NowoÊci w hamowaniu uk adu renina-angiotensyna-aldosteron w niewydolnoêci serca New perspectives in renin-angiotensinaldosterone system inhibition in heart failure Summary Heart failure (HF) has been a difficult epidemiologic, diagnostic and therapeutic problem in cardiology from many years. The most important role in HF pathophysiology is played by reninangiotensin-aldosterone system (RAAS) and sympathetic nervous system (SNS) hyperactivity. Among many groups of drugs administered in HF, the major ones are RAAS inhibitors: angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs), mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) and SNS inhibitors including b-blockers. Following crucial trial results from recent years considering the role of efficacy and safety of angiotensin receptor neprilysin inhibitors (ARNI) versus ACEI (enalapril), the first drug from this group is recommended in the new European Society of Cardiology (ESC) acute and chronic heart failure diagnostic and treatment guidelines. Keywords: renin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin II receptor/neprilysine inhibitor, heart failure. S owa kluczowe: uk ad renina-angiotensyna-aldosteron, inhibitor receptora angiotensyny II i neprylizyny, niewydolnoêç serca. Lek. Anna Kowalczys, dr n. med. Joanna Wdowczyk, dr hab. n. med. Marcin Grucha a, prof. nadzw. GUMed I Katedra i Klinika Kardiologii Gdaƒski Uniwersytet Medyczny Kierownik: dr hab. n. med. Marcin Grucha a, prof. nadzw. GUMed G ównym celem post powania terapeutycznego w niewydolnoêci serca (heart failure, HF) jest poprawa rokowania i redukcja objawów choroby wp ywajàca na jakoêç ycia pacjentów. Optymalna, standardowa farmakoterapia HF opiera si na lekach wp ywajàcych na dwa uk ady odgrywajàce istotnà rol w patofizjologii tego schorzenia: renina-angiotensyna-aldosteron (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) oraz wspó czulny (sympathetic nervous system, SNS). Efektem nadmiernej aktywacji powy szych uk adów jest niekorzystna przebudowa mi Ênia lewej komory, prowadzàca do jej post pujàcej dysfunkcji oraz nasilenia klinicznych objawów niewydolnoêci serca (1,2). Z kolei w miar rozwoju HF dochodzi do zwrotnego zwi kszenia poziomu aktywnoêci RAAS i SNS, a wi c powstania tzw. b dnego ko a (rycina 1). Niemniej jednak, w miar post pu choroby dochodzi tak e do wytworzenia mechanizmów obronnych przeciwdzia ajàcych powy szym skutkom. WÊród nich, jednym z najwa niejszych jest zwi kszenie aktywno- Êci uk adu endogennych peptydów, przede wszystkim: przedsionkowego peptydu natriuretycznego (atrial natriuretic peptide, ANP), mózgowego peptydu natriuretycznego (brain natriuretic peptide, BNP) wytwarzanego w lewej komorze oraz peptydu natriuretycznego typu C (C-natriuretic peptide, CNP). Peptydy natriuretyczne (ANP, BNP) poprzez wiàzanie z receptorem NP zwi kszajà produkcj cgmp, w wyniku czego dochodzi do uaktywnienia procesów zwi kszajàcych diurez, natriurez, odcià ajàcych mi sieƒ sercowy, przeciwdzia ajàcych jego niekorzystnej RAAS SNS oporu naczyniowego napi cia wspó czulnego aldosteronu w óknienia serca przerostu komór diurezy, natriurezy Dysfunkcja lewej komory NiewydolnoÊç serca Rycina 1. Rola RAAS i uk adu wspó czulnego w patofizjologii HF (1,2, zmodyf.) RAAS uk ad renina-angiotensyna-aldosteron, SNS uk ad wspó czulny 44 9, z. 1/2016
przebudowie, a tak e hamujàcych aktywnoêç reniny i wydzielanie aldosteronu (1). Powy sze obserwacje sta y si punktem wyjêcia badaƒ nad lekami zwi kszajàcymi aktywnoêç endogennych peptydów. Miejsce standardowych leków hamujàcych uk ad renina-angiotensyna-aldosteron w terapii chorych z niewydolnoêcià serca Leki zmniejszajàce aktywnoêç RAAS odgrywajà kluczowà rol w leczeniu chorych z niewydolnoêcià serca z obni- onà frakcjà wyrzutowà (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF). Zgodnie z najnowszymi wytycznymi European Society of Cardiology (ESC) z 2016 r. (2), dotyczàcymi diagnostyki i leczenia ostrej i przewlek ej niewydolnoêci serca, podstaw optymalnej farmakoterapii HF u ka dego chorego z obni onà frakcjà wyrzutowà powinny stanowiç: inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI), selektywne β-blokery i antagoniêci receptora mineralokortykoidowego (mineralocorticoid receptor antagonists, MRA), wêród których preferowany jest selektywny eplerenon (3 5), z wyjàtkiem pacjentów z nietolerancjà lub przeciwwskazaniami do ich stosowania (tabela 1). Wykazano, i leki ka dej z tych grup poprawiajà rokowanie w HF, wp ywajàc przede wszystkim na zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. SkutecznoÊç wi kszoêci ACEI w leczeniu niewydolnoêci serca zosta a potwierdzona wieloma badaniami klinicznymi (6,7). Dotychczas nie udowodniono skutecznoêci antagonistów receptora angiotensyny (angiotensin receptor blockers, ARB) w poprawie rokowania chorych z HF, dlatego nadal pozostajà alternatywà g ównie wêród chorych nietolerujàcych ACEI. Kolejnà bardzo wa nà grupà leków sà β-blokery, zw aszcza metoprolol, karwedilol, bisoprolol, nebiwolol (8,9), które efektywnie zmniejszajà napi cie uk adu wspó czulnego. Nale y podkreêliç, e adna z wy ej wymienionych grup leków nie poprawia rokowania ani nie zmniejsza cz stoêci hospitalizacji wêród chorych z zachowanà i poêrednià frakcjà wyrzutowà lewej komory (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF; heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF). Obecnie leczenie osób z HFpEF i HFmrEF zosta o ukierunkowane na redukcj objawów niewydolnoêci serca z zastosowaniem diuretyków (zob. tabela 1). Tabela 1. G ówne zalecenia terapeutyczne u chorych z niewydolnoêcià serca w Êwietle nowych wytycznych ESC (2, zmodyf.) Typ niewydolnoêci serca Zalecenie Klasa zaleceƒ HFrEF HFmrEF i HFpEF U wszystkich pacjentów z objawowà HFrEF zaleca si do àczenie ACEI do β-adrenolityku w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu U wszystkich pacjentów ze stabilnà, objawowà HFrEF zaleca si do àczenie β-adrenolityku do ACEI (lub ARB przy nietolerancji ACEI) w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu U wszystkich pacjentów z utrzymujàcymi si objawami HF (w klasie II IV NYHA) i EF 35%, mimo leczenia za pomocà ACEI (lub ARB przy nietolerancji ACEI) i β-adrenolityku, zaleca si MRA w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu U wszystkich chorych z HFrEF i arytmià komorowà zaleca si stosowanie β-blokera, MRA i sakubitrylu/walsartanu celem redukcji nag ego zgonu sercowego U wszystkich pacjentów z objawowà HFrEF, pomimo optymalnego leczenia ACEI, β-blokerem i MRA, zaleca si zastàpienie ACEI po àczeniem sakubitryl/walsartan w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu U wszystkich chorych z HFmrEF/HFpEF i zastojem zaleca si leczenie moczop dne celem redukcji objawów podmiotowych i przedmiotowych U wszystkich chorych zaleca si poszukiwanie wspó istniejàcych chorób (sercowo-naczyniowych i in.) i w razie potrzeby wdro enie efektywnego l eczenia w celu redukcji objawów, poprawy samopoczucia i/lub rokowania IB IB IC ACEI inhibitor konwertazy angiotensyny; ARB antagonista receptora angiotensyny; HFrEF niewydolnoêç serca z obni onà funkcjà skurczowà; EF frakcja wyrzutowa; HF niewydolnoêç serca; HFmrEF niewydolnoêç serca z poêrednià funkcjà skurczowà; HFpEF niewydolnoêç serca z zachowanà funkcjà skurczowà; MRA antagonista receptora mineralokortykoidowego 9, z. 1/2016 45
Sakubitryl/walsartan nowe mo liwoêci leczenia niewydolnoêci serca Od wielu lat trwajà poszukiwania nowych leków wp ywajàcych na popraw rokowania w niewydolnoêci serca. Przedmiotem intensywnych badaƒ jest m.in. uk ad renina-angiotensyna-aldosteron oraz szlaki jego inhibicji (rycina 2). W ciàgu ostatnich kilkunastu lat znaczàco wzros o zainteresowanie lekami wp ywajàcymi na poziom i aktywnoêç peptydów wazoaktywnych. WÊród nich jednà z najwa niejszych ról odgrywajà inhibitory neprylizyny, np. sakubitryl. Neprylizyna jest enzymem konwertujàcym, endopeptydazà, wp ywajàcym na metabolizm BNP, ANP, bradykininy, adrenomedulliny. W wyniku zahamowania jej aktywnoêci dochodzi do zwi kszenia st - enia powy szych peptydów, wazodilatacji, odcià enia mi Ênia sercowego, a tym samym do obni enia: ciênienia t tniczego krwi, napi cia uk adu wspó czulnego, st - enia aldosteronu, natriurezy, a tak e zmniejszenia stopnia nasilenia w óknienia i przerostu kardiomiocytów, prowadzàcych do niekorzystnej przebudowy mi Ênia sercowego. Korzystny efekt dzia ania inhibitora neprylizyny jest pot gowany przez antagonist receptora angiotensyny II, stàd skojarzenie w jednym preparacie przedstawicieli obu grup, tj. sakubitrylu i walsartanu. Podstawowy mechanizm dzia ania ARNI (angiotensin II receptor/neprilysine inhibitor inhibitor receptora angiotensyny II/neprylizyny) polega na zwi kszeniu aktywnoêci systemu neurohormonalnego uk adu sercowo-naczyniowego przy jednoczesnym hamowaniu uk adu renina-angiotensyna-aldosteron. Sakubitryl/walsartan jest podawany doustnie, dobrze wch ania si z przewodu pokarmowego, zapewniajàc ogólnoustrojowà ekspozycj na prolek AHU377, który podlega metabolizmowi przez niespecyficzne esterazy do aktywnego inhibitora neprylizyny LBQ657. Maksymalne st enie w osoczu LBQ657 osiàga po 1,8 2,7 godziny, a walsartan po up ywie 1,6 4,9 godziny. Zarówno LBQ657, jak i walsartan w znaczàcym stopniu wià à si z bia kami osocza. Walsartan jest wydalany w 86% z ka em, natomiast sakubitryl w 50% z moczem, reszta z ka em. Dost pne dawki preparatu sakubitryl/walsartan to: 24/26 mg, 49/51 mg, 97/103 mg 2 x/d. Dawkowanie leku nale y dostosowaç do funkcji nerek i wàtroby. Angiotensynogen Peptydy natriuretyczne Bradykinina Inhibitory reniny Renina Angiotensyna I ACEI ACEI Neprylizyna ACE ACE Angiotensyna II Metabolity LBQ657 Metabolity Esterazy Receptor angiotensyny II Walsartan AHU377 Sakubitryl/walsartan MRA Aldosteron ACE konwertaza angiotensyny, ACEI inhibitor konwertazy angiotensyny, MRA antagonista receptorów mineralokortykoidowych Rycina 2. Uk ad RAA oraz wp yw leków hamujàcych jego szlaki z uwzgl dnieniem mechanizmu dzia ania po àczenia sakubitryl/walsartan (1,14) 46 9, z. 1/2016
Pierwsze badania kliniczne z zastosowaniem inhibitorów neprylizyny Pierwszà sk adowà omawianego preparatu jest nieprzypadkowo ARB (walsartan); z uwagi na wzrost st enia bradykininy w wyniku dzia ania inhibitorów neprylizyny, jak i ACEI nie zaleca si po àczenia obu leków. W badaniach, w których stosowano ACEI w po àczeniu z sakubitrylem, stwierdzono wi kszà cz stoêç wyst powania obrz ku naczynioruchowego zagra ajàcego yciu (10,11). Jednym z nich by o badanie majàce na celu porównanie skuteczno- Êci omapatrilatu i enalaprilu (11,12). W badaniu OVERTURE (Omapatrilat versus enalapril randomized trial of utility in reducing events) wykazano, i omapatrilat w porównaniu z ACEI (enalapril) istotnie zmniejszy cz stoêç wystàpienia drugorz dowego punktu koƒcowego, z o onego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Omapatrilat jest inhibitorem neprylizyny, konwertazy angiotensyny i aminopeptydazy P, znaczàco zwi kszajàcym st enie bradykininy, co t umaczy wi kszà cz stoêç obserwowanych dzia aƒ niepo àdanych pod postacià obrz ku Quinckego (11). Sakubitryl/walsartan w leczeniu chorych z niewydolnoêcià serca z zachowanà frakcjà wyrzutowà badanie PARAMOUNT Chorzy z zachowanà frakcjà wyrzutowà lewej komory stanowià blisko po ow pacjentów z niewydolnoêcià serca. Dotychczas nie potwierdzono korzystnego wp ywu adnej ze stosowanych grup leków na popraw rokowania u tych chorych. W wielooêrodkowym, podwójnie zaêlepionym badaniu z randomizacjà PARAMOUNT (Prospective comparison of ARNI with ARB on management of heart failure with preserved ejection fraction) oceniano skutecznoêç i bezpieczeƒstwo stosowania po àczenia sakubitryl/walsartan u chorych z HFpEF. Do badania w àczono 308 osób z niewydolnoêcià serca NYHA II III, EF (ejection fraction frakcja wyrzutowa) 45% lub wy szà oraz NT-proBNP (N-koƒcowy fragment mózgowego propeptydu natriuretycznego) > 400 pg/ml, których podzielono losowo na dwie grupy: otrzymujàcà sakubitryl/walsartan (200 mg 2 x/d) lub walsartan (160 mg 2 x/d) przez 36 tygodni. Pierwszorz dowym punktem koƒcowym by a zmiana poziomu NT-proBNP po up ywie 12 tygodni leczenia. Wykazano, i w grupie stosujàcej preparat sakubitryl/walsartan poziom NT-proBNP uleg wi kszemu obni eniu vs grupa otrzymujàca walsartan. W obu grupach obserwowano podobne dzia ania niepo àdane o zbli onej cz sto- Êci wyst powania. Redukcja poziomu NT-proBNP by a zwiàzana z odwróceniem remodelingu lewego przedsionka i poprawà klasy NYHA po up ywie okresu obserwacji. Powy sze wyniki sk aniajà ku hipotezie, i sakubitryl/walsartan skutecznie redukuje ciênienie w lewej komorze i napi cie Êcian. Niemniej jednak, konieczne sà dalsze badania, by klinicznie potwierdziç te obserwacje (13). Jednym z nich jest aktualnie prowadzone badanie III fazy PARAGON-H (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction F), którego celem jest porównanie skutecznoêci po àczenia sakubitryl/walsartan i walsartanu w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolnoêci serca u pacjentów z HFpEF. 9, z. 1/2016 Sakubitryl/walsartan w leczeniu chorych z niewydolnoêcià serca z obni onà frakcjà wyrzutowà badanie PARADIGM-HF Najwi kszym badaniem ostatnich lat z zastosowaniem inhibitorów neprylizyny by o wielooêrodkowe, podwójnie zaêlepione badanie z randomizacjà PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure), w którym oceniano wp yw leku z o onego sakubitryl/walsartan na ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego oraz hospitalizacji z powodu HF w grupie pacjentów z przewlek à niewydolnoêcià serca w klasie czynnoêciowej II IV NYHA, z dysfunkcjà lewej komory (EF 40%) oraz podwy szonym st eniem BNP (> 150 pg/ml) lub NT-proBNP (> 600 pg/ml) vs terapia ACEI (enalapril). Do badania w àczono 8442 chorych w wieku ok. 64 lat, z przewlek à niewydolnoêcià serca o etiologii wieƒcowopochodnej, których przydzielono do dwóch grup: leczonej enalaprilem (2 x 10 mg/d) lub sakubitrylem/walsartanem (2 x 200 mg/d). Kryteria wy àczenia obejmowa y m.in. istotnà hipotensj (ci- Ênienie skurczowe < 95 mm Hg), niewydolnoêç nerek (GFR < 30 ml/min), hiperkaliemi (> 5,4 mmol/l), obrz k Quinckego i nietolerowane objawy niepo àdane po ACEI lub ARB w wywiadach. Wszyscy uczestanicy badania byli leczeni zgodnie z zaleceniami ESC z zastosowaniem m.in.: β-blokera, antagonisty aldosteronu, digoksyny (30%). Badanie PARA- DIGM-HF przerwano w kwietniu 2014 r., przed up ywem planowanego okresu obserwacji, po 27 miesiàcach, z uwagi na udowodnionà popraw rokowania w grupie sakubitryl/walsartan. Wykazano mianowicie, e leczenie preparatem z o onym, w porównaniu z terapià enalaprilem, istotnie zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (o 20%), liczb hospitalizacji z powodu HF (o 21%) i ÊmiertelnoÊç z jakiejkolwiek przyczyny (o 16%). Ryzyko wystàpienia pierwszorz dowego punktu koƒcowego, z o onego ze zgonów z powodu zdarzeƒ sercowo-naczyniowych lub czasu do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolnoêci serca, by o o 20% ni sze. Nale y te podkreêliç, i chorzy z zaostrzeniem HF otrzymujàcy sakubitryl/walsartan wymagali mniejszej intensyfikacji terapii. Lek ten w wi kszym stopniu ni enalapril redukowa objawy kliniczne niewydolnoêci serca. WÊród przyjmujàcych sakubitryl/walsartan nie obserwowano zagra ajàcych yciu obrz ków naczynioruchowych, istotnej hiperkaliemii, kaszlu czy dysfunkcji nerek, natomiast cz Êciej ni w grupie otrzymujàcej enalapril obserwowano objawowà hipotensj (12). Standard czy alternatywa? Miejsce sakubitrylu/walsartanu w leczeniu niewydolnoêci serca w Êwietle nowych wytycznych ESC Badanie PARADIGM-HF rzuci o nowe Êwiat o na standardy leczenia niewydolnoêci serca. W nowych wytycznych ESC dotyczàcych diagnostyki oraz leczenia ostrej i przewlek ej niewydolnoêci serca (2016) uwzgl dniono sakubitryl/walsartan w drabinie terapeutycznej HFrEF oraz zapobieganiu tachyarytmii komorowej (zob. tabela 1). Ich autorzy uznali, i sakubitryl/walsartan (97/103 mg 2 x/d) mo e zastàpiç ACEI w leczeniu ambulatoryjnym niewydolnoêci serca w przypadku utrzymywania si objawów mimo optymalnego leczenia u chorych spe niajàcych kryteria okreêlone w PARADIGM-HF (IC). Sakubitryl/walsartan mo e byç te stosowany obok MRA i β-blokerów w prewencji nag ego zgonu sercowego (sudden cardiac death, SCD) (IC). W trakcie leczenia preparatem z o onym 47
zalecono ostro noêç (wy sze ni podczas standardowej terapii ryzyko hipotensji). Ponadto podkreêlono koniecznoêç wycofania ACEI minimum 36 godzin przed rozpocz ciem podawania sakubitrylu/walsartanu (podwy szone ryzyko wystàpienia zagra ajàcego yciu obrz ku naczynioruchowego). Doniesienia dotyczàce niekorzystnego wp ywu na degradacj i odk adanie β-amyloidu nie zosta- y jednoznacznie potwierdzone. Dotychczas po àczenie sakubitryl/walsartan nie znalaz o zastosowania w terapii osób z HFmrEF i HFpEF (1). Podsumowanie Kluczowà rol w leczeniu chorych z niewydolnoêcià serca odgrywajà: wczesne rozpoznanie, wdro enie optymalnej farmakoterapii oraz w razie wskazaƒ post powanie z u yciem metod inwazyjnych (rewaskularyzacja, implantacja uk adu resynchronizujàcego), majàce na celu zapobieganie wystàpieniu zdarzeƒ sercowo-naczyniowych, popraw rokowania i redukcj objawów choroby. W Êwietle nowych wytycznych, optymalna farmakoterapia wp ywajàca na przed u enie ycia pacjentów z HFrEF opiera si na zastosowaniu: ACEI (lub ARB), β-blokera i MRA w odpowiednich dawkach. Nale y podkreêliç, e po raz pierwszy uwzgl dniono w wytycznych nowy lek z grupy ARNI sakubitryl/walsartan, stanowiàcy alternatyw dla ACEI w ambulatoryjnej terapii objawowych, pomimo optymalnego leczenia, chorych z HFrEF. Oczekuje si, i poszerzenie wachlarza terapeutycznego o powy sze po àczenie przyczyni si do zmniejszenia ÊmiertelnoÊci sercowo-naczyniowej w grupie chorych z przewlek à niewydolnoêcià serca oraz zwi kszenia liczby pacjentów w stabilnym okresie choroby. Nades ano: 13.06.2016 r. Przyj to do druku: 27.06.2016 r. Adres do korespondencji: lek. Anna Kowalczys IKatedra i Klinika Kardiologii Gdaƒski Uniwersytet Medyczny ul. D binki 7, 80 211 Gdaƒsk, tel./fax: 58 346 12 01 e-mail: anna.roz@gumed.edu.pl PiÊmiennictwo: 1. Macdonald P.S.: Combined Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitors: A review of the new paradigm in the management of chronic heart failure. Clin Therap 2015, 10: 2199 2205. 2. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. i wsp.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016. 3. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. i wsp.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999, 341: 709 717. 4. Pitt B., Remme W., Zannad F. i wsp.; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003, 348: 1309 1321. 5. Krum H., Shi H., Pitt B. i wsp.: Clinical benefit of eplerenone in patients with mild symptoms of systolic heart failure already receiving optimal best practice background drug therapy: analysis of the EMPHASIS-HF study. Circ Heart Fail 2013, 6: 711 718. 6. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987, 316: 1429 1435. 7. The SOLVD Investigators: Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991, 325: 293 302. 8. CIBIS-II Investigators and Committees: The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999, 353: 9 13. 9. MERIT-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999, 353: 2001 2007. 10. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. i wsp.: Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004, 17: 103 111. 11. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. i wsp.: Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002, 106: 920 926. 12. McMurray J., Packer M., Desai A.: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014, 11: 993 1004. 13. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. i wsp.: The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012, 20: 1387 1394. 14. Hullin R.: LCZ696-a promising new compound in heart failure treatment. Cardiovasc Med 2015, 18: 173 176. 48 9, z. 1/2016