Lek. Bernadetta Kałuża OSTRA HIPERGLIKEMIA JAKO CZYNNIK ROKOWNICZY U PACJENTÓW Z OSTRYM ZESPOŁEM WIEŃCOWYM PODDANYCH LECZENIU INWAZYJNEMU, POWIKŁANEMU ZABURZENIAMI PRZEPŁYWU W ZAKRESIE KRĄŻENIA WIEŃCOWEGO ROZPRAWA NA STOPIEŃ DOKTORA NAUK MEDYCZNYCH PROMOTOR: prof. dr hab. n. med. EDWARD FRANEK Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji Warszawa 2016 r.
STRESZCZENIE WSTĘP Ostra hiperglikemia, to podwyższone stężenie glukozy, które może wystąpić w stanie zagrażającym życiu (jakim jest np. ostry zespół wieńcowy) zarówno u pacjentów bez zdiagnozowanych wcześniej zaburzeń gospodarki węglowodanowej, jak i u tych z rozpoznaną wcześniej cukrzycą lub stanami przedcukrzycowymi. Zaburzenia przepływu po leczeniu inwazyjnym ostrego zespołu wieńcowego rozpoznawane są najczęściej na podstawie obrazu angiograficznego z użyciem czterostopniowej skali TIMI (Thrombosis in Myocardial Infraction), w której 0 oznacza brak przepływu, a 3 przepływ niezaburzony. Redukcja przepływu w naczyniach wieńcowych do stopnia 0-1 definiowana jest jako zespół no reflow, do stopnia 2 jako slow flow lub no reflow. Wpływ ostrej hiperglikemii na rokowanie u chorych z leczonym interwencyjnie ostrym zespołem wieńcowym powikłanym zaburzeniami przepływu w zakresie krążenia wieńcowego nie został do tej pory określony. CEL PRACY Celem pracy była odpowiedź na następujące pytania: 1. Jaki parametr glikemiczny powinien być używany w predykcji niekorzystnych zdarzeń sercowo - naczyniowych u chorych z zaburzeniami przepływu w zakresie krążenia wieńcowego? 2. Jaka wartość glikemii jest predyktorem niekorzystnych zdarzeń sercowo - naczyniowych w obserwacji wewnątrzszpitalnej i odległej? 3. Jaka wartość glikemii może być predyktorem powikłań ostrego zespołu wieńcowego i jakich? 4. Czy stopień redukcji przepływu w naczyniach wieńcowych jest niezależnym predyktorem śmiertelności wśród pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym? MATERIAŁ i METODY W celu przeprowadzenia badania przeanalizowano szpitalną bazę danych Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie przy ul. Wołoskiej 137 i
wyselekcjonowano wszystkich pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zespołu wieńcowego w latach 2000 2006. Znaleziono 3292 pacjentów, którzy przebywali w szpitalu w czasie od 22 sierpnia 2000 r (czas uruchomienia ostrego dyżuru hemodynamicznego w Pracowni Hemodynamicznej w Klinice Kardiologii Inwazyjnej CSK MSW w Warszawie) do 30 grudnia 2006 r. Spośród tych pacjentów u 2498 uzyskano opisy zabiegów, z czego u 108 chorych po leczeniu zabiegowym rozpoznane były zaburzenia przepływu w zakresie krążenia wieńcowego, w tym zespół no reflow. U pacjentów tych powtórnie obejrzano filmy z angioplastyki i dokonano ponownej oceny efektu zabiegu, w tym przepływu w naczyniach wieńcowych w skali TIMI, przez jednego niezależnego, doświadczonego kardiologa interwencyjnego. Spośród tych 108 pacjentów pełną charakterystykę uzyskano u 90 chorych, których ostatecznie włączono do badania. Pacjenci ci zostali scharakteryzowani z uwzględnieniem parametrów odnotowanych przy przyjęciu (w tym glikemia oznaczana przy przyjęciu do szpitala), przebiegu zabiegu, przebiegu fazy wewnątrzszpitalnej. Wszyscy ci pacjenci zostali objęci co najmniej 10 letnim okresem obserwacji, w której uwzględniono twarde punkty końcowe w postaci zgonu a także niekorzystnych zdarzeń sercowo naczyniowych (MACCE, major cardiac cardiovascular events: zgon, udar, restenoza w stencie, kolejny zawał serca, wytworzenie pomstowania aortalno wieńcowego (CABG)). WYNIKI W modelu proporcjonalnego hazardu Coxa (oceniającym wpływ glikemii na zgon w obserwacji wewnątrzszpitalnej oraz długoterminowej, jak również na wystąpienie niekorzystnych zdarzeń sercowo naczyniowych (MACCE) w obserwacji długoterminowej), glikemia oznaczana przy przyjęciu miała porównywalny współczynnik ryzyka (hazard ratio, HR) do wartości ryzyka związanego ze średnią glikemią z 1 doby hospitalizacji, średnią glikemią na czczo, a także średnią glikemią z kolejnych dób hospitalizacji. Wykazano istotny pod względem statystycznym wpływ wszystkich wymienionych predyktorów na wystąpienie zgonu, a także MACCE w obserwacji długoterminowej. Natomiast oceniając te predyktory w obserwacji wewnątrzszpitalnej istotny wpływ na wystąpienie zgonu w trakcie hospitalizacji wykazano w zakresie glikemii oznaczanej przy przyjęciu, średnich glikemii z pierwszej doby hospitalizacji oraz średnich glikemii z kolejnych dób hospitalizacji. Posługując się krzywymi ROC, gdzie predyktorem była glikemia oznaczana przy przyjęciu wśród całej populacji badanej (n=90) ze stymulującym wpływem na stan wyróżniony, a
zmienną stanu był zgon wewnątrzszpitalny, wyznaczono punkt odcięcia dla glikemii przy przyjęciu równy 365 mg/dl. Podobnie gdy zmienną stanu był zgon w obserwacji długoterminowej punkt odcięcia wyniósł 365 mg/dl. Natomiast gdy zmienną stanu były niekorzystne zdarzenia sercowo naczyniowe (MACCE) w obserwacji długoterminowej punkt ten wyniósł 189 mg/dl. Analiza ta wykazała istotną od względem statystycznym wartość predykcyjną glikemii oznaczanej przy przyjęciu na wystąpienie wspomnianych twardych punktów końcowych. Za pomocą krzywych ROC porównano również siłę wpływu predyktora, jakim jest stężenie glukozy oznaczane przy przyjęciu z wpływem innych parametrów glikemicznych w postaci: średnich glikemii z pierwszej doby hospitalizacji, średnich glikemii na czczo oraz średnich glikemii z hospitalizacji na zgony wewnątrzszpitalne oraz w obserwacji długoterminowej, a także MACCE w obserwacji długoterminowej. Analiza ta wykazała podobną wartość predykcyjną wymienionych zmiennych. Podobne analizy wykonano dla subpopulacji pacjentów z rozpoznana cukrzyca i bez rozpoznanej cukrzycy. Różnica w częstości zgonów w obserwacji wewnątrzszpitalnej pomiędzy porównywanymi grupami (których podziału dokonano względem glikemii oznaczonej przy przyjęciu punkty odcięcia wyznaczone za pomocą krzywych ROC: równe 189 mg/dl i 365 mg/dl) została potwierdzona za pomocą krzywych Kaplana-Meiera (p<0,000001). Różnica w czasie przeżycia w obserwacji długoterminowej pomiędzy grupami podzielonymi względem glikemii 189 mg/dl i 365 mg/d oznaczanej przy przyjęciu została potwierdzona za pomocą krzywych Kaplana Meiera (p=0,0002), podobnie w zakresie czasu wystąpienia MACCE (p=0,0002). Regresja logistyczna wykazała istotny pod względem statystycznym wpływ na wystąpienie zgonu wewnątrzszpitalnego predyktorów w postaci stężenia glukozy oznaczanej przy przyjęciu (statystyka Walda 8,66; p=0,003, iloraz szans 1,02 (95% OR: 1,006 1,03)) oraz TIMI (statystyka Walda 4,04; p=0,04, iloraz szans 0,28 (95% OR: 0,08 0,97)) i aktywność protrombiny (statystyka Walda 4,64; p=0,03, iloraz szans 0,94 (95% OR: 0,9 0,99)). Regresja logistyczna wykazała również istotny pod względem statystycznym wpływ na wystąpienie zgonu w obserwacji długoterminowej predyktorów w postaci stężenia glukozy oznaczanej przy przyjęciu (statystyka Walda 4,8; p=0,03, iloraz szans 1,01 (95% OR: 1,001 1,02)) oraz TIMI (statystyka Walda 6,6; p=0,01, iloraz szans 0,45 (95% OR: 0,24 0,83)). Regresja logistyczna wykazała istotny pod względem statystycznym wpływ na wystąpienie MACCE w obserwacji długoterminowej predyktorów w postaci stężenia glukozy oznaczanej przy przyjęciu (statystyka Walda 4,4; p=0,03, iloraz szans 1,01 (95% OR: 1,0001 1,013)) oraz choroby wielonaczyniowej (statystyka Walda 6,9; p=0,009, iloraz szans 2,56 (95% OR: 1,27 5,15)).
WNIOSKI Przedstawione dane pozwalają sformułować następujące wnioski. 1. Glikemia oznaczana przy przyjęciu jest niezależnym oraz najłatwiejszym do wykorzystania, najszybciej dostępnym i najprostszym glikemicznym predyktorem śmiertelności i niekorzystnych zdarzeń sercowo - naczyniowych w ostrym zespole wieńcowym powikłanym zaburzeniami przepływu, w tym zespołem no reflow, zwłaszcza wśród pacjentów bez rozpoznanej uprzednio cukrzycy. 2. U chorych z ostrym zespołem wieńcowym leczonym interwencyjnie powikłanym zaburzeniami przepływu w zakresie krążenia wieńcowego, predyktorem zgonu w obserwacji wewnątrzszpitalnej i długoterminowej były wartości glikemii oznaczanej przy przyjęciu do szpitala większe i równe 365 mg/dl, natomiast predyktorem MACCE w obserwacji długoterminowej była wartość glikemii większa i równa 189 mg/dl. U chorych na cukrzycę z ostrym zespołem wieńcowym powikłanym zaburzeniami przepływu w zakresie krążenia wieńcowego, predyktorem zgonu w obserwacji wewnątrzszpitalnej i długoterminowej były wartości glikemii oznaczanej przy przyjęciu do szpitala większe i równe 365 mg/dl, natomiast predyktorem MACCE w obserwacji długoterminowej była wartość glikemii większa i równa 357 mg/dl, podczas gdy dla chorych bez cukrzycy była to wartość 213 mg/dl (wartości jednakowe dla obu rodzajów zgonu), natomiast predyktorem MACCE w tej grupie pacjentów w obserwacji długoterminowej była wartość glikemii większa i równa 189 mg/dl. 3. Glikemia równa i powyżej 365 mg/dl była również predyktorem wystąpienia takich powikłań ostrego zespołu wieńcowego jak blok całkowity oraz wstrząs kardiogenny. 4. Stopień redukcji przepływu w naczyniach wieńcowych był również znamiennym, niezależnym predyktorem śmiertelności wewnątrzszpitalnej i długoterminowej.
ABSTRACT INTRODUCTION Acute hyperglycemia is defined as increased glycemia, which may occur in emergency cases (like is e.g. acute coronary syndrome), in patients without previously diagnosed disorders of glucose metabolism, as well as in those with previously diagnosed diabetes or pre diabetic states. Blood flow disturbances after invasive treatment of acute coronary syndrome most often are identified based on TIMI score (Thrombosis in Myocardial Infarction), which is four point angiographic grading score ("0" means no flow, and "3" undisturbed flow). The reduction of the coronary flow to grade 0 1 is defined as a "no reflow" syndrome and to grade 2 as "slow flow" or "no reflow". Effect of acute hyperglycemia on the outcome of patients treated with primary coronary intervention during acute coronary syndrome complicated by impaired flow in coronary vessels has not been yet determined. AIMS The aim of this study was to answer on the following questions: 1. What glycemic parameter should be used in the prediction of adverse cardiovascular events in patients with impaired blood flow in coronary circulation? 2. What is the value of glycemia which can be a predictor of adverse cardiovascular events in in-hospital and long - term outcome? 3. What threshold of glycemia may be used as a predictor of complications (and what kind of complications) of acute coronary syndrome? 4. Is the degree of coronary flow reduction an independent predictor of mortality in patients with acute coronary syndrome? MATERIAL AND METHODS For the purpose of the study the database of the Central Hospital of Internal Affairs in Warsaw in Poland was screened and a total number (n=3292) of patients with acute coronary syndrome was selected (from 2000 2006). Descriptions of invasive procedure were obtained in 2498 patients, abnormal flow in coronary circulation (including no reflow syndrome) after invasive treatment was diagnosed in 108 patients. In these patients movies from angioplasty were
reassessed by one independent, experienced interventional cardiologist who again defined the effect of treatment, including in the coronary flow in TIMI score. 90 patients in whom all necessary data were accesible were included to the study. Parameters recorded on admission to the hospital (including glucose level at admission), during the process of treatment and the process of the in hospital phase with in hospital outcome were collected. All of these patients had 10 - year period of observation, in which major adverse cardiac cardiovascular events (MACCE: death, stroke, restenosis of the stent, another heart attack, CABG) were recorded. RESULTS The Cox proportional hazard model (examining the effects of glucose on death in the in-hospital and long-term outcome, as well as on the occurrence of major adverse cardiac cardiovascular events (MACCE) in long-term observation) showed that glucose determined at admission had a hazard ratio (HR) comparable with hazard ratio of average blood glucose of first day hospitalization, average fasting glucose, and the average blood glucose of consecutive days of hospitalization. The impact of all these predictors on the occurrence of death and MACCE in long term outcome was statistically significant, whereas only glucose determined at admission, the average blood glucose from the first day of hospitalization and the average blood glucose consecutive days of hospitalization were significant predictors of the in hospital mortality. Using the ROC curves, where glucose determined at admission among the entire study population (n = 90) was used as a predictor (with a stimulating effect on the state highlighted), and the state variable was in-hospital death, designated cut-off point for glucose on admission was 365 mg/dl. Similarly, when the state variable was death in the long-term observation the cut-off point was 365 mg/dl. In contrast, when a state variable was MACCE in the long-term observation this point was 189 mg / dl. This analysis showed a statistically significant predictive value of glucose determined at admission on the occurrence of these hard endpoints. The strength of a glycemic predictors on occurence of in-hospital mortality, and mortality and MACCE in long-term outcome were also compared using ROC curves. This analysis showed a similar predictive value of these variables. Similar analyzes were performed for the subpopulation of patients with diagnosed diabetes and without known diabetes. The difference in rate of in-hospital mortality between the compared groups (that were stratified with respect to ROC curves: equal to 189 mg/dl and 365 mg/dl) was confirmed by Kaplan- Meier method (p < 0.000001). The difference in survival in long-term follow-up between
groups (divided according to the values of 189 mg/dl and of 365 mg/d) was confirmed by Kaplan Meier method (p = 0.0002), similary analysis was conducted for MACCE (p = 0, 0002). Logistic regression showed a statistically significant effect on the occurrence of in-hospital mortality predictors: glucose determined at admission (Wald statistic 8.66; p = 0.003, odds ratio 1.02 (95% OR: 1.006-1.03)), TIMI (Wald statistic 4.04; p = 0.04, odds ratio 0.28 (95% OR: 0.08-0.97)) and prothrombin activity (Wald statistic 4.64; p = 0.03, odds ratio 0.94 (95% OR 0.9-0.99)). Logistic regression showed also a statistically significant effect of predictors like: glucose determined at admission (Wald statistics 4.8; p = 0.03, odds ratio 1.01 (95% OR: 1.001-1 02)) and TIMI (Wald statistics 6.6; p = 0.01, odds ratio 0.45 (95% OR: 0.24-0.83)) on the mortality in the long-term observation, and a statistically significant effect of predictors like glucose determined at admission (Wald statistics 4.4; p = 0.03, odds ratio 1.01 (95% OR: 1.0001-1.013 )) and multivessel disease (Wald statistics 6.9; p = 0.009, odds ratio 2.56 (95% OR: 1.27-5.15)) on the occurrence of MACCE in long-term. CONCLUSION 1. Blood glucose determined at admission is an independent, fastest, easiest to use and most easily available "glycemic" predictor of mortality and adverse cardiac cardiovascular events after acute coronary syndrome complicated by disturbed flow, (including no-reflow syndrome), also in patients without previously diagnosed diabetes. 2. In patients with acute coronary syndrome who underwent an interventional tratment complicated by a disturbed flow in coronary circulation, a predictors of in hospital and longterm mortality was blood glucose concentration determined at admission 365 mg/dl, while the predictor of MACCE in long-term outcome was blood glucose value 189 mg/dl. In diabetic patients with acute coronary syndrome complicated by disturbed flow of coronary circulation after intervention, a predictor of in hospital and long-term mortality was blood glucose concentration determined at admission 365 mg/dl, while the predictor of MACCE in long term outcome was the value of glucose equal 357 mg/dl. For non-diabetic patients these values were 213 mg/dl (the same for both types of death), and 189 mg/dl respectively. 3. Blood glucose concentration 365 mg/dl was also a predictor of such complications of acute coronary syndrome as complete heart block and cardiogenic shock. 4. The grade of the coronary flow reduction was also a significant, independent predictor of inhospital and long-term mortality.