypadku zwiêkszonych dawek doustnej HTZ (np. przy stosowaniu na dobê 1,25 mg skoniugowanych estrogenów koñskich) [5]. Z innych niekorzystnych zmian w uk³adzie krzepniêcia podczas HTZ nale- y zwróciæ uwagê na obserwowany przez czêœæ badaczy spadek aktywnoœci endogennych inhibitorów krzepniêcia, co mo e mieæ kluczowe znaczenie u pacjentek z wrodzon¹ lub nabyt¹ trombofili¹ [6]. Dostêpne dane z piœmiennictwa œwiadcz¹ jednak o niejednoznacznym wp³ywie HTZ na krzepniêcie, np. spadek lub wzrost stê- enia fibrynogenu podczas terapii [7, 8]. Z badañ w³asnych przeprowadzonych w Klinice Ginekologii i Chorób Menopauzy ICZMP w odzi w latach wynika, e HTZ korzystnie obni a aktywnoœæ czynnika VII krzepniêcia, bêd¹cego samodzielnym czynnikiem ryzyka ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ( ChZZ), jak i choroby niedokrwiennej serca [9]. Sytuacja zmienia siê natomiast, gdy HTZ zostaje zastosowana u kobiet z obci¹ onym wywiadem zakrzepowo-zatorowym. Z badañ przeprowadzonych w Norwegii nad wp³ywem HTZ na uk³ad krzepniêcia u kobiet, które przeby³y epizod zakrzepicy y³ g³êbokich wynika jasno, e terapia ta ju w pierwszych miesi¹cach generuje wyraÿne prozakrzepowe zmiany w hemostazie, powoduj¹c m.in. wzrost stê enia TAT, D-dimerów, F 1+2, przy spadku AT III, bia³ka C i TFPI [10]. Przebycie epizodu zakrzepowo-zatorowego jest dodatkowym czynnikiem ryzyka ChZZ, okreœlaj¹cym potrzebê dok³adnej oceny ryzyka tej choroby zarówno przed rozpoczêciem, jak i podczas HTZ. Wyniki badañ w³asnych nad wp³ywem HTZ na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy u kobiet z ylakami koñczyn dolnych œwiadcz¹ o tym, e ryzyko ChZZ zwiêksza siê nieznacznie w pierwszym pó³roczu tej terapii [11]. Wskazanym jest wiêc, by w monitorowaniu HTZ u pacjentek z obecnoœci¹ dodatkowych czynników ryzyka ChZZ wykonywaæ regularne testy koagulologiczne (np. D-dimery) oraz dopplerowsk¹ ultrasonografiê y³ miednicy mniejszej i koñczyn dolnych. U tych pacjentek nale y rozwa yæ ³¹czenie HTZ z terapi¹ przeciwzakrzepow¹. Natomiast wp³yw HTZ na uk³ad fibrynolizy kobiet menopauzalnych jest jednoznaczny: terapia ta powoduje wzrost aktywnoœci fibrynolitycznej osocza. Uzyskiwane jest to w g³ównej mierze poprzez spadek stê- enia PAI-1, bia³ka bêd¹cego g³ównym regulatorem procesów fibrynolitycznych w organizmie. Obserwuje siê ponadto wzrost stê eñ t-pa oraz spadek stê eñ Lp(a), co równie poprawia stan fibrynolizy ustrojowej. Progestageny mog¹ natomiast zmniejszaæ korzystny wp³yw estrogenów na fibrynolizê [12]. Wyniki wielu badañ œwiadcz¹ o tym, e HTZ oddzia³uje tak e na szereg czynników, maj¹cych wp³yw na stan œciany naczyniowej. Wzrost w komórkach œródb³onka produkcji EDRF (NO) oraz PGI2 przy równoczesnym zahamowaniu syntezy ET-1 pod wp³ywem HTZ œwiadczy o dilatacyjnym wp³ywie terapii na œcianê naczyniow¹ i zwiêkszeniu w jej trakcie przep³ywu krwi w kr¹ eniu obwodowym. Postuluje siê tak e bezpoœrednie rozkurczowe dzia³anie estrogenów na miêœniówkê naczyniow¹ poprzez blokowanie kana³ów wapniowych w komórkach miêœniowych naczyñ [13]. Z klinicznego punktu widzenia wydaje siê mieæ to dwojakie znaczenie. Po pierwsze, wzrost przep³ywu obwodowego pozytywnie wp³ywa na stan od ywienia tkanek, zapobiegaj¹c rozwojowi procesów atroficznych w narz¹dach posiadaj¹cych receptory dla steroidów p³ciowych. Natomiast w obrêbie uk³adu ylnego dilatacyjne dzia³anie HTZ jest niekorzystne, gdy mo e generowaæ lub nasilaæ ( ylaki koñczyn dolnych) zastój ylny. Hormonalna terapia zastêpcza wywo³uje tak e spadek stê enia VEGF, zmniejszenie aktywnoœci ACE, obni a stê enie E-selektyny, korzystnie wp³ywa na profil lipidowy. Zmniejszenie stê enia moleku³ adhezyjnych svcam, sicam, stm podczas tej terapii mo e odpowiadaæ za hamowanie procesów mia d ycowych. Niekorzystnym jest natomiast wzrost stê enia bia³ka C-reaktywnego w trakcie doustnej HTZ [14 16]. Z wyników badañ zajmuj¹cych siê powik³aniami zakrzepowo-zatorowymi podczas HTZ wynika jasno, e ten typ terapii zwiêksza czêstoœæ wystêpowania ChZZ: wzglêdne ryzyko wystêpowania zakrzepicy y³ g³êbokich u kobiet stosuj¹cych HTZ zwiêksza siê 2 3,6-krotnie w trakcie terapii [17, 18]; HTZ powoduje 21-% wzrost czêstoœci ChZZ (5 nowych przypadków zakrzepicy/rok/100 tys. kobiet) [19]. W tym momencie nale a³oby zaznaczyæ, e (pomimo wzrostu) ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych w trakcie HTZ jest bardzo ma³e, a przypadki zakrzepicy y³ g³êbokich obserwowane s¹ nader rzadko (nie myliæ z zakrzepic¹ y³ powierzchownych, maj¹c¹ zupe³nie inny przebieg i rokowanie). Najwiêksze ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych istnieje w 1. roku HTZ, gdzie wzglêdne ryzyko w pierwszych 6 mies. osi¹ga wartoœæ 6,7, spadaj¹c w kolejnych latach terapii do wartoœci nieco powy ej 1. W dwóch z czterech prezentowanych tu badañ odnotowano ponowny wzrost ryzyka w przypadku kontynuowania terapii powy ej 5 lat [17 20]. Zosta³o to przedstawione w tab. I. 54 PRZEGL D MENOPAUZALNY 1/2004

3 Tab. I. Wzglêdne ryzyko ChZZ podczas HTZ zale noœæ od d³ugoœci terapii d³ugoœæ terapii (lata) < >5 Daly i wsp. (1996) 6,7 4,4 1,9 2,1 Jick i wsp. (1996) 6,7 2,8 4,4 Grodstein i wsp. (1996) 4,6 3,0 1,1 Gutthann i wsp. (1997) 2,6 1,9 Nie do koñca wyjaœniono zale noœæ pomiêdzy ryzykiem ChZZ a sk³adem HTZ. Jednak w wiêkszoœci badañ na ten temat mniejsze ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych obserwuje siê przy stosowaniu samych estrogenów (ETZ) ni w przypadku klasycznej estrogenowo-progestagenowej HTZ (E/P) tab. II. WyraŸna zale noœæ wystêpowa³a natomiast pomiêdzy ryzykiem ChZZ a dawk¹ estrogenu: wraz ze zwiêkszaniem dawki ros³o wyraÿnie ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych. Przedstawia to tab. III. W powy szych zestawieniach pominiêto wyniki póÿniejsze, w tym tak e rezultaty badañ HERS i WHI, gdy by³y one dok³adnie omawiane w krajowej prasie medycznej oraz (zasadniczo) nie wnosz¹ niczego nowego do tematu. Prokoagulacyjny wp³yw estrogenów na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy jest zale ny od dawki hormonu: przy niskodawkowej HTZ obserwuje siê przewagê pobudzenia uk³adu fibrynolizy nad uk³adem krzepniêcia. Przy zwiêkszaniu dawki sytuacja staje siê odmienna przy wysokich dawkach dominuje aktywacja krzepniêcia nad fibrynoliz¹, co ma swe odbicie we wzroœcie ryzyka powik³añ zakrzepowo-zatorowych w trakcie hormonoterapii [21]. Ma³o jest badañ porównuj¹cych wzglêdne ryzyko ChZZ w przypadku ró nych dróg podania HTZ. Daly i wsp. uwa aj¹, e ryzyko to jest ponaddwukrotnie wiêksze w przypadku doustnej HTZ w porównaniu z przezskórn¹ HTZ (odpowiednio 4,6 i 2,0) [17]. Natomiast w badaniu Grodsteina i wsp. wzglêdne ryzyko ChZZ by³o identyczne [2, 1] zarówno dla doustnej, jak i przezskórnej HTZ [19]. Ostatnie badania porównuj¹ce wp³yw doustnej i przezskórnej HTZ na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy potwierdzaj¹ panuj¹cy powszechnie pogl¹d, e przezskórna HTZ (szczególnie przy zastosowaniu niskich dawek hormonów) w znacznie mniejszym stopniu ni doustna HTZ zaburza dynamiczn¹ równowagê pomiêdzy uk³adem krzepniêcia i fibrynolizy. Vehkavaara S i wsp. badaj¹c wp³yw ró nych dróg podania na krzepniêcie i fibrynolizê stwierdzili niekorzystne zmiany w koagulogramie m.in. wzrost stê enia czynnika VII, wzrost stê enia F 1+2 i D-dimerów, spadek stê enia t-pa tylko w przypadku doustnej HTZ. Nie odnotowano natomiast adnych zmian w badanych parametrach w przypadku przezskórnej HTZ, co z jednej strony potwierdza fakt, e ominiêcie kr¹ enia wrotnego i efektu pierwszego przejœcia przy terapii przezskórnej ma znaczenie dla syntezy bia³ek (w tym i elementów uk³adu krzepniêcia, i fibrynolizy) w w¹trobie [16], z drugiej zaœ jest wskazówk¹, by Tab. II. Wzglêdne ryzyko ChZZ podczas HTZ zale - noœæ od rodzaju terapii rodzaj terapii ETZ E/P Daly i wsp. (1996) 3,2 5,3 Jick i wsp. (1996) 4,1 2,4 Grodstein i wsp. (1996) 1,9 2,2 Tab. III. Wzglêdne ryzyko ChZZ podczas HTZ zale - noœæ od dawki estrogenu dawka estrogenuniska wysoka Daly i wsp. (1996) 3,7 6,6 Jick i wsp. (1996) 2,1 6,9 Grodstein i wsp. (1996) 2,1 2,4 u kobiet z grupy zwiêkszonego ryzyka ChZZ stosowaæ (ewentualnie) tê drogê podania hormonów. Steroidy stosowane w doustnej antykoncepcji (etynyloestradiol, ró ne progestageny, w tym równie III generacji) charakteryzuj¹ siê znacznie wiêksz¹ aktywnoœci¹ biologiczn¹ ni hormony podawane kobietom jako HTZ. Choæ do niedawna stosowanie ich w okresie klimakterium by³o kontrowersyjne, obecnie uwa a siê, co potwierdzaj¹ autorytety, e doustna antykoncepcja (oczywiœcie przy braku przeciwwskazañ, których jest wiêcej ni w przypadku HTZ) mo e byæ stosowana do roku po menopauzie. Wp³yw doustnej antykoncepcji (DA) na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy jest zdecydowanie silniejszy, ni w przypadku HTZ. Z przekrojowego artyku³u Bellera i wsp. [22] z po³owy lat 80. wynika jasno, e DA ma wyraÿne prozakrzepowe dzia³anie tab. IV. Oczywiœcie, na przestrzeni lat, redukcja dawki etynyloestradiolu (EE) w tabletce z mcg do 30 mcg mia³a wp³yw na zmniejszenie czêstoœci powik³añ zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosuj¹cych DA. Co wiêcej, ka da dalsza redukcja iloœci hormonu wydaje siê z punktu widzenia zmniejszenia ryzyka zakrzepowo-zatorowego jak najbardziej po ¹dana. Trzeba natomiast wiedzieæ, e wyraÿnie niekorzystny wp³yw DA na krzepniêcie i fibrynolizê utrzymuje siê tak e przy stosowaniu niskodawkowych tabletek, zawieraj¹cych 20 mcg EE. Z badañ Petersena i wsp. [23] wynika, e 20 mcg EE w tabletce wywiera podobny wp³yw na krzepniêcie i fibrynolizê jak tabletka antykoncepcyjna z 30 mcg EE tab. V. PRZEGL D MENOPAUZALNY 1/

4 Tab. IV. Wp³yw DA na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy Badany element uk³adów krzepniêcia i fibrynolizy fibrynogen (s) protrombina (s) czynnik VII krzepniêcia (s) czynnik VIII krzepniêcia (s) czynnik X krzepniêcia (s) plazminogen (s) AT III (a) bia³ko S (s) (s) stê enie; (a) aktywnoœæ Zmiana pod wp³ywem DA Dane statystyczne z po³owy lat 90. na temat powik³añ zakrzepowo-zatorowych podczas DA mówi¹, e ten typ terapii powoduje wzrost wzglêdnego ryzyka [24]: zatoru p³ucnego/zgonu 2,1 raza (0,8 5,2); zakrzepicy y³ g³êbokich 3,8 raza (2,4 6); oraz zakrzepicy y³ powierzchownych 6 razy (3,4 10,6); Natomiast w przypadku zastosowania DA u heterozygotycznych nosicielek mutacji Leiden wzglêdne ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej wzrasta a krotnie [25]. W po³owie lat 90. pojawi³y siê równie doniesienia o wzroœcie czêstoœci powik³añ zakrzepowo-zatorowych podczas DA zawieraj¹cej progestageny III generacji. Z opublikowanych wówczas danych wynika³o, e w grupie kobiet bez DA czêstoœæ ChZZ jest oceniana na 3,8 przypadków/100 tys. kobiet/rok, podczas gdy DA zawieraj¹ca lewonorgestrel powoduje 16,1 przypadków/100 Tab. V. Niskoestrogenowa DA a uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy 20 mcg EE/150 mg 30 mcg EE/75 mg dezogestrelugestodenu czynnik VII (a) fibrynogen (s) AT III (a) bia³ko C (a) bia³ko S (a) TAT (s) (s) stê enie; (a) aktywnoœæ tys. kobiet/rok. W przypadku progestagenów III generacji czêstoœæ ChZZ wynosi³a odpowiednio 28,1 przypadków/100 tys. kobiet/rok dla gestodenu i 29,3 przypadków/100 tys. kobiet/rok dla dezogestrelu [26]. Ró nica w czêstoœci powik³añ zakrzepowo-zatorowych pomiêdzy DA zawieraj¹c¹ ró ne progestageny wynika m.in. z ró nej aktywnoœci glukokortykoidowej poszczególnych progestagenów, wynosz¹cej w porównaniu z deksametazonem (100%) odpowiednio: 1% dla lewonorgestrelu, 10% dla norgestimatu, 14% dla dezogestrelu, 27% dla gestodenu i 29% dla MPA [27]. Wydaje siê wiêc, e (maj¹c na wzglêdzie ryzyko ChZZ) tabletka antykoncepcyjna dla kobiety w okresie klimakterium powinna sk³adaæ siê z 20 mcg EE i (raczej) nie zawieraæ progestagenu III generacji. Ze wzglêdu na szczególnie wysokie ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych nale y unikaæ podawania DA kobietom z wrodzon¹ lub nabyt¹ trombofili¹. Kolejnym krokiem w dobrym kierunku bêdzie z pewnoœci¹ wprowadzenie antykoncepcji przezskórnej. Summary Thromboembolic complications in female users of hormone replacement therapy and oral contraception induced the authors to analyze the influence of sex steroids on some haemostatic elements being important in the potential thrombogenic process within the vascular lumen. Presenting the attainable knowledge on this topic, the aim of this paper was, despite the evident rise in the thrombotic risk during the therapy, not to indispose for hormonal therapy, but to pay attention to the fact that by changing the hormonal dose, route or type, this risk can be minimized, making both therapies as safe as possible for menopausal subjects. Key words: thromboembolic disease, oral contraception, HRT, menopause Piœmiennictwo 1. Meade TW. Factor VII and ischaemic heart disease: Epidemiological evidence. Haemostasis 1983; 13: Dawson S, Henney A. The status of PAI-1 as a risk factor for arterial and thrombotic disease: a review. Atherosclerosis 1992; 95: Stachowiak G, Po³aæ I, Jêdrzejczyk S, et al. Postmenopausal status, coagulation and fibrinolysis. Pol J Gyn Invest 2001; 3: Stachowiak G, Po³aæ I, Owczarek D, et al. The effect of oral hormone replacement therapy containing estradiol valerate and levonorgestrel on haemostatic variables. Pol J Gynaecol Invest 2000; 3 (1): Caine YG, Bauer KA, Barzegar S, et al. Coagulation activation following oestradiol administration to postmenopausal women. Thromb Haemostas 1992; 68: Varma TR, Patel RH, Rosenberg. Effect of hormone replacement therapy on antithrombin III activity in postmenopausal women. Int J Gynecol Obstet 1986; 24: PRZEGL D MENOPAUZALNY 1/2004

5 7. Nabulsi AA, Folsom AR, White A, et al. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. N Eng J Med 1993; 328: The Writing Group for the PEPI trial: Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995; 273: Stachowiak G. Ocena stanu uk³adu krzepniêcia i fibrynolizy oraz naczyñ ylnych miednicy mniejszej i koñczyn dolnych u kobiet w okresie przed-, oko³oi pomenopauzalnym przed i po zastosowaniu hormonoterapii zastêpczej. Praca doktorska. WAM; ódÿ, Hoibraaten E, Qvigstad E, Andersen TO, et al. The Effect of Hormone Replacement Therapy (HRT) on Hemostatic Variables in Women with Previous Venous Thromboembolism Results from a Randomized, Double-Blind, Clinical Trial. Thromb Haemost 2001; 85: Stachowiak G, Po³aæ I, Stefañczyk L, et al. Increased risk of venous thromboembolism during estrogen-progestin hormone replacement therapy in lower limb varicose vein women. Sing J Obstet Gynaecol 2003; 34 (1): Gebara OCE, Murray A, Sutherland P, et al. Association between increased estrogen status and increased fibrynolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation 1995; 91: Schnaper HW, McGuire J, Runyan C, et al. Sex steroids and the endothelium. Curr Med Chem 2000; 7: Dembiñska-Kieæ A. Gospodarka lipidowa po menopauzie. Pol Arch Med Wewn 1998; 100: van Baal WM, Emeis JJ, Kenemans P, et al. Short-term hormone replacement therapy: reduced plasma levels of soluble adhesion molecules. Eur J Clin Invest 1999; 29: Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, et al. Effects of Oral and Transdermal Estrogen Replacement Therapy on Markers of Coagulation, Fibrinolysis, Inflammation and Serum Lipids and Lipoproteins in Postmenopausal Women. Thromb Haemost 2001; 85: Daly E, Vessey MP, Hawking MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: Jick H, Derby LE, Myers MW, et al. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996; 348: Gutthann SP, Rodriguez LAG, Castellsague J, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. Br Med J 1997; 314: Winkler UH. Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemostaseological findings. Fibrinolysis 1992; 6 (suppl 3): Beller FK, Ebert C. Effects of oral contraceptives on blood coagulation. A review. Obstet Gynaecol Surv 1985; 40 (7): Petersen KR, Sidelmann J, Skouby SO, Jespersen J. Effects of monophasic low-dose oral contraceptives on fibrin formation and resolution in young women. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995; 346: Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995; 346: World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: Herckert O, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression: role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001; 104: Adres do korespondencji Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy ICZMP ul. Rzgowska 281/ ódÿ tel. 0 (prefiks) kgcm@interia.pl PRZEGL D MENOPAUZALNY 1/