Oddziaływanie leków z celami molekularnymi cz. V Medycyna reprodukcyjna, choroby metaboliczne, antybiotyki Prof. dr hab. Sławomir Filipek Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Uniwersytet Warszawski Hormony steroidowe Żeńskie hormony płciowe Lek antykoncepcyjny Estradiol m.in. reguluje cykl płciowy Progesteron powstrzymuje owulację podczas ciąży. Stosowany jako lek powodował liczne efekty uboczne. Testosteron - męski hormon płciowy (rozwój m.in. masy mięśniowej) (efekty uboczne m.in. rak prostaty) Metabolity testosteronu (również wiele efektów fizjologicznych) Kompleks testosteronu z jądrowym receptorem androgenowym (reguluje ekspresję genów) YASARA 2AM9_1A28.sce 1
Mifepristone (Mifeprex ) rok odkrycia 1980, rok wprowadzenia 1987 (Francja), 2000 (USA) Modulator receptora progesteronu, wywołuje sztuczne poronienie Struktura molekularna (częściowy agonista receptora progesteronu) Progesteron wiele funkcji w czasie ciąży m.in. zmiany w macicy. Mifepriston powoduje zmniejszenie produkcji progesteronu i innych hormonów oraz zwiększenie poziomu prostaglandyn. YASARA 1A28.sce Sildenafil (Viagra ) rok odkrycia 1989, rok wprowadzenia 1998 (Pfizer) Selektywny inhibitor 5-fosfodiesterazy cgmp, do leczenia zaburzeń erekcji i nadciśnienia Bayer Eli Lilly Struktura molekularna (przypadkowe odkrycie) Dwa inne inhibitory PDE-5 Działanie enzymu PDE-5 (sildenafil nie zwiększa produkcji cgmp) YASARA 1UDT.sce 2
Choroby metaboliczne Cukrzyca typu 2 (niezależna od insuliny) Nadmiar cholesterolu (w postaci granul LDL - lowdensity lipoprotein) HDL LDL Cukrzyca - mechanizmy Modyfikacje białek przez nadmiar glukozy we krwi akumulacja takich białek i spadek wrażliwości na insulinę (cukrzyca typu 2 poziom insuliny jest normalny) Heksamer insuliny (6 reszt histydyny wiąże jon cynku) postać magazynowana, działa jako monomer 3
Leki przeciwcukrzycowe Agonista jądrowego receptora PPAR (czynnik transkrypcyjny) w komórkach mięśniowych i wątroby Sitagliptin Wysoce selektywny inhibitor enzymu proteazy DPP-4 (depeptidyl peptisase-4), która tnie (metabolizuje) peptydy GLP-1 i GIP (peptydy zależne od glukagonu i glukozy) Zwiększa metabolizm glukozy i tłuszczów 2PRG.pdb o ponad 50% Sitagliptin i DPP-4 1X70.sce Leki przeciwcholesterolowe Atorvastatin (Lipitor) zmniejsza poziom cholesterolu (LDL) we krwi i ryzyko ataku serca Wyodr. z grzybów Inne statyny 1HWK.sce W kompleksie z enzymem reduktazy HMG-CoA (reguluje wytwarzanie cholesterolu w wątrobie) Ezetimibe (Zetia) inhibitor absorpcji cholesterolu w jelitach. Dla osób nie tolerujących statyn (z powodu bólu mięśni od produktów metabolizmu statyn) 4
Antybiotyki Blokujące/tnące DNA Blokujące enzymy bakteryjne Blokujące rybosom bakteryjny Amoxycillin (Amoxil ) rok odkrycia 1972, rok wprowadzenia 1979 (GlaxoSmithCline) Z grupy penicylin, lek pochodny: Augmentin (amoksycylina i kwas klawulanowy inhibitor -laktamazy) Glaxo Pfizer Amoksycylina blokuje enzym transpeptydazę (kroslinkowanie ściany komórkowej bakterii z peptydoglikanów polimer peptydowo-sacharydowy) Inhibitory -laktamazy Schemat produkcji penicylin 1LL9.sce Amoksycylina zablokowana przez enzym -laktamazę Monocykliczne antybiotyki -laktamowe (odporne na większość -laktamaz) 5
Cefaclor (Ceclor ) rok odkrycia 1960 (Eli Lilly), rok wprowadzenia 1979 Z grupy cefalosporyn, IV generacja Porównanie struktur Amoksycylina Cefaclor Biosynteza penicylin przez enzym zawierający żelazo (niewykonalna chemicznie) Kompleks Ceph R61 z transpeptydazą. Ceph zastępuje peptydoglikan a Ser62 wiąże się nieodwracalnie do -laktamu 1HVB.pdb Doxycycline (Vibramycin ) rok odkrycia 1962 (Pfizer), rok wprowadzenia 1967 Antybiotyk tetracyklinowy, inhibitor syntezy białek w rybosomie Doksycyklina 30S Tetracykliny > 30.000 ton rocznie. Dodawane do karmy dla kurcząt i bydła aby zwiększyć ich masę. Wiązanie z miejscem syntezy białka w podjednostce 30S rybosomu. Przeciwdziała związaniu trna, który dostarcza aminokwasy. Tetracykliny aktywne przeciwko leko-opornym bakteriom 1I97.sce 6
Działanie rybosomu 50S 30S 13 Azithromycin (Zithromax ) rok odkrycia 1980 (Pliva), rok wprowadzenia 1987 (Pfizer) Antybiotyk makrolidowy (makropierścień zawierający grupę estrową) Pierwszy odkryty lek z tej grupy (naturalny z bakterii ziemnych) Bardziej odporna na środowisko kwaśne Azitromycyna, Długożyciowa, jedna dawka dożylna wystarcza do wyleczenia infekcji Miejsce wiążące leku w podjednostce 50S rybosomu. Blokuje kanał wyjściowy dla tworzonego białka 1NWY.sce 7
Isoniazid (Laniazid ) rok odkrycia 1912, rok wprowadzenia 1952 (Bayer, la Roche, Squibb - niezależnie) Lek pierwszego rzutu w leczeniu gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis) Izoniazyd, INH, pochodna kwasu izonikotynowego, prolek Woskopodobny składnik ściany komórkowej bakterii tuberculosis Inne leki tego typu Budowa ściany komórkowej mykobakterii: - Peptydoglikany - Arabinogalaktany - Kwas mykolowy Działanie INH (wewnątrz bakterii) KatG katalaza NADH dinukleotyd nikotynoadeninowy Powstaje inhibitor reduktazy zależnej od NADH (uczestniczy w procesie produkcji kwasu α-mykolowego) Inhibicja InhA, mutacja S94A prowadzi do oporności na INH 1ZID_2.mut.S94A.sce Przyczyny oporności bakterii na antybiotyki Enzymy niszczące leki (np. -laktamazy) Mutacje w bakteryjnych celach molekularnych (np. w rybosomie) Zwiększenie ilości białek błonowych eksportujących leki (pompy wydzielnicze) np. dla leków tetracyklinowych Zmiany genetyczne modyfikujące metabolizm (np. bakterie uzyskujące kwas foliowy od gospodarza) Tworzenie błon ochronnych (biofilmy) utrudniające wnikanie antybiotyków i leków przeciwwirusowych. Oporność powstaje bardzo szybko gdy lek stosowany jest oddzielnie. 8
Białka oporności wielolekowej Składniki bakteryjnej pompy w stanie spoczynkowym Przekroje poprzeczne składników pompy Pompa w działaniu bac-pump.sce (2GIF, 1VF7, 1TQQ) Działanie dimeru białka MsbA - jednego z białek oporności wielolekowej. ABC (ATP-Binding-Cassette) transporter (białka nie tylko bakteryjne) PDB id: 3B60.sce 9