Problemy Terapii Monitorowanej ORIGINAL PAPER 2009, 20, nr 4, str

PRACA ORYGINALNA Problemy Terapii Monitorowanej ORIGINAL PAPER 2009, 20, nr 4, str. 243 248 RENATA RUBINSZTAJN, MARTA KUMOR, PATRYCJA NEJMAN-GRYZ, PIOTR BIELICKI, RYSZARDA CHAZAN STĘśENIE ADIPONEKTYNY U PACJENTÓW ZE ŚWIEśO ROZPOZNANYM OBTURA- CYJNYM BEZDECHEM PODCZAS SNU Serum adiponectin concentration in patients with obstructive sleep apnea Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan STRESZCZENIE Adiponektyna naleŝy do białek produkowanych przez tkankę tłuszczową. Jej stęŝenie uzaleŝnione jest od wartości BMI, obniŝa się wraz z jego wzrostem. Badania pokazują, Ŝe stęŝenie adiponektyny pozostaje w związku z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Obturacyjny bezdech podczas snu jest związany zarówno z występowaniem otyłości jak i zwiększona zapadalnością na choroby układu sercowo-naczyniowego. Celem badania była ocena stęŝenia adiponektyny w grupie chorych na obturacyjny bezdech podczas snu. Materiał: Do badania zakwalifikowano 36 męŝczyzn. Grupa kontrolna składała się z 8 chrapiących osób, natomiast grupa badana z 26 pacjentów z rozpoznanym OSA. Metoda: Adiponektyna była mierzona metodą ELISA przy uŝyciu zestawu BioVendor Human Adiponectine. Ponadto oznaczaliśmy w badanej grupie stęŝenie leptyny, CRP, kreatyniny, glukozy, kwasu moczowego, fibrynogenu i lipidogram. Wyniki: StęŜenie adiponektyny w surowicy wyniosło odpowiednio w grupie badanej i kontrolnej: 10,55±3,41 vs 9,00±4,04 µg/ml (p>0,05). Wykazaliśmy statystycznie istotną ujemna korelacje pomiędzy stęŝeniem adiponektyny i kwasu moczowego (r=-0,49). W grupie badanej nie wykazaliśmy wpływu wartości AHI na stęŝenie badanego białka. StęŜenie adiponektyny w grupie chorych z AHI <50 vs AHI >50 wyniosło odpowiednio 10,52±4,45 vs 10,71±2,33 µg/ml. Wnioski: 1) Nie stwierdziliśmy istotnych statystycznie róŝnic w stęŝeniu adiponektyny pomiędzy grupą badaną i kontrolną. 2) Nie stwierdziliśmy istotnych statystycznie róŝnic w stęŝeniu adiponektyny u chorych na OBPS w zaleŝności od stopnia cięŝkości choroby ocenianej na podstawie AHI. 3) W badanej grupie uzyskaliśmy jedynie pozytywna korelacje pomiędzy stęŝeniem adiponektyny i kwasu moczowego. 4) Ostateczne wnioski dotyczące wpływu OBPS na stęŝenie adiponektyny wymagają powiększenia grupy badanej. SŁOWA KLUCZOWE: Adiponektyna, obturacyjny bezdech podczas snu, AHI, leptyna SUMMARY Adiponectin is the lipocyte factor having the association with the cardiovascular system. Adiponectin concentration depends of BMI, it decreases with increase BMI. Obstructive sleep apnea (OSA) is connected with obesity and cardiovascular disorders. The aim of this study was to estimate the serum adiponectine concentration in patients with OSA. Material: 36 persons were included into the study. The control group consisted of 8 snoring man, study group consisted of 26 male patients with OSA Methods: Adiponectin was measured by ELISE methods using the BioVendor s Human Adiponectine kit. We also measured serum concentration of leptine, lipids, CRP, creatinine, uric acid, fibrinogene and glucose. Results: The serum concentrations of adiponectin (µg/ml) in patients with OSA compared with control group were respectively 10,55±3,41 vs 9,00±4,04 µg/ml (p>0,05). There was only one positive significant correlation between adiponectin concentration and uric acid (r= 0,49). In the study group there was no differences between group with AHI <50 and AHI >50 : 10,52±4,45 vs 10,71±2,33 µg/ml. Conclusion: 1) There was no differences in serum concentration between study and control group. 2) There was no differences in adiponectin concentration between group with AHI<50 and AHI>50. 3) Serum adiponectin concentration positive correlated with serum uric acid concentration. 4) The conclusion about OSA influence on serum adiponectin concentration needs to enlarge the study group KEY WORDS: Adiponectin, obstructive Steep apnea, AHI, leptine

244 R. Rubinsztajn i wsp. Adiponektyna naleŝy do grupy białek zwanej adipocytokinami, które są wydzielane przez tkankę tłuszczową. Oprócz adiponektyny do tej grupy naleŝą: rezystyna, leptyna, czynnik martwicy nowotworów TNFα, TNFβ, angiotensynogen, methalothioneina, adipsyna, inhibitor aktywacji plazminogenu PAI-1 [1]. Ludzka adiponektyna zbudowana jest z 244 aminokwasów, kodowanych przez gen zlokalizowanym na ramieniu długim chromosomu 3q27 [2]. Działa ona poprzez receptor błonowy na powierzchni komórek. Znane są dwie jego izoformy: AdipoR1, która znajduje się głównie w mięśniach szkieletowych i AdipoR2 znajdująca się głownie w wątrobie i mięśniach szkieletowych [3]. Rola adiponektyny polega na regulacji przemiany węglowodanów i kwasów tłuszczowych, wywołując ich przyspieszone pobieranie i utlenianie oraz hamując proces glukoneogenezy [4]. StęŜenie adiponektyny zale- Ŝy od ilości tkanki tłuszczowej, jej wzrost obniŝa stęŝenie adiponektyny. Jak pokazują badania niskie stęŝenie adiponektyny występuje tez u pacjentów z cukrzyca typu 2 i chorobami układu sercowo naczyniowego. Obturacyjny bezdech podczas snu często współistnieje z zespołem metabolicznym i zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych. Badanie stęŝenia adiponektyny w cukrzycy, chorobie niedokrwiennej serca, nadciśnieniu tętniczym były tematem wielu badań. Niewielu jak dotąd badaczy badało stęŝenie tego białka u chorych na obturacyjny bezdech podczas snu. Celem pracy jest ocena stęŝenia adiponektyny u chorych na obturacyjny bezdech podczas snu w porównaniu z grupą kontrolną. MATERIAŁ Do badania zakwalifikowano 36 męŝczyzn, którzy zgłosili się do Poradni Zaburzeń Oddychania Podczas Snu przy Klinice Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM. Po wykonaniu badania polisomnograficznego grupa ta została podzielona na grupę kontrolną (n=8) i grupę badaną (n=28). Grupy te były porównywalne pod względem wieku, i chorób towarzyszących, BMI było wyŝsze w grupie badanej. Charakterystyka grup znajduje się w tabeli 1. Tabela 1. Charakterystyka grupy kontrolnej i grupy badanej Table 1. Characteristic of the control and study groups: (age, BMI, WHR, systolic blood pressure (RRs), diastolic blood pressure (RRr), heart rate (HR)) WHR RRs n Wiek(lata) BMI Age ( years) Kg/m 2 mmhg Grupa kontrolna 8 47,0±6,75 26,6±1,2 1,0±0,04 120,0±10,9 (24,9 28,8) (0,95 1,06) (110 140) * Grupa badana 28 48,6±8,2 29,6±3,1 1,0±0,1 121,4±11,4 (31 66) (25,1 37,4) (0,9 1,1) (100 150) * RRr mmhg 77,5±6,1 (70 85) 78,9±9,6 (60 100) HR/min 69,7±8,6 (60 80) 77±10 (60 100) p p=0,58 p=0,02 p=0,49 p=0,74 p=0,80 p=0,12 METODA U wszystkich badanych po dokładnym badaniu podmiotowym i przedmiotowym, z uwzględnieniem pomiaru obwodów ciała i oceną Body Mass Index (BMI), pobierano rano na czczo po 30 minutowym odpoczynku, próbkę krwi w celu oznaczenia stęŝenia adiponektyny, leptyny w surowicy oraz podstawowych badań biochemicznych (glukoza, lipidogram, kwas moczowy, fibrynogen, CRP). Badanie PSG wykonano za pomocą aparatu Alice 4 firmy RESPIRONICS, USA. Zestaw ten pozwala na jednoczasową rejestrację 20 zmiennych. Po zakończeniu badania wyniki automatycznej analizy za pomocą programu dostarczonego przez producenta były weryfikowane przez wykwalifikowany personel Pracowni Zaburzeń Oddychania Podczas Snu.

StęŜenie adiponektyny 245 Badania przeprowadzano w godzinach od 23.00 do 6.00 dnia następnego, w specjalnie izolowanym akustycznie pomieszczeniu. Tor audiowizyjny firmy ELEMIS wykorzystywany był do ciągłej obserwacji chorych podczas badania. Przebieg badań był nadzorowany przez lekarza lub przeszkolonego studenta wydziału lekarskiego UM w Warszawie. Za kryterium rozpoznawcze przyjęto AHI >10 (Apnea+ hypopnea index, czyli łączny wskaźnik bezdechów oraz okresów spłyconego oddychania przypadających na jedną godzinę snu). Za definicję spłycenia przyjęto obniŝenie amplitudy przepływu powietrza, o co najmniej 50% połączone z obniŝeniem wysycenia krwi tętniczej tlenem o >4% i/lub wybudzenie trwające dłuŝej niŝ 10 sekund. Za bezdech przyjęto zanik przepływu powietrza przez drogi oddechowe trwający dłuŝej niŝ 10 sekund. Adiponektyna była oznaczana metoda ELISA przy uŝyciu komercyjnego zestawu Human Adiponectin ELISA firmy BioVendor, a leptyna metodą RIA przy uŝyciu komercyjnych zestawów HUMAN LEPTIN RIA KIT firmy LINCO Research Inc. Pozostałe badania biochemiczne były wykonywane standardowymi metodami stosowanymi przez centralne laboratorium SPCSK. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej przy uŝyciu programu STATISTICA8. WYNIKI Średnie stęŝenie adiponektyny w grupie badanej wyniosło 10,55±3,41ug/mL, w stosunku do grupy kontrolnej 9,00 ±4,04 µg/ml. W opracowaniu producenta odczynnika (Human Adioinectin ELISA, Version 1515110708) podano normy dla osób zdrowych w zaleŝności od płci i BMI. Wg tego opracowania średnie stęŝenie adiponektyny dla męŝczyzn (n=115) wynosi 9,5±3,9 µg/ml, natomiast grupach z BMI<25; 25 30 i >30 wynosi odpowiednio 10,9±4,0; 8,8±4,0 i 8,3±2,8 µg/ml. Średnie BMI w naszej grupie badanej i kontrolnej mieściło się w przedziale 25 30 kg/m 2, więc uzyskane przez nas wyniki wykazują tendencję zwyŝkową. Średnie AHI w grupie badanej wyniosło 52,72±19,44 [13 83], dokonaliśmy analizy stęŝenia adiponektyny w grupie z AHI<50 (n=13) vs AHI >50 (n=15), nie uzyskując Ŝadnych istotnych statystycznie róŝnic (10,52±4,45 µg/ml vs 10,71±2,33 µg/ml). StęŜenie adiponektyny w zaleŝności od wartości AHI oraz wybrane parametry badania polisomnograficznego przedstawiono odpowiednio w tabeli 2 i 3. Wyniki pozostałych badań biochemicznych zostały przedstawione w tabeli 4. Poddaliśmy równieŝ korelacji stęŝenie adiponektyny z wybranymi parametrami badania przedmiotowego, polisomnograficznego i badań biochemicznych uzyskują jedynie istotną statystycznie korelację z stęŝeniem kwasu moczowego (r = 0,49, p< 0,01). Tabela 2. StęŜenie adiponektyny w grupie kontrolnej i grupie badanej w zaleŝności od wartości AHI Table 2. Serum adiponectine concentration in the control and study group depends of AHI value Grupa Grupa kontrolna Grupa badana AHI<50 Grupa badana AHI >50 N 8 13 15 AHI <10 35,43±10,42 13,0 49,4 69,56±7,53 56,3 82,7 Adiponektyna Adiponectin ug/ml 9,00 ±4,04 10,52± 4,45 * 10,71±2,33 * Tabela 3. Wyniki badania polisomnograficznego w grupie badanej Table 3. Results of the polisomnography n AHI 28 53,72±19,44 (13,0 82,7) Śr saturacja (%) 90,70±5,27 (71 95) Min saturacja (%) 76,11±8,17 (52 91) % apnea 33,55±16,25 3,30 60,2

246 R. Rubinsztajn i wsp. Tabela 4. Wyniki badań biochemicznych w badanych grupach Table 4. Results of the biochemical test in the control and study groups Grupa badana Grupa kontrolna p n 28 8 Adiponektyna µg/ml 10,55±3,41 (4,5 21) 9,00±4,04 (5 16) 0,23 Leptyna ng/ml 9,41±5,26 (2,2 21,4) 6,00±3,95 (2,2 11,9) 0,12 Cholesterol całk mg/dl 219,39±37,11 (143 287) 188,66±28,8 (157 240) 0,06 HDL cholesterol mg/dl 42,14±11,04 (18 60) 55,16±9,84 (38 64) 0,01 LDL cholesterol mg/dl 142,59 ±32,14 (84 196) 112,00±22,1 (91 145) 0,03 Trójglicerydy mg/dl 172,5±82,15 (56 420) 106,5±90,1 (30 284) 0,03 Kwas moczowy mg/dl 5,69±1,13 (3,9 8,5) 5,23±0,81 (3,9 6,4) 0,37 Kreatynina mg/dl 0,92±0,12 (0,6 1,2) 0,96±0,19 (0,7 1,2) 0,55 Fibrynogen mg/dl 327,79±64,53 (230 506) 324,75±27,1 (292 345) 0,79 CRP mg/dl 2,14±1,50 (0,4 7,1) 0,96±0,39 (0,5 1,4) 0,06 Glukoza mg/dl 90,53±13,22 (71 128) 92,33±8,29 (78 100) 0,24 OMÓWIENIE Adiponektyna była dokładnie przebadana u chorych na chorobę niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze czy cukrzycę. Wykazano, Ŝe jej niskie stęŝenie jest czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca [5, 6], wykazano równieŝ, Ŝe w ostrym zespole wieńcowym dochodzi do jej obniŝenia [7]. Jej niskie stęŝenie ma takŝe znaczenie w występowaniu tzw. variant angina związanego ze skurczem tętnicy wieńcowej [8]. RównieŜ cukrzyca typu 2, otyłość i insulinooporność związane są z obniŝonym stęŝeniem tego białka [9]. PodwyŜszone wartości obserwuje się natomiast w cukrzycy typu 1, niewydolności nerek i anoreksji [wg 10]. Autorzy zajmujący się tym tematem podkreślają, Ŝe u pacjentów z obturacyjnym bezdechem podczas snu występuje przewlekły proces zapalny, którego wykładnikiem jest miedzy innymi wzrost białka CRP w surowicy [11] oraz pobudzenie układu współczulnego co wykazaliśmy między innymi we wcześniejszych badaniach własnych [12]. Oba te czynniki mogą powodować obniŝenie stęŝenia adiponektyny. Wyniki dostępnych prac są jednak róŝne. Wolk i wsp. nie wykazali w grupie chorych niepalących, bez chorób układu sercowo naczyniowego, z potwierdzonym OBPS róŝnic w stę- Ŝeniu adiponektyny w stosunku do grupy kontrolnej (7,67±0,73 vs 6,33±0,51 µg/ml), jednak po uwzględnieniu róŝnic związanych z wiekiem, pomiarem tkanki tłuszczowej i AHI stęŝenie adiponektyny w grupie OBPS było istotnie wyŝsze [13]. Inne wyniki uzyskali chińscy naukowcy. Wykazali oni istotnie statystycznie niŝsze stęŝenie adiponektyny w grupie OBPS vs grupa kontrolna (4,56±2,12 vs 7,66±3,71 µg/ml), które w grupie badanej wykazało ujemną korelację z BMI, obwodem pasa i szyi, wskaźnikiem AHI oraz opornością na insulinę mierzona wskaźnikiem HOMA [14]. Podobne wyniki otrzymali Masserini i wsp. Wykazali oni w swoim badaniu istotnie niŝsze stęŝenie adiponektyny w grupie osób chorych na OBPS. Ponadto zauwaŝyli, Ŝe wraz ze wzrostem AHI maleje stęŝenie adiponektyny. Stwierdzili, teŝ, Ŝe jedna noc leczenia za pomocą auto CPAP nie wpływa istotnie na stęŝenie tego białka [15]. W innym badaniu, po 3 miesiącach leczenia za pomocą CPAP podobnie nie zaobserwowano zmian w stęŝeniu adiponektyny, a takŝe nie było róŝnic stęŝenia glikemii na czczo, insuliny, IL-6, TNFα oraz receptora TNF-1 [16]. Japońscy badacze oceniali stęŝenie adiponektyny w zaleŝności od AHI (stopień lekki: AHI=10,3±0,9, stopień umiarkowany: AHI=28,9±0,6, stopień cięŝki: AHI=68,1±2,8) i nie wykazali istotnych statystycznie róŝnic. Wykazali natomiast korelację pomiędzy adiponektyną i stopniem insulinooporności zmierzonym wskaźnikiem HOMA oraz polem powierzchni tkanki tłuszczowej trzewnej zmierzonej za pomocą tomografii komputerowej [17]. W naszej pracy nie wykazaliśmy róŝnic

StęŜenie adiponektyny 247 statystycznie istotnych w stęŝeniu adiponektyny pomiędzy grupami badaną i kontrolną (10,55±3,41 ug/ml, vs 9,00 ±4,04 µg/ml), pomimo, Ŝe średnie BMI w grupie badanej było wyŝsze. Nie wykazaliśmy teŝ, aby cięŝkość obturacyjnego bezdechu podczas snu wyraŝona wartością AHI miała wpływ na stęŝenie badanej substancji. Wydaje się więc, Ŝe obturacyjny bezdech podczas snu nie ma wpływu na wartość tego białka, choć dla wyciagnięcia pewnych wniosków naleŝało by zapewne powiększyć badana grupę. WNIOSKI 1.Nie stwierdziliśmy istotnych statystycznie róŝnic w stęŝeniu adiponektyny pomiędzy grupą badaną i kontrolną 2. Nie stwierdziliśmy istotnych statystycznie róŝnic w stęŝeniu adiponektyny u chorych na OBPS w zaleŝności od stopnia cięŝkości choroby ocenianej na podstawie AHI 3. W badanej grupie uzyskaliśmy jedynie pozytywna korelacje pomiędzy stęŝeniem adiponektyny i kwasu moczowego 4. Ostateczne wnioski dotyczące wpływu OBPS na stęŝenie adiponektyny wymagają powiększenia grupy badanej. PIŚMIENNICTWO 1. Trayhurn P, Beattlie J: Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc. Nutr.Soc. 2001, 60: 329-33. 2. Takahashi M, Arita Y, Yamagata S i wsp.: Genomic structure and mutations in adipose specific gene adiponectin. Int J Obes Relat Metab Disord, 2000, 24: 861-868. 3. Whitehead J, Richards A, Hickman I. i wsp. Adiponectin-a key adipokine in metabolic syndrome. Diabetes Obes. Metab. 2006, 8: 264-280. 4. Karbowska J, Warczak E, Kochan Z: Polimorfizm genu i zaburzenia funkcjonalne adiponektyny jako jedna z przyczyn oporności na insulin. Postępy Hig.Med.Dośw. 2004, 58: 449-457. 5. Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S i wsp.: Association of hipoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2003, 23: 85-89. 6. Wolk R, Berger P, Lennon R i wsp.: Association between plasma adiponectin levels and unstable coronary syndrome. Eur Heart J., 2007, 28: 292-298. 7. Kojima S, Funahashi T, Sakamoto T i wsp.: The variation of plasma concentration of a novel, adipocyte derived protein, adiponectin in patients with acute myocardial infarction. Heart 2003, 89: 667. 8. Hong S., Seo H., Rha S. i wsp.: Decrease in plasma adiponectin concentration in patients with variant angina pectoris. Circ. J. 2006, 70: 414-418. 9. Simońska E, Gumprecht J, Skubala A.i wsp.: Adiponektyna znaczenie w patogenezie cukrzycy typu2/ Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna. 2004, 4, 229-254. 10. Miczke A, Szulińska M, Bogdański P. i wsp. :Czy istnieje zaleŝność między stęŝeniem adiponektyny a wybranymi elementami zespołu metabolicznego? Pol. Merk.Lek. 2006, 122: 170-172. 11. Shamsuzzaman A, Winnicki M, Lanfranchi P i wsp.: Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2002, 105: 2462-2464. 12. Rubinsztajn R. Kumor M, Byskieniewicz K, Bielicki P, Chazan R.: Aktywność układu adrenergicznego oceniana na podstawie stęŝenia adrenaliny i noradrenaliny w surowicy u pacjentów z obturacyjnym bezdechem podczas snu. Sen 2004, 4: 89-94. 13. Wolk R, Svatikova A, Nelson Ch. i wsp.: Plasma levels of adiponectine, a novel adipocyte-derived hormone, in sleep apnea. Obesity Research, 2005, 13: 186-190. 14. Zhang X, Yin K, Wang H. i wsp.: Serum adiponectin levels in adults male patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Respiration 2006, 73, 73-77. 15. Masserini B, Morpurgo P, Donadio F i wsp.: Reduced levels of adiponectin in Steep apnea syndrome. J of Endocrinol Invest, 2006, 29: 700-705.

248 R. Rubinsztajn i wsp. 16. Vgontzas A, Zoumakis E, Bixler E i wsp.: Selective effects of CPAP on sleep apnoea-associated manifestations. Eur J. Clin Invest. 2008, 38: 585-595. 17. Makino S, Handa H, Suzakawa K. i wsp.: Obstructive Steep apnea syndrome, plasma adiponectin levels and insulin resistance. Clin Endocrinol (Oxf), 2006, 64: 12-19. Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM ul. Banacha 1a 02-097 Warszawa

Copyright of Problemy Terapii Monitorowanej is the property of Wydawnictwo Towarzystwa Terapii Monitorowanej and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use.