Wyniki perinatalne u kobiet z trombofilią wrodzoną

Transkrypt

1 Lek. med. Anna Michałowska Wyniki perinatalne u kobiet z trombofilią wrodzoną Praca doktorska Promotor: Prof. zw. dr hab. n. med. Bożena Leszczyńska-Gorzelak Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

2 Lublin 2011

3 STRESZCZENIE Pomimo znacznego postępu w medycynie perinatalnej wiele powikłań ciąży stanowi w dalszym ciągu wyzwanie dla położników. Według danych z literatury nieprawidłowy przebieg ciąży występuje u 1-5% kobiet ciężarnych. Nawracające utraty ciąży stanowią kolejny istotny problem chorobowy dotykający 1-2% pacjentek, jeżeli za kryterium przyjmie się trzy i więcej następujące po sobie poronienia. Jednakże wielu klinicystów za nawracające poronienia uważa już dwie następujące po sobie straty płodu, co podnosi skalę problemu do 5%. Coraz częściej uważa się, że przyczyną powyższych powikłań ciąży może być trombofilia wrodzona. Do najczęściej opisywanych trombofilii dziedzicznych należą mutacja czynnika V Leiden, mutacja genu protrombiny, mutacja genu reduktazy metylenotetrahydrofolianu, niedobory białek antykoagulacyjnych: białka C i S, jak również niedobór antytrombiny III. Celem pracy była ocena częstości występowania oraz wpływu wrodzonej oporności na aktywowane białko C spowodowanej mutacją czynnika V Leiden na charakter powikłań położniczych. Kolejnym celem była ocena poziomów białek antykoagulacyjnych: białka S, C oraz antytrombiny u kobiet z powikłaniami położniczymi w każdym trymestrze ciąży, jak również ustalenie granicznych poziomów białek antykoagulacyjnych mających wpływ na występowanie powikłań położniczych. Badaniem objęto łącznie 111 kobiet ciężarnych hospitalizowanych w Klinice Położnictwa i Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie pomiędzy styczniem 2010 a czerwcem 2011 roku. Grupę badaną stanowiło 77 ciężarnych z obciążonym wywiadem położniczym dwóch lub większej liczby strat płodu do 10 tygodnia ciąży (N=13, grupa I), nawracających późnych strat płodu między 11 a 22 tygodniem ciąży (N=13, grupa II), śmierci wewnątrzmacicznej płodu po 20 tygodniu ciąży (N=19, grupa III) lub u których obecna ciąża powikłana była późnymi powikłaniami ciąży (N = 32, grupa IV), w tym stanem przedrzucawkowym (N=17) lub wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrastania płodu (N=15). Grupę kontrolną

4 stanowiły 34 zdrowe kobiety ciężarne z nieobciążonym wywiadem położniczym i posiadające przynajmniej jedno zdrowe dziecko. U wszystkich 77 pacjentek z grup badanych i 34 kobiet z grupy kontrolnej wykonano badania w kierunku trombofilii wrodzonej oceniając: oporność na aktywowane białko C (APC-R), spowodowaną mutacją czynnika V Leiden, stężenie antygenu wolnego białka S, aktywność białka C, aktywność antytrombiny. Badanie wrodzonej oporności na aktywowane białko C oraz aktywności antytrombiny wykonano w grupach I, II, III oraz kontrolnej w I trymestrze ciąży. Pacjentki z grupy IV hospitalizowane były w naszej Klinice od II trymestru ciąży, z tego względu badania te wykonano w drugim trymestrze ciąży. Stężenie antygenu wolnego białka S i aktywność białka C w grupach I, II, III oraz kontrolnej wykonano w każdym trymestrze ciąży. U pacjentek z grupy IV badania te wykonano w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Podsumowanie wyników: Trombofilię wrodzoną pod postacią wrodzonej oporności na aktywowane białko C wykryto u 20,77% pacjentek z nieprawidłowym przebiegiem ciąży i u 2,94% kobiet z grupy kontrolnej. Wrodzona oporności na aktywowane białko C spowodowana mutacją czynnika V Leiden dominowała w grupie pacjentek z obumarciem wewnątrzmacicznym płodu (26,32%), w dalszej kolejności u pacjentek z późnymi nawracającymi stratami płodu (23,08%) oraz z późnymi powikłaniami ciąży, takimi jak PE i IUGR (21,88%). W przeprowadzonej analizie regresji logistycznej zaobserwowano, że czynnik ten istotnie statystycznie zwiększa ryzyko nawracających późnych strat płodu (OR 9,9, 95% CI 0,87 113,2, p<0,05), śmierci wewnątrzmacicznej płodu (OR 11,8, 95% CI 1,2-116,5, p<0,01) oraz stanu przedrzucawkowego (OR 6,4, 95% CI 1,3-31,5, p<0,01). Natomiast w przypadku wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu, obecność tej mutacji nie zwiększa znacząco ryzyka występowania IUGR w stosunku do grupy kontrolnej (OR 1,2, 95% CI 02-6,6, p ns). W przypadku poziomu wolnego białka S odnotowano istotny jego spadek jako skutek rozwijającej się ciąży w grupie kontrolnej oraz w grupach badanych. W

5 przeciwieństwie do grupy kobiet z prawidłowym przebiegiem ciąży, średni poziom wolnego białka S był istotnie statystycznie niższy w I i II trymestrze ciąży u pacjentek z powikłaniami ciążowymi ( I tr. p < 0,000001, II tr. p < 0,00036). W oparciu o krzywą charakterystyczno-operacyjną (ROC), obniżony poziom wolnego białka S w każdym trymestrze ciąży stanowił czynnik pozwalający przewidzieć występowanie komplikacji w trakcie ciąży. Największą wartość diagnostyczną ma niski poziom białka S w I trymestrze, gdzie poziom odcięcia dla białka S, który może wiązać się z występowaniem powikłań ciążowych takich jak: wczesne i późne nawracające straty płodu, śmierć wewnątrzmaciczna płodu, stan przedrzucawkowy czy wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu, określono na 50,30%. Dla II i III trymestru ustalono poziom odpowiednio na 40,40% oraz 30,60%. Zaobserwowano stopniowy wzrost aktywności białka C wraz z rozwojem ciąży w całej populacji badanej. Zwraca uwagę również istotny statystycznie wzrost poziomu białka C w III trymestrze ciąży w grupie z wewnątrzmacicznym obumarciem płodu, co może być niezależnym czynnikiem predykcyjnym wyżej wymienionego powikłania. Posługując się krzywą ROC ustalono poziom odcięcia dla białka C, który może wiązać się z występowaniem powyższego powikłania, na 176,3%. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy poziomu antytrombiny pomiędzy badanymi grupami a grupą kontrolną. Analiza wyników niniejszego badania umożliwia sformułowanie następujących wniosków. 1. Wrodzona oporność na aktywowane białko C spowodowana mutacją czynnika V Leiden stanowi największe ryzyko dla powikłań II i III trymestru ciąży. 2. Stwierdzono niższy poziom wolnego białka S u kobiet z powikłaniami ciąży w porównaniu do grupy kontrolnej w każdym trymestrze ciąży. Posługując się krzywą ROC ustalono graniczny poziom wolnego białka S dla poszczególnych trymestrów ciąży, wynoszący odpowiednio: 50,30%; 40,40% oraz 30,60%, który może wiązać się z występowaniem powikłań ciążowych takich, jak: wczesne i późne straty płodu, śmierć wewnątrzmaciczna płodu, stan

6 przedrzucawkowy czy wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu. 3. Podwyższony poziom białka C może być niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmierci wewnątrzmacicznej płodu. 4. U kobiet z obciążonym wywiadem położniczym należy przeprowadzić badania w kierunku trombofilii wrodzonej, w tym na obecność mutacji Leiden czynnika V oraz oznaczyć stężenie białka S i C aby wdrożyć profilaktykę przeciwzakrzepową i wpłynąć na poprawę wyników perinatalnych. Podsumowując, obecność nieleczonej trombofilii zmniejsza szanse na urodzenie żywego, donoszonego i zdrowego dziecka. Wiąże się również z podwyższonym ryzykiem choroby zakrzepowo zatorowej w ciąży i połogu, stanowiąc ryzyko dla zdrowia i życia matki. Dlatego też wydaje się uzasadnione prowadzenie dalszych prospektywnych, randomizowanych badań mających na celu określenie wpływu trombofilii wrodzonej na przebieg ciąży oraz dostarczenie wiarygodnych danych ułatwiających jej diagnostykę i leczenie związanych z nią powikłań.