I KATEDRA I KLINIKA POŁOŻNICTWA I GINEKOLOGII UNIWERSYTECKIE CENTRUM ZDROWIA KOBIETY I NOWORODKA STEROIDOTERAPIA PRENATALNA Mirosław Wielgoś
Poród przedwczesny znaczenie problemu Podstawowy medyczno-społeczny problem współczesnej perinatologii W umieralności okołoporodowej noworodków 85% stanowią zgony wcześniaków Wśród wcześniaków występuje wysoki odsetek zachorowalności i zaburzeń w rozwoju psychofizycznym
Znaczenie glikokortykosteroidów (GKS) Zastosowanie GKS w porodzie przedwczesnym jest jednym z najistotniejszych osiągnięć perinatologii XX wieku częstości zespołu zaburzeń oddychania u noworodków urodzonych przedwcześnie o ok. 40% umieralności noworodków o 30% zachorowalności wcześniaków n ryzyka krwawień dokomorowych (IVH) o 46% n martwiczego zapalenia jelit (NEC) n ryzyka sepsy w pierwszych 48 godzinach życia n retinopatii wcześniaków n przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego Botalla n długości pobytu w OION
Mechanizm działania GKS przez wpływ na ekspresję genów Pobudzają glukoneogenezę, lipolizę i proteolizę Osłabiają odpowiedź immunologiczną Powodują retencję wody i sodu Löwenberg M., Stan C., Holmes D.W., Buttgereit F. Novel insights into mechanisms of glucocorticoid action and the development of new glucocorticoid receptor ligands. Steroids 2008; 73: 1025 1029. W płucach płodu Pobudzenie syntezy białek i fosfolipidów Produkcja surfaktantu Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1995;173:254 62.
Historia wprowadzenia do lecznictwa 1969 Graham Liggins, położnik z Nowej Zelandii, podczas badań nad enzymami w płucach płodów owiec odkrywa, że kortyzol przyspiesza dojrzewanie płuc u płodów owiec Liggins G C. (1969) Premature delivery of fetal lambs infused with glucocorticoids. Journal of Endocrinology 45: 515 23. 1972 - Graham Liggins i Ross Howie (pediatra) publikują wyniki pierwszego randomizowanego badania z zastosowaniem GC u ludzi (betametazon) Liggins G C, Howie R N. (1972) A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 50: 515 25.
Historia wprowadzenia do lecznictwa Lata 70-te - kolejne randomizowane badania potwierdzają skuteczność GKS Częstość RDS u noworodków jako procent żywych urodzeń Crowley P A. (1981) Corticosteroids in pregnancy: the benefits outweigh the costs. Journal of Obstetrics and Gynaecology 1: 147 50. Lata 80-te - stopniowe rozpowszechnianie zastosowania GKS na świecie, GC stosowane w 45% porodów przedwczesnych w Australii i Nowej Zelandii; w około 10% w UK i USA Lata 90-te - powszechne stosowanie GKS w porodzie przedwczesnym na świecie 1990: Pierwsza metaanaliza potwierdzająca skuteczność GKS Crowley P A, Chalmers I, Keirse M J. (1990) The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 97: 11 25.
Historia wprowadzenia do lecznictwa 1994 The National Institutes of Health Consensus Development Conference on the Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes - panel ekspertów zorganizowany celem multidyscyplinarnej oceny wprowadzenia GKS do lecznictwa na podstawie dotychczasowej wiedzy Konsensus National Health Institute Prenatalna steroidoterapia zmniejsza śmiertelność, częstość RDS i krwawień dokomorowych u noworodków urodzonych przedwcześnie Efekty działania GKS obserwuje się po podaniu GKS między 24 a 34 tygodniem ciąży, nie są zależne od płci ani rasy płodu Podanie GKS rekomenduje się ciężarnym z zagrażającym porodem przedwczesnym, co będzie skutkować zmniejszeniem umieralności i chorobowości wcześniaków oraz istotną redukcją kosztów leczenia Upowszechnienie stosowania GKS na świecie Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. NIH Consensus Statement. 1994; 12:1 24.
Stosowane leki i dawki Betametazon Deksametazon Całkowita dawka na kurs: 24 mg Schemat podania: 2 x 12 mg co 24 godziny im 4 x 6 mg co 12 godzin im Największa skuteczność GKS: 24 godziny do 7 dni od podania ostatniej dawki leku
Przeciwwskazania do zastosowania GKS Kurs GKS nie wiąże się z jakimkolwiek bezpośrednim zagrożeniem dla ciężarnej, nie zwiększa ryzyka śmierci, chorionamnionitis ani sepsy Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue3 Przeciwwskazania Zakażenie wewnątrzoowodniowe Ostre choroby bakteryjne matki (czynna gruźlica, sepsa) Grzybica uogólniona Objawy zagrożenia życia płodu
Deksametazon czy Betametazon Podobna skuteczność w zmniejszaniu ryzyka umieralności i chorobowości noworodków Betametazon Mniejsza częstość powikłań neurologicznych u dzieci w wieku 18-22 miesięcy Deksametazon Lee BH, et al. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants exposed prenatally to dexamethasone versus betamethasone. Pediatrics 2008;121(2):289 96. Większy odsetek dzieci przyjętych do OION Subtil D, et al. Immediate and delayed effects of antenatal corticosteroids on fetal heart rate: a randomised trial that compares betamethasone acetate and phosphate, betamethasone phosphate, and dexamethasone. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2003;188(2):524 31. Mniejszy odsetek IVH u noworodków Lepsze niektóre parametry biofizyczne płodu (niższy FHR w 2 dobie i więcej ruchów płodu w USG ) Brownfoot FC et al. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013 Aug 29;8:CD006764. Brak konsensusu, oba środki rekomendowane
Czy powtarzać kursy GKS + Krótkoterminowe korzyści noworodkowe z powtarzanych kursów GKS Mniejsza częstość zespołu zaburzeń oddychania Mniejsza częstość poważnych powikłań w pierwszych dobach życia Krótszy czas wentylacji mechanicznej Crowther CA, et al. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet 2006, 367; 1913-19. Crowther CA, et al. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD003935. - - W badaniach na zwierzętach stwierdzono wpływ powtarzanych kursów GKS na rozwój OUN, mielinizację neuronów, zwłaszcza układu limbicznego Dunlop SA, et al.. Repeated prenatal corticosteroids delay myelination in the ovine central nervous system. J Matern Fetal Med 1997; 6: 309 13. Moss TJ, et al. Effects into adulthood of single or repeated antenatal corticosteroids in sheep. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 146 52. Stwierdzono większą częstość zaburzeń zachowania u 3-latków po powtarzanych kursach GKS French NP, et al. Repeated antenatal corticosteroids: effects on cerebral palsy and childhood behaviour. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 588 95.
1858 kobiet z PPI w 25-32 tygodniu ciąży po 1 kursie GKS (betametazon) otrzymywało co 2 tygodnie do 33 tygodnia kolejny kurs GKS lub placebo Brak różnic w umieralności i zachorowalności okołoporodowej (częstości niewydolności oddechowej, wylewów dokomorowych, leukomalacji, dysplazji oskrzelowo-płucnej, NEC) W grupie z powtarzanymi kursami GKS : mniejsza waga urodzeniowa (2216 g vs 2330 g, p=0 0026), mniejsza długość urodzeniowa (44 5 cm vs 45 4 cm, p<0 001), mniejszy obwód główki (31 1 cm vs 31 7 cm, p<0 001). Wniosek: Powtarzanie kursów CS co 2 tygodnie nie poprawia wyników położniczych, a negatywnie wpływa na wzrastanie płodu
Kontynuacja badania MACS 2104 dzieci: 1069 po wielokrotnych prenatalnych kursach GKS i 1035 po 1 kursie GKS badanych w wieku 18-24 miesiące Wyniki Podobny odsetek zgonów i upośledzenia neurologicznego Brak istotnych różnic w wadze, wzroście i obwodzie głowy dzieci Dalsza obserwacja dzieci kontynuowana, by ocenić dalszy rozwój neurologiczny, zachowania szkolne i zachorowalność na choroby cywilizacyjne
Brak różnic w zachorowalności noworodków Wyższa częstość chorionamnionitis w grupie otrzymującej powtarzane kursy GKS Wniosek: Kursy GKS nie powinny być powtarzane pacjentek z PPROM u
Ile kursów GKS - podsumowanie Powtarzane kursy GKS nie zmniejszają śmiertelności i chorobowości noworodków wpływają na upośledzenie wzrastania wewnątrzmacicznego płodu Peltonemi OM, et al. Repeated antenatal corticosteroid treatment: a systematic review and meta analysis. Acta Ostet Gynecol Scand 2011; 90:719-27 Należy brać pod uwagę możliwy wpływ powtarzanych kursów GKS na późniejszy rozwój neurologiczny i zachowanie dzieci oraz długofalowe efekty epigenetyczne upośledzonego rozwoju wewnątrzmacicznego (wzrost ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy i otyłości u dorosłych) Crowther CA, et al. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD003935 Większość towarzystw ginekologicznych nie zaleca seryjnego powtarzania kursów GKS
Rekomendacje PTG (2006 rok) Steroidoterapię prenatalną należy zastosować w każdym przypadku zagrażającego porodu przedwczesnego między 24 a 34 tygodniem ciąży, przy braku przeciwwskazań matczynych Jeden kurs steroidoterapii 24 mg steroidu domięśniowo 2 x 12 mg Betametazonu co 24 h lub 4 x 6 mg Deksametazonu co 12 h Nie ma uzasadnienia dla powtarzania kursów steroidoterapii w przypadku utrzymywania się ryzyka porodu przedwczesnego
GKS po 34 tygodniu ciąży Noworodki urodzone w 35-37 tygodniu ciąży (late preterm period) mają zwiększone ryzyko powikłań w porównaniu do noworodków urodzonych o czasie Ryzyko RDS u noworodków w erze powszechnego stosowania GKS Luo G, Norwitz ER. Revisiting Amniocentesis for Fetal Lung Maturity After 36 Weeks Gestation. Rev Obstet Gynecol. 2008 Spring; 1(2): 61 68. Optymalna (najbardziej opłacalna) metoda zapobiegania RDS zależy od wieku ciążowego i związanego z nim ryzyka wystąpienia RDS Do 34 tygodnia ciąży ryzyko RDS > 17% - metoda TREATALL (tokolityki + kurs GKS) 35-36 tygodni ciąży ryzyko RDS 17-2% - metoda TESTALL (testy na dojrzałość płuc płodu, kurs GKS gdy testy wskazują brak dojrzałości) >37 tygodnia ciąży - ryzyko <2% - NO TREATMENT (brak interwencji) Myers ER, Alvarez JG, Richardson DK, Ludmir J. Cost-effectiveness of fetal lung maturity testing in preterm labor. Obstet Gynecol. 1997;90:824 829. Wg rekomendacji American Collage of Obstericians and Gynecolgists (ACOG 2008) elektywny poród <39 tygodnia nie powinien być dokonany bez sprawdzenia dojrzałości płuc płodu
GKS przed 26 tygodniem ciąży Ocena wpływu kursu GKS na dojrzałość płuc po ujemnym teście dojrzałości >34 tygodnia ciąży (test TDx FLM II - stosunek surfaktant/albuminy) Badanie randomizowane: grupa badana otrzymała GKS, grupa kontrolna nie otrzymała GKS, porównano wyniki testu dojrzałości płuc po tygodniu Pojedynczy kurs GKS istotnie zwiększył stosunek surfaktant/albuminy (wzrost o 28.37 mg/dl vs 9.76 mg/dl, p<0.002)
Retrospektywne badanie kohortowe 362 noworodki urodzone >34 tyg ciąży po teście dojrzałości płuc: 102 płuca niedojrzałe kurs GKS poród w ciągu 7 dni (grupa badana) 76 płuca niedojrzałe postępowanie wyczekujące 184 płuca dojrzałe poród W porównaniu do grupy otrzymującej GKS: Noworodki z pozytywnym testem dojrzałości płuc miały mniejszy odsetek powikłań noworodkowych (26.5 % vs 14.1%, OR 0.51) mniejszy odsetek zaburzeń oddychania (9.8% vs 3.3%, OR 0.33) Noworodki po postępowaniu wyczekującym miały mniejszy odsetek zaburzeń oddychania (9.3% vs 9.3%, OR 0.11) Wniosek: Steroidoterapia po 34 tygodniu ciąży nie zmniejsza ryzyka zaburzeń oddychania u noworodków z ujemnym testem dojrzałości płuc
Badanie randomizowane: 320 kobiet w 34-36 tygodniu ciąży, 163 otrzymały kurs GKS (grupa badana) Nie stwierdzono różnic w: częstości zaburzeń oddychania, długości hospitalizacji chorobowości noworodków Jedyna różnica dotyczyła zmniejszenia częstości żółtaczki noworodków wymagającej fototerapii (prawdopodobnie przyspieszenie dojrzewania wątroby przez GKS) Wniosek: GKS podane po 34 tygodniu ciąży nie wpływają na zmniejszenie częstości zaburzeń oddychania u noworodków
GKS przed elektywnym cięciem cesarskim U dzieci urodzonych elektywnym cięciem cesarskim obserwuje się wzrost ryzyka zaburzeń oddychania W 37 tygodniu ciąży OR 3.9 W 38 tygodniu ciąży OR 3.0 W 39 tygodniu ciąży OR 1.9 Hansen AK, et al. Risk of respiratory morbidity in term infants delivered by elective caesarean section: cohort study. BMJ 2008;336:85 Po kursie betametazonu zmniejsza się ryzyko RDS u dzieci urodzonych cesarskim w 37-39 tygodniu ciąży elektywnym cięciem Sotiriadis A, et al. Corticosteroids for preventing neonatal respiratory morbidity after elective caesarean section at term. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD006614.
Wieloośrodkowe badanie randomizowane (10 oddziałów położniczych) 998 ciężarnych, 503 otrzymało kurs GKS przed elektywnym cc 37 tygodnia ciąży, pozostałe - bez kursu GKS (grupa kontrolna) Oszacowane ryzyko przyjęcia do OION z RDS: W 37 tygodniu ciąży 5.2% dla grupy leczonej vs 11.4% dla grupy kontrolnej W 38 tygodniu ciąży 2.8% dla grupy leczonej vs 6.2 % dla grupy kontrolnej W 39 tygodniu ciąży 0.6% dla grupy leczonej vs 1.5% dla grupy kontrolnej Kurs GKS zmniejsza ryzyko przyjęcia do OION z powodu RSD u noworodków urodzonych elektywnym cc 37 tygodnia ciąży
Rekomendacje Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Zaleca się podanie GKS każdej ciężarnej przed 34 tygodniem ciąży, u której istnieje ryzyko indukowanego lub samoistnego porodu przedwczesnego kobietom, u których wykonuje się elektywne cięcie cesarskie przed 38 tygodniem ciąży, ze względu związany z tą sytuacją wzrost częstości RDS u noworodków kolejny pojedynczy kurs GKS jedynie jeśli pierwszy cykl zastosowano przed 26 tygodniem ciąży na
Dziękuję za uwagę
Dziękuję za uwagę