Influence of Transdermal Estradiol and Estradiol with Medroxyprogesterone Acetate on Selected Serum Coagulation Parameters in Postmenopausal Women

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Dent. Med. Probl. 2006, 43, 2, ISSN X Copyright by Silesian Piasts University of Medicine in Wrocław and Polish Stomatological Association GRAŻYNA BEDNAREK TUPIKOWSKA 1, DONATA URBANIAK KUJDA 2, KATARZYNA KAPELKO SŁOWIK 2, DARIUSZ WOŁOWIEC 2, JAROSŁAW DYBKO 2 Wpływ stosowania estradiolu drogą przezskórną i estradiolu z octanem medroksyprogesteronu na wybrane wskaźniki układu krzepnięcia u kobiet po menopauzie Influence of Transdermal Estradiol and Estradiol with Medroxyprogesterone Acetate on Selected Serum Coagulation Parameters in Postmenopausal Women 1 Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami AM we Wrocławiu 2 Katedra i Klinika Hematologii Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu Streszczenie Wprowadzenie. Badania ostatnich lat wykazały zwiększenie ryzyka wystąpienia procesów zakrzepowo zato rowych u kobiet po menopauzie stosujących terapię hormonalną. Wyniki tych badań są niejednoznaczne i zależą od rodzaju stosowanej hormonoterapii. Cel pracy. Zbadano wpływ dwóch typów leczenia estradiolu i estradiolu w połączeniu z octanem medroksypro gesteronu na stężenie wybranych wskaźników krzepnięcia u kobiet po menopauzie. Materiał i metody. Badaniami objęto 26 kobiet w okresie menopauzy chirurgicznej leczonych przezskórnym 17ß estradiolem oraz 54 kobiety w okresie menopauzy fizjologicznej, u których stosowano przezskórnie 17ß estradiol i octan medroksyprogesteronu doustnie. Oznaczano następujące wskaźniki układu krzepnięcia: aktywność pro trombiny (PT), stężenie fibrynogenu, antytrombiny III (AT), białka S i C oraz czas kaolinowo kefalinowy (APTT). Wyniki. W grupie kobiet w okresie menopauzy fizjologicznej wykazano istotne zwiększenie aktywności protrom biny (PT), stężenia białka S oraz obniżenie stężenia białka C w porównaniu z wartościami wyjściowymi (odpowie dnio p = 0,02, 0,001, 0,02). U kobiet po menopauzie chirurgicznej obserwowano istotne zwiększenie aktywności AT w stosunku do wartości przed rozpoczęciem terapii hormonalnej (p = 0,004). Nie wykazano wpływu terapii na pozostałe wskaźniki krzepnięcia. Wnioski. Stwierdzone przez autorów zmiany wskaźników układu krzepnięcia, pomimo braku powikłań zatorowo zakrzepowych, nakazują obserwację pacjentek w celu oceny odległego ryzyka wystąpienia tych powikłań (Dent. Med. Probl. 2006, 43, 2, ). Słowa kluczowe: hormonalna terapia zastępcza, czynniki krzepnięcia, menopauza. Abstract Background. The increased risk of venous thromboembolism in postmenopausal women taking hormone replace ment therapy (HRT) has been reported recently. Differential association of HRT with venous thromboembolism risk was observed due to hormone chemical structure and a way of HRT application. Objectives. The difference in effects of transdermal estradiol alone and transdermal estradiol with oral medroxy progesterone acetate on selected serum coagulation parameters in postmenopausal women was assessed. Material and Methods. There were 80 female patients involved in the study. 26 surgically menopausal women and 54 postmenopausal women were processed in HRT with transdermal 17 β estradiol alone and transdermal 17 estradiol with oral medroxyprogesterone acetate, respectively. Levels of fibrinogen, antithrombin (AT), protein C, protein S, prothrombin activity (PA) and activated partial thromboplastin time (aptt) were measured in plas ma samples of all patients at the beginning of the study and after 4 months of HRT.

2 196 G. BEDNAREK TUPIKOWSKA et al. Results. Postmenopausal women have significantly increased PA, higher level of protein S and lower level of pro tein C compared with the values before the HRT (p = 0.02, p = 0.001, p = 0.02, respectively). In surgically meno pausal women significantly higher level of AT was observed (p = 0.004). Conclusions. However venous thromboembolism was not observed in both groups, the described variations of coagulation parameters makes the long term patients monitoring essential for risk estimation (Dent. Med. Probl. 2006, 43, 2, ). Key words: hormone replacement therapy, coagulation factors, menopause. Zachowanie prawidłowej homeostazy wyma ga utrzymania równowagi między czynnikami ini cjującymi i hamującymi krzepnięcie. Zwiększenie stężenia czynników krzepnięcia przy jednoczes nym obniżeniu stężenia jego endogennych inhibi torów może doprowadzić do choroby zakrzepo wej. Liczne obserwacje kliniczne wskazują, że hormonalna terapia zastępcza (HTZ) u kobiet w okresie menopauzy zmniejsza ryzyko chorób sercowo naczyniowych przy jednoczesnym zwięk szonym, najwyższym w pierwszym roku leczenia, ryzyku wystąpienia choroby zakrzepowej. Terapia ta jest też zwykle konieczna u młodych kobiet z przedwczesną menopauzą [1]. Autorzy metaana liz (HERS, HERS II, ERA, WHI) zalecają ostroż ne podejście do HTZ u kobiet z chorobą nie dokrwienną serca i czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo zatorowej. Wykazano wprawdzie zna czące zmniejszenie zachorowalności na chorobę wieńcową, ale jednoczesne zwiększenie zapadal ności na udary niedokrwienne mózgu [2 5]. W ce lu zmniejszenia prokoagulacyjnego działania estrogenów wprowadzono do leczenia preparaty przezskórne 17ß estradiolu, gdyż ten sposób poda nia pozwala na uniknięcie tzw. efektu pierwszego przejścia, a tym samym zmniejszenie wpływu leku na metabolizm wątroby, w tym na syntezę czynni ków krzepnięcia i fibrynolizy przez hepatocyty [6, 7]. Wydaje się, że pominięcie krążenia wrotnego przy przezskórnym podaniu 17ß estradiolu zapo biega ponadto obniżeniu aktywności endogennych inhibitorów krzepnięcia [8]. Opublikowano liczne badania poświęcone wpływowi leków wchodzących w skład HTZ na poszczególne ogniwa krzepnięcia i fibrynolizy. W zależności od rodzaju stosowanej HTZ (terapia estrogenowa i estrogenowo progestagenowa) ob serwowano zmiany stężeń fibrynogenu, czynnika VII, aktywności PAI 1 oraz endogennych inhibito rów krzepnięcia, takich jak: białko C, S i AT [6, 9 11]. Wyniki tych badań są często rozbieżne wskutek m.in. różnic w schematach HTZ stosowa nych przez poszczególnych badaczy. Nie można też wykluczyć odmienności genetycznych popula cji, na których były przeprowadzane badania. Niewiele prac opublikowano na temat popula cji polskich kobiet, a ich wyniki wykazały jedynie nieznaczne zmiany w układzie krzepnięcia bez na stępstw klinicznych [6, 12 14]. Badania polskich autorów ponadto wykonano na pacjentkach leczo nych estrogenem w skojarzeniu z progestagenem, nie opublikowano natomiast badań nad wpływem podawania substytucyjnego samego estrogenu na wskaźniki hemostazy. Dlatego też celem podję tych badań jest porównanie wpływu dwóch mode li HTZ: kojarzącej doustny octan medroksyproge steronu z przezskórnym 17ß estradiolem oraz za wierającej jedynie przezskórny 17ß estradiol na wybrane laboratoryjne wskaźniki układu krzep nięcia. Oceniono też wpływ zmian tych wskaźni ków na zapadalność na chorobę zakrzepową oraz choroby naczyniowo sercowe. Materiał i metody Badaniami objęto 26 kobiet w wieku lat (średnia 51,6 ± 2,6) będących w okresie menopau zy chirurgicznej spowodowanej usunięciem przy datków, zakwalifikowanych do leczenia prze zskórnym 17β estradiolem w dawce 50 µg/dz (Estraderm MX 50, Novartis) (grupa ET) oraz 54 kobiety w wieku lata (średnia 50,5 ± 3,0), będących w okresie menopauzy fizjologicznej, u których stosowano przezskórny 17β estradiol w dawce 50 µg/dziennie i doustny octan medro ksyprogesteronu w dawce 5 mg/dobę (Provera, Upjohn) przez ostatnie 12 dni cyklu (grupa HT). Grupę kontrolną stanowiło 40 prawidłowo mie siączkujących, zdrowych kobiet. Obie grupy bada ne i grupa kontrolna nie różniły się istotnie pod względem wieku, liczby ciąż i porodów oraz czyn ników ryzyka choroby zakrzepowo zatorowej i cho roby niedokrwiennej serca: BMI (body mass index), surowicze stężenie homocysteiny, lipidogram. U wszystkich pacjentek występowały objawy kliniczne zespołu klimakterycznego, nie było prze ciwwskazań do leczenia substytucyjnego, co podano w wywiadzie i było potwierdzone badaniem gineko logicznym, kardiologicznym i internistycznym. Wskazaniem do rozpoczęcia HTZ były znacznie wyrażone subiektywne objawy wypadowe, objawy związane z atrofią narządu rodnego i niedająca się leczyć innymi metodami osteoporoza. Żadna z pa cjentek nie miała choroby zakrzepowej w przeszło ści. Średni okres obserwacji pacjentek wynosił 36 miesięcy. Dane pacjentek przedstawiono w tabeli 1.

3 Wpływ stosowania estradiolu na wybrane wskaźniki układu krzepnięcia 197 Tabela 1. Dane kliniczne badanych pacjentek i grupy kontrolnej Table 1. Clinical data of patients and control group Grupa Wiek lata P.m. rok życia O.m. rok życia Czas od o.m. Liczba ciąż Liczba (Group) (Age years) (Menarche (Last menor miesiące (No. of preg porodów year of life) rhoea year (Time from nancies) (No. of partu of life) last menorrhoea ritions) months) ET (n = 26 ) 51,6 ± 2,6 14,0 ± 1,6 48,2 ± 4,4 28,8 ± 19,5 2,0 ± 0,9 1,7 ± 0,7 HT (n = 54) 50,5 ± 3,0 13,4 ± 1,6 49,2 ± 2,8 20,3 ± 9,7 1,8 ± 1,3 1,5 ± 0,9 K (n = 40) 48,3 ± 2,3 13,4 ± 1,7 48,3 ± 2,3 0,75 ± 0,3 1,6 ± 1,1 1,5 ± 1,0 ET: grupa po menopauzie chirurgicznej, HT grupa po menopauzie fizjologicznej, K grupa kontrolna, p.m. pierwsza miesiączka, o.m. ostatnia miesiączka. Podano wartości średnie i odchylenie standardowe. ET patients after surgical menopause, HT postmenopausal patients, K control group. Mean and standard deviation values. Krew do badania pobierano w warunkach spo czynkowych, na czczo, przed rozpoczęciem terapii oraz po 4 miesiącach stosowania HTZ. Oznaczano następujące wskaźniki układu krzepnięcia: aktyw ność protrombiny (PT), stężenie fibrynogenu, czas kaolinowo kefalinowy (aptt), stężenie antytrom biny III (AT), białka S i białka C. Badania wyko nano w Pracowni Koagulologii Szpitala Klinicz nego nr 1 we Wrocławiu z użyciem odczynników firmy Dade Behring (Marburg GmbH, Niemcy). Porównywano średnie wartości poszczegól nych zmiennych w grupach za pomocą testu t Stu denta dla danych powiązanych oraz za pomocą te stu U Manna Whitneya. Przyjęty poziom istotno ści wynosił p 0,05. Wyniki Przed rozpoczęciem leczenia obie grupy bada ne nie różniły się istotnie między sobą i w stosun ku do grupy kontrolnej pod względem oznacza nych wskaźników układu krzepnięcia. Wyjątkiem było stężenie białka C, które było istotnie mniejsze u pacjentek po menopauzie chirurgicznej niż u ko biet z grupy kontrolnej. U kobiet po menopauzie chirurgicznej (ET) po czterech miesiącach poda wania 17β estradiolu zaobserwowano istotne sta tystycznie zwiększenie aktywności AT w stosunku do wartości przed rozpoczęciem HTZ. W grupie po menopauzie fizjologicznej (HT) po czterech miesiącach skojarzonego podawania octanu me droksyprogesteronu z 17ß estradiolem stwierdzo no istotne zwiększenie aktywności protrombiny, stężenia białka S oraz zmniejszenie stężenia białka C w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Stę żenie fibrynogenu oraz długość aptt nie zmieni ły się istotnie po czteromiesięcznej HTZ w stosun ku do wartości stwierdzanych przed jej rozpoczę ciem. Wyniki przedstawiono w tabeli 2. U żadnej z pacjentek podczas stosowania HTZ nie zaobserwowano incydentów zakrzepowo zato rowych ani objawów choroby niedokrwiennej serca. Tabela 2. Średnie wartości i odchylenie standardowe badanych wskaźników układu krzepnięcia u kobiet po menopauzie chirurgicznej przed i po leczeniu (ET1 i ET2), po menopauzie fizjologicznej przed i po leczeniu (HT1 i HT2) oraz w grupie kontrolnej (K) Table 2. Mean values and standard deviation of coagulation parameters in surgically menopausal women before and after treatment (ET1, ET2), postmenopausal women before and after treatment (HT1, HT2) and in control group Grupa PT Fibrynogen aptt AT Białko C Białko S (Group) (PA) (Fibrinogen) s % (Protein C) (Protein S) % mg/dl % % ET1 (n = 26) 101,16 ± 10,40 356,84 ± 98,16 32,02 ± 6,39 107,56 ± 9,34 101,68 ± 22,59 102,08 ± 21,06 ET2 (n = 26) 102,96 ± 10,72 320,46 ± 82,26 31,13 ± 2,58 113,14 ± 6,90 101,00 ± 19,42 105,10 ± 18,25 HT1 (n = 54) 97,71 ± 10, ± 81,62 32,64 ± 4,54 106,40 ± 11,23 112,32 ± 16,15 85,93 ± 20,22 HT2 (n = 54) 100,76 ± 9,12 321,36 ± 46,12 31,65 ± 4, ,31 ± 10,41 103,25 ± ,27 ± 16,41 K (n = 40) 100,15 ± 11,78 315,15 ± 65,44 34,02 ± 6,06 107,50 ± 13, ± ,80 ± 23,67 p HT2 : HT1 ns. ns. ET2 : ET1 ET1 : K HT2 : HT1 p = 0,02 p = 0,004 p = 0,01 p = 0,001 HT2 : HT1 p = 0,02 PA aktywność protrombiny. PA prothrombin activity.

4 198 Omówienie Hormonalna terapia zastępcza u kobiet po me nopauzie ma na celu nie tylko złagodzenie obja wów niedoboru estrogenów endogennych, lecz także zmniejszenie śmiertelności z powodu chorób układu sercowo naczyniowego, a zwłaszcza cho roby niedokrwiennej serca, na którą zapadalność zwiększa się po menopauzie około 10 krotnie [15]. Wiadomo jednak również, że preparaty pro gestagenów stosowane w HTZ wykazują działania prokoagulacyjne, co może usposabiać do chorób zakrzepowych, w tym także w obrębie naczyń wieńcowych i mózgowych. Ustalenie więc zasad bezpiecznego stosowania HTZ u kobiet po meno pauzie było przedmiotem licznych badań, których wyniki nie zawsze były jednoznaczne. W bada niach HERS nie stwierdzono wpływu HTZ na układ naczyniowo sercowy przy jednoczesnym zwiększeniu powikłań zatorowo zakrzepowych. W badaniach Nurses natomiast wykazano zmniej szenie ogólnej umieralności z powodu powi kłań naczyniowo sercowych podczas stosowania HTZ [16]. Tak samo niejednoznaczne, a nawet rozbieżne, wyniki uzyskano, oceniając wpływ HTZ na po szczególne wskaźniki układu krzepnięcia i fibry nolizy. Porównanie opublikowanych na ten temat badań jest trudne gdyż zostały one wykonane na podstawie różnych schematów HTZ (preparaty, drogi podania, dawki), a także na różnych popula cjach kobiet. Nie można też wykluczyć odmienno ści genetycznych populacji badanych pacjentek, co powoduje że badania przeprowadzone w kra jach Europy Zachodniej czy Ameryki mogą dać wyniki nieco odmienne niż wykonane na popula cji Europy Środkowej. Wynika stąd celowość pro wadzenia badań nad bezpieczeństwem stosowania HTZ w odniesieniu do populacji polskich kobiet z uwzględnieniem stosowanych w naszym kraju preparatów. Wpływ HTZ na wskaźniki układu krzepnięcia był jednak dotychczas przedmiotem jedynie nie licznych doniesień w polskim piśmiennictwie, a opublikowane badania ponadto dotyczyły lecze nia skojarzonego estrogenowo progestagenowego. Dlatego też celem podjętych badań było porówna nie wpływu stosowanego przezskórnie 17ß estra diolu z leczeniem kojarzącym 17ß estradiol z octa nem medroksyprogesteronu na wybrane wskaźniki układu krzepnięcia oraz na ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo zatorowej u kobiet po meno pauzie nieobciążonych czynnikami ryzyka takiej choroby. Wykazano, że oba rodzaje HTZ wpływa ją odmiennie na badane wskaźniki: przezskórna monoterapia estrogenem powoduje zwiększenie aktywności AT, po leczeniu kojarzącym estrogen G. BEDNAREK TUPIKOWSKA et al. z progestagenem natomiast stwierdza się zwięk szenie aktywności protrombiny, białka S oraz zmniejszenie stężenia białka C, a więc przesunię cie bardziej w kierunku prokoagulacyjnym. Nie wykazano natomiast wpływu stosowanej HTZ na stężenie fibrynogenu. We wcześniejszych doniesieniach można zna leźć odmienne wyniki badań dotyczących wpływu kombinowanej HTZ na stężenie inhibitorów krzepnięcia. Obserwowano zwiększenie aktywno ści AT, stężenia białka S, brak różnic lub też po wrót do wartości prawidłowych po początkowym spadku. Podobne obserwacje kliniczne dotyczą białka C [7, 15, 18]. Inne badania, prowadzone wśród kobiet stosujących jedynie doustną terapię estrogenową, ujawniły zarówno zmniejszenie stę żenia fibrynogenu, jak i aktywności AT [11, 17]. Autorzy nie odnotowali powikłań zatorowo za krzepowych, ale też badane grupy chorych nie obejmowały kobiet z tzw. grup ryzyka choroby za krzepowej. W populacji polskiej badania były pro wadzone na grupie pacjentek przyjmujących tera pię kombinowaną, łączącą przezskórny 17ß estra diol z doustnym progesteronem w różnych dawkach, podawanych w sposób ciągły lub sek wencyjny. Badania te nie ujawniły istotnych zmian w aktywności endogennych inhibitorów krzepnięcia w badanych grupach pacjentek [6, 12, 14], a jedynie Radowicki et al. [13] stwierdzili skrócenie czasu protrombinowego i APTT, ale bez następstw klinicznych. Porównując wyniki badań własnych z badaniami autorów polskich publikacji trzeba podkreślić, że w obserwacjach własnych oceniano również pacjentki stosujące przezskórną monoterapię estrogenową. W tej grupie poza zwiększeniem aktywności AT, nie stwierdzono in nych zmian badanych wskaźników. W grupie na tomiast przyjmującej sekwencyjną terapię kombi nowaną wykazano przesunięcie wskaźników w kierunku prozakrzepowym, co wynikało z istotne go zwiększenia aktywności protrombiny oraz zmniejszenia stężenia białka C. Zwiększenie aktyw ności protrombiny w podobnej grupie badanej wy kazali także Borgefeld et al. [7] oraz Oger et al. [8]. Przedstawione wyniki badań sugerują, że skła dnikiem HTZ odpowiedzialnym za ryzyko powi kłań zakrzepowo zatorowych jest przede wszyst kim progestagen. Monoterapia 17ß estradiolem spowodowała bowiem jedynie zwiększenie ak tywności AT, a więc czynnika antykoagulacyjne go. Jest to zgodne z danymi na temat prozakrzepo wego działania progestagenów, co, według naj nowszych badań, wiąże się z inicjacją kaskady krzepnięcia zależną od czynnika tkankowego (TF), wpływu na ścianę naczyń oraz pobudzenia receptora trombinowego [15]. Pomimo wykaza nych zmian stężeń i aktywności czynników ucze

5 Wpływ stosowania estradiolu na wybrane wskaźniki układu krzepnięcia 199 stniczących w krzepnięciu, u żadnej z kobiet otrzymujących HTZ nie wystąpiły podczas 36 miesięcznej obserwacji powikłania zakrzepowo zatorowe ani choroby układu sercowo naczynio wego. Porównując wyniki badań autorów z rezul tatami analiz HERS, HERS II, ERA oraz WHI, w których wykazano zwiększone występowanie objawów zatorowo zakrzepowych, należy zauwa żyć, że średni wiek badanej przez autorów popula cji był niższy niż w analizie HERS. Badania ERA i WHI obejmowały natomiast kobiety ze współist niejącymi chorobami serca i czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań zatorowo zakrzepowych. Wydaje się, że wiek kobiet i obecność czynników ryzyka chorób sercowo naczyniowych mają istot ne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania HTZ. Na podstawie przeprowadzonej analizy można wyciągnąć wniosek, że zastosowanie obu metod HTZ u zdrowych kobiet tuż po menopauzie jest korzystne w profilaktyce chorób sercowo na czyniowych i nie wpływa na bezpośrednie ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo zakrzepowych. Stwierdzone zmiany wskaźników układu krzep nięcia nakazują jednak dalszą obserwację pacjen tek w celu oceny odległego ryzyka wystąpienia ta kich powikłań. Piśmiennictwo [1] HORNE III MC., MCCLOSKEY D. J., CULLINANE A. M., MERRYMAN P. K., RICK M. E., HORTIN G. L.: Parameters of coagulant and fibrinolytic capaticy and activity in postmenopausal women: within subject variability. Thromb. Res. 2002, 107, [2] HULLEY S., GRADY D., BUSH T. BITTNER V., BLUMENTHAL V., DAVIDSON M., HLATKY M., HSIA J., HERD A., KHAN S., NEWBY L., WATERS D., VITTNGHOFF E., WENGER N. for the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group: Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998, 280, [3] HERRINGTON D. M., REBOUSSIN D. M., KLEIN K. P, NAIR G. V.: The estrogen replacement and atherosclerosis (ERA) study: study design and baseline characteristic of the cohort. Controlled Clin. Trials 2000, 21, [4] NAIR G. V., HERRINGTON D. M., REBOUSSIN D. M., KLEIN K. P: The ERA trial: findings and implications for the the future. Climacteric 2000, 3, (WHI). [5] GRADY D., HERRINGTON D., BITTNER V., BLUMENTHAL V., DAVIDSON M., HLATKY M., HSIA J., HULLEY S., HERD A., KHAN S., NEWBY L., WATERS D., VITTNGHOFF E., WENGER N.: Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. HERSII. Jama 2002, 288, [6] STACHOWIAK G., OWCZAREK D., POŁAĆ I., PERTYŃSKI G., JĘDRZEJCZYK S.: Wpływ hormonalnej terapii zastępczej pod postacią przezskórnego 17β estradiolu wraz ze stosowanym doustnie octanem medroksyprogesteronu na układ krzepnięcia. Gin. Pol. 1999, 70, [7] BORGFELDT C., LI C., SAMSIOE G.: Low dose oral combination of 17β estradiol and norethisterone acetate in post menopausal women decreases factor VII, fibrinogen, antithrombin and plasminogen activator inhibitor I. Climac teric 2004, 7, [8] OGER E., ALHENC GELAS M., LACUT K.: Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regi mens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women a randomized trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23, [9] NABULSI A. A., FOLSOM A. R., WHITE A.: Association of hormone replacement therapy with various cardiovascu lar risk factors in postmenopausal women. N. Eng. J. Med. 1993, 328, [10] KROON U. B., TENGBORN L., RITA H.: The effects of transdermal oestradiol and oral progestegens on haemostasis variables. Br. J. Obset. Gynecol. 1997, 104, [11] BOSCHETTI C., CORTELLARO M., NENCIONI T.: Short and long term effects of hormone replacement therapy (trans dermal estradiol vs. oral conjugated equine estrogens, combined with medroxyprogesterone acetate) on blood co agulation factors in postmenopausal women. Thromb. Res. 1991, 62, 1 8. [12] CIEPŁUCH R., CZĘSTOCHOWSKA E.: Aktywność endogennych antykoagulantów (antytrombiny III, białka C i biał ka S) u kobiet po menopauzie leczonych hormonalną terapią zastępczą (17β OH estradiol przezskórnie i octan me droksyprogesteronu doustnie). Gin. Pol. 1996, 67, [13] RADOWICKI S., HOROSZKO HUSIATYŃSKA B., KUNICKI M., SIEŃKOWSKA M.: Wpływ ciągłego leczenia substytucyj nego u kobiet pomenopauzalnych na zachowanie się wybranych wykładników układu krzepnięcia krwi. Gin. Pol. 1998, 69, [14] BEDNAREK TUPIKOWSKA G., BOHDANOWICZ PAWLAK A., MILEWICZ A., BOLANOWSKI M., BIDZIŃSKA B.: The influ ence of transdermal estradiol and norethisterone acetate (Estracomb) treatment on some blood coagulation para meters in postmenopausal women. Endokrynol. Pol. 1997, 48, [15] SOSZKA T.: Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na układ hemostazy. Przegląd Menopauzalny 2004, 1, [16] GRODSTEIN F., STAMPFER M. J., MANSON J. E., COLDITZ G.,WILLET W., ROSNER B., SPEIZER F., HENNEKENS C.: Post menopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 1996, 335, [17] VARMA T. R., PATEL R. H., ROSENBERG D.: Effect of hormone replacement therapy on antithrombin III activity in post menopausal women. Int. J. Gynecol. Obstet. 1986, 24, [18] CHEN F. P., LEE N., SOONG Y. K.: Comparison of transdermal and oral estrogen progestin replacement therapy: ef fect on cardiovascular risk factors. Menopause 2001, 8,

6 200 G. BEDNAREK TUPIKOWSKA et al. Adres do korespondencji: Dariusz Wołowiec Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM Wrocław ul. Pasteura 4 tel.: Praca wpłynęła do Redakcji: r. Po recenzji: r. Zaakceptowano do druku: r. Received: Revised: Accepted: