Koncepcja kynureninowa nowe spojrzenie na etiopatogenezę i leczenie schizofrenii

60 M. Flis i wsp. Koncepcja kynureninowa nowe spojrzenie na etiopatogenezę i leczenie schizofrenii MARTA FLIS, KINGA SZYMONA 2, JUSTYNA MORYLOWSKA-TOPOLSKA 3, ANNA URBAŃSKA 4, PAWEŁ KRUKOW 3, MARTYNA KANDEFER-SZERSZEŃ 5, BARBARA ZDZISIŃSKA 5, EWA M. URBAŃSKA 6, HANNA KARAKUŁA-JUCHNOWICZ,4 I Klinika Psychiatrii, Psychoterapii i Wczesnej Interwencji Uniwersytetu Medycznego w Lublinie; 2 Poradnia Zdrowia Psychicznego Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Lublinie; 3 Zakład Neuropsychiatrii Klinicznej UM w Lublinie; 4 II Klinika Psychiatrii i Rehabilitacji Psychiatrycznej UM w Lublinie; 5 Zakład Wirusologii i Immunologii UMCS w Lublinie; 6 Pracownia Farmakologii Komórkowej i Molekularnej Katedra Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej UM w Lublinie Koncepcja kynureninowa nowe spojrzenie na etiopatogenezę i leczenie schizofrenii Flis M, Szymona K 2, Morylowska-Topolska J 3, Urbańska A 4, Krukow P 3, Kandefer-Szerszeń M 5, Zdzisińska B 5, Urbańska EM 6, Karakuła- Juchnowicz H,4. I Klinika Psychiatrii, Psychoterapii i Wczesnej Interwencji Uniwersytetu Medycznego w Lublinie; 2 Poradnia Zdrowia Psychicznego Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Lublinie; 3 Zakład Neuropsychiatrii Klinicznej UM w Lublinie; 4 II Klinika Psychiatrii i Rehabilitacji Psychiatrycznej UM w Lublinie; 5 Zakład Wirusologii i Immunologii UMCS w Lublinie; 6 Pracownia Farmakologii Komórkowej i Molekularnej Katedra Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej UM w Lublinie Kwas kynureninowy (KYNA), neuroaktywny metabolit tryptofanu powstający zarówno obwodowo jak i ośrodkowo, jest antagonistą glutaminianergicznych receptorów typu kwasu N-metylo-d-asparaginowego (NMDA), niekompetycyjnym antagonistą 7 nikotynowych receptorów cholinergicznych ( 7nAChRs) oraz ligandem powiązanych z białkiem G receptorów GPR35 i receptorów arylo-hydrowęglowych (AHR). Sugeruje się, że KYNA może pełnić rolę modulatora mechanizmów ośrodkowych, uczestniczących w patogenezie schizofrenii, takich jak przekaźnictwo dopaminergiczne w części mezolimbicznej oraz mezokortykalnej, czy przekaźnictwo glutaminianergiczne, GABA-ergiczne i cholinergiczne. Koncepcja kynureninowa schizofrenii wiąże mechanizm powstawania występujących w przebiegu choroby objawów pozytywnych, objawów negatywnych oraz zaburzeń funkcji poznawczych z zaburzeniami funkcjonowania szlaku kynureninowego. Dostępne dane doświadczalne sugerują, że leki przeciwpsychotyczne (LPP) mogą przywracać równowagę między metabolitami szlaku kynureninowego, a uzupełnienie leczenia przeciwpsychotycznego glicyną może prowadzić do redukcji objawów depresyjnych i pozapiramidowych u pacjentów chorujących na schizofrenię. Procesy zapalne mogą nasilać ośrodkową produkcję KYNA, co odpowiada koncepcji patogenezy schizofrenii, w której kluczową rolę odgrywają zarówno procesy immunologiczno-zapalne, jak i zaburzenia neuroprzekaźnictwa. Zachwianie równowagi pomiędzy metabolitami szlaku kynureninowego może zaburzyć dynamiczną homeostazę pomiędzy procesami o charakterze neuroprotekcyjnym i neurodegeneracyjnym. Prowadzone są intensywne badania nad rolą metabolitów szlaku kynureninowego w schizofrenii, ich związkiem z odpowiedzią na leczenie przeciwpsychotyczne, jak również nad nowymi lekami, wykorzystującymi potencjał szlaku kynureninowego. Słowa kluczowe: schizofrenia, kwas kynureninowy, procesy zapalne Pol Merkur Lekarski, 206; XLI (243); 60 64 The kynurenic acid hypothesis a new look at etiopathogenesis and treatment of schizophrenia Flis M, Szymona K 2, Morylowska-Topolska J 3, Urbańska A 4, Krukow P 3, Kandefer-Szerszeń M 5, Zdzisińska B 5, Urbańska EM 6, Karakuła- Juchnowicz H,4. I Department of Psychiatry, Psychotherapy and Early Intervention, Medical University of Lublin; 2 Mental Health Outpatient Clinic, Children s University Hospital, Medical University of Lublin; 3 Department of Clinical Neuropsychiatry, Medical University of Lublin; 4 II Departament of Psychiatry and Psychiatry Rehabilitation, Medical University of Lublin; 5 Department of Virology and Immunology, Maria Curie-Skłodowska University in Lublin; 6 Laboratory of Cellular and Molecular Pharmacology, Department of Experimental and Clinical Pharmacology, Medical University of Lublin Kynurenic acid (KYNA) is a neuroactive metabolite of tryptophan formed in the brain and in the periphery, known to block ionotropic glutamate receptors and 7 nicotinic receptors, and to act as a ligand of G protein-coupled GPR35 receptors and human aryl hydrocarbon (AHR) receptors. KYNA seems to modulate a number of mechanisms involved in the pathogenesis of schizophrenia including dopaminergic transmission in mesolimbic and mesocortical areas or glutamatemediated neurotransmission. The kynurenine hypothesis of schizophrenia links the occurrence of positive and negative symptoms of schizophrenia and cognitive impairments characteristic for the disease with the disturbances of kynurenine pathway function. Available data suggest that antipsychotic drugs may restore balance among kynurenine pathway metabolites, and that co-administration of glycine with antipsychotics may reduce extrapyramidal symptoms in patients suffering from schizophrenia. Central level of KYNA may increase in the course of inflammation, which is consistent with the inflammatory hypothesis of schizophrenia. Alterations of immune response and disturbed functioning of kynurenine pathway may lead to disproportion between neuroprotective and neurotoxic mechanisms in the brain. Currently, intense research efforts are focused on the role of kynurenine pathway metabolites in pathogenesis of schizophrenia, their association with the response to antipsychotic treatment, and search for novel medications modulating the function of kynurenine pathway. Key words: schizophrenia, kynurenic acid, inflammatory processes Pol Med J, 206; XLI (243); 60 64 Już na przełomie XIX i XX wieku Emil Kraepelin opisywane wcześniej zaburzenia (hebefrenię, katatonię i niektóre psychozy urojeniowe) uznał za postaci nowej jednostki chorobowej, którą nazwał otępieniem wczesnym (dementia praecox) [29], a Eugen Bleuler wyodrębnił objawy wspólne dla wszystkich tych zaburzeń i wprowadził pojęcie schizofrenia [5]. Jednakże, mimo znacznego upływu czasu, rozwoju nowych metod badawczych, zwłaszcza w zakresie biologii molekularnej, genetyki, neurofizjologii czy neuroobrazowania, pozycja nozologiczna schizofrenii, jak również jej etiopatogeneza, nadal budzą wiele wątpliwości. Dysponujemy wynikami badań, które są w stanie wyjaśnić patomechanizm zmian zachodzących w przebiegu choroby jedynie częściowo. Pozwalają one jednak stawiać nowe hipotezy i podejmować

Koncepcja kynureninowa nowe spojrzenie na etiopatogenezę i leczenie schizofrenii 6 próby terapii. Aktualnie prowadzone badania nad metabolitami szlaku kynureninowego dostarczają informacji na temat kwasu kynureninowego (KYNA) oraz jego potencjalnego wpływu na przekaźnictwo w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) [22,34,43,44]. Istotne różnice dotyczące poziomu KYNA w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz korze mózgowej osób chorujących na schizofrenię w porównaniu do grupy kontrolnej [7,37] stały się podstawą dla powstania koncepcji kynureninowej schizofrenii [9]. Niniejsze opracowanie ma na celu przedstawienie roli, jaką KYNA może pełnić w patogenezie schizofrenii, zarówno w kontekście objawów pozytywnych, negatywnych, jak również zaburzeń funkcji poznawczych. SZLAK KYNURENINOWY KYNA jest jednym z neuroaktywnych metabolitów tryptofanu [46]. Tryptofan w organizmie człowieka może ulegać trzem przemianom prowadzącym do powstania: tryptaminy, 5-hydroksytryptofanu i kynureniny (KYN). Tryptamina i 5-hydroksytryptofan ulegają przekształceniu w serotoninę, jednak ponad 95% tryptofanu metabolizowane jest do KYN. Kluczowymi enzymami metabolizmu tryptofanu w kierunku szlaku kynureninowego są 2,3-dioksygenaza tryptofanowa (TDO) i 2,3-dioksygenaza indolowa (IDO) [43]. KYN jest przekształcana do KYNA przy udziale aminotrasferaz kynureninowych (KATs) I-III [46]. Metabolity tryptofanu powstają zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo, np. w komórkach śródbłonka, komórkach układu odpornościowego, płucach, wątrobie czy nerkach [46]. Prozapalne cytokiny, jak interferon, stymulują IDO [6], która rozkłada tryptofan do KYN m.in. w płucach, krwi i mózgu [2,30]. Obecność stanu zapalnego na obwodzie może nasilić przekształcanie tryptofanu do KYNA. Ze względu na fakt, że KYN może przechodzić przez barierę krew-mózg, a 60% mózgowego KYN pochodzi z obwodu [20], podczas procesów zapalnych może dochodzić też do wzrostu ośrodkowego stężenia KYNA. Dostępne dane sugerują, że zaburzenia funkcjonowania szlaku kynureninowego mogą być jednym z elementów łańcucha zmian prowadzących do wystąpienia uszkodzeń neuronalnych [46]. KYN jest katabolizowana do 3-hydroksykynureniny (3HK), będącej prekursorem agonisty receptorów typu NMDA, kwasu chinolinowego (QUIN) [4,,46]. 3HK wykazuje działanie neurotoksyczne indukując neuronalną apoptozę [33], a nadmiar QUIN może inicjować obumieranie neuronów w procesie ekscytotoksyczności [38]. Jednakże KYN ulega także przemianie do KYNA, który jest jedynym endogennym antagonistą receptorów typu NMDA [44,46]. Eksperymentalne zastosowanie KYNA zapobiega ekscytotoksycznemu działaniu QUIN w mózgu zwierząt. Szlak kynureninowy jest regulowany poprzez dostępność tryptofanu i KYN oraz aktywność dwu kluczowych enzymów, IDO oraz TDO. Istnieją dane wskazujące, że cytokiny prozapalne mogą wzmagać aktywność nie tylko IDO, ale i kynurenino-3-monooksygenazy (KMO), enzymu, który konwertuje KYN do 3HK [24]. KYNA wykazuje działanie plejotropowe. W wyższych stężeniach blokuje kompetycyjnie niezależne od strychniny miejsce glicynowe w kompleksie receptora NMDA oraz działa jako antagonista innych jonotropowych receptorów dla aminokwasów pobudzających, receptorów glutaminianergicznych typu AMPA i typu kwasu kainowego. KYNA blokuje także niekompetycyjnie podtyp 7 nikotynowych receptorów cholinergicznych ( 7nAChRs) oraz jest ligandem powiązanych z białkiem G receptorów GPR35 i receptorów arylo-hydrowęglowych (AHR) [44,46]. Co ciekawe, już w niskich stężeniach KYNA może hamować uwalnianie glutaminianu na drodze blokowania autoreceptorów NMDA położonych na presynaptycznych zakończeniach nerwowych, jak również poprzez niekompetycyjne blokowanie receptorów nikotynowych [8]. BIOCHEMICZNE TEORIE PATOGENEZY SCHIZOFRENII Carlsson i Lindquist wskazali w pierwotnej hipotezie dotyczącej patogenezy schizofrenii na związek choroby z nadaktywnością dopaminową [7]. Jej zmodyfikowana wersja podkreśla rolę zwiększonej aktywności układu dopaminergicznego w części mezolimbicznej (zwiększenie wydzielania dopaminy i stymulacja receptorów dopaminergicznych D2), prowadzącej do pojawienia się objawów wytwórczych oraz obniżonej aktywności układu dopaminergicznego w części mezokortykalnej, która determinuje występowanie objawów negatywnych w przebiegu schizofrenii. Wprowadzenie atypowych leków przeciwpsychotycznych, wykazujących powinowactwo nie tylko do receptorów dopaminowych, ale i serotoninowych, zwróciło uwagę na udział przekaźnictwa serotoninowego w powstawaniu choroby. Przedmiotem naukowych rozważań nad patogenezą schizofrenii stały się również zaburzenia przekaźnictwa GABAergicznego i glutaminianergicznego [25]. Zahamowanie funkcji układu aminokwasów pobudzających może prowadzić m.in. do zmian funkcjonowania wzgórza, a w konsekwencji do występowania objawów psychotycznych [3]. Zaburzenia psychiczne występujące po podaniu ketaminy lub fencyklidyny, niekompetycyjnych antagonistów receptorów typu NMDA, wykazują szereg podobieństw do objawów występujących w przebiegu schizofrenii [9]. Kolejnych dowodów wskazujących na udział układu aminokwasów pobudzających w patogenezie schizofrenii dostarczają badania na zwierzętach. Stwierdzono, że pre- i postnatalne zaburzenia aktywności glutaminianergicznej mogą wywołać dyskretne zaburzenia poznawcze rozwijające się dopiero u młodych dojrzałych osobników [35], co jest spójne z danymi dotyczącymi wieku zachorowania na schizofrenię, przypadającego najczęściej w okresie wczesnej dorosłości. Istnieją też wyniki badań neuroanatomicznych wskazujące na związek między układem dopaminergicznym, GABA-ergicznym i glutaminianergicznym. Wykazano gęste unerwienie neuronów dopaminergicznych szlaku mezolimbicznego (projektujących do jadra półleżącego) przez neurony GABA-ergiczne, w przeciwieństwie do neuronów dopaminergicznych szlaku mezokortykalnego, które nie są unerwione GABA-ergicznie [9,3]. Ponadto badania elektrofizjologiczne sugerują, iż receptory NMDA mogą być skoncentrowane na korowo-limbicznych GABA-ergicznych inerneuronach [9,3]. Stwierdzono, że klozapina, wysoce skuteczny lek przeciwpsychotyczny stosowany w terapii schizofrenii lekoopornej, może oddziaływać z glicynową częścią kompleksu receptora NMDA [9,42]. Sugerowano udział osłabienia przekaźnictwa glutaminianergicznego i cholinergicznego w patogenezie zaburzeń funkcji poznawczych [0,28], będących nieodłącznym elementem obrazu klinicznego choroby, niejednokrotnie poprzedzającym wystąpienie objawów psychotycznych [6]. Niezależnie od licznych danych wskazujących na złożone zaburzenia neuroprzekaźnictwa w przebiegu schizofrenii, dostępne są wyniki badań wskazujące na udział procesów zapalnych w patogenezie choroby. Zgromadzone dane nie są w pełni spójne, ale sugeruje się istnienie zaburzeń proporcji między pomocniczymi limfocytami Th, Th2 i Th3, czego następstwem jest stan prozapalny u chorych na schizofrenię [39,40,46,47]. Stwierdzono także aktywację układu immunologicznego na poziomie transkrypcyjnym u chorych na schizofrenię [5]. Co więcej, donoszono również o zwiększonym rozpadzie tryptofanu w schizofrenii [24,27]. Możliwe zatem, że wysoka aktywność IDO i KMO indukowana przez stan prozapalny w schizofrenii może prowadzić do aktywacji całego szlaku kynureninowego. Istotnie, wykazano nasilone powstawanie metabolitów KYN, z nadprodukcją 3HK przy relatywnym niedoborze KYNA przez poddane działaniu cytokin prozapalnych fibroblasty pochodzące od chorych na schizofrenię [24]. KYNA jeśli występuje w nadmiarze jako antagonista m. in. receptora NMDA oprócz potencjalnego niwelowania efektów wywieranych przez neurotoksyczne metabolity kynureniny, mógłby także zaburzać procesy poznawcze poprzez zahamowanie

62 M. Flis i wsp. przekaźnictwa glutaminianergicznego lub indukować objawy psychotyczne w następstwie blokady receptorów nikotynowych typu -7 [9, 44]. KYNA A OBJAWY POZYTYWNE, NEGATYWNE I ZABURZENIA FUNKCJI POZNAWCZYCH W SCHIZOFRENII Wyniki licznych badań doświadczalnych i klinicznych przynoszą coraz więcej informacji o zaburzeniach neuroprzekaźnictwa, które mogą leżeć u podłoża objawów klinicznych schizofrenii. Zmiany funkcjonowania układu dopaminergicznego, niegdyś uznawane za główną przyczynę patologicznych procesów zachodzących w mózgu w przebiegu schizofrenii, wydają się obecnie stanowić zaledwie jedno z ogniw całego łańcucha zmian leżących u podłoża choroby [9]. Coraz liczniejsze dane wskazują na istotną rolę układu glutaminianergicznego, zarówno w kontekście powstawania objawów pozytywnych, negatywnych, jak i zaburzeń funkcji poznawczych w przebiegu schizofrenii [3,23,3]. Osłabienie przekaźnictwa glutaminianergicznego, a szczególnie hypofunkcję receptorów typu NMDA, obserwowano zarówno w modelach doświadczalnych schizofrenii jak i badaniach klinicznych u ludzi [23,3]. Logicznym następstwem tych badań były analizy potencjalnych zmian poziomu KYNA prowadzone w modelach zwierzęcych oraz u pacjentów chorujących na schizofrenię. Wykazano m.in. wzrost poziomu KYNA w płynie mózgowordzeniowym u osób chorujących na schizofrenię [7] oraz zależność między farmakologicznym podnoszeniem poziomu KYNA a wzrostem aktywności dopaminergicznej neuronów w brzusznej części nakrywki u szczurów [8]. W badaniach post-mortem opisano zwiększenie stężenia KYNA w 9-ej, ale nie 0-ej czy 9-ej strefie Brodmanna kory czołowej u osób cierpiących na schizofrenię [37]. Wciąż nie jest jasne, czy obserwowane wzrosty poziomu KYNA mogą wywierać efekty fizjologiczne. Początkowo argumentowano, iż fizjologiczne stężenia KYNA w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz przestrzeni międzykomórkowej w mózgu są zbyt niskie, aby wpływać na receptor NMDA [34], jak również receptor 7nACh [22]. Jednak z uwagi na fakt, iż KYNA produkowany i uwalniany jest przez komórki glejowe, bezpośrednio związane z synapsą oraz przylegające do zakończeń neuronów glutaminergicznych, można sądzić, iż jego lokalne stężenia mogą być znacznie wyższe, od oznaczanych w płynie mózgowo-rdzeniowym czy też międzykomórkowym [3]. Ponadto, stwierdzono, że KYNA nie tylko działa bezpośrednio neuroprotekcyjnie, ale może modulować neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne [2,36,46]. Zastosowanie inhibitora KMO enzymu katalizującego reakcję przemiany kynureniny w kierunku końcowego produktu kwasu chinolinowego, podwyższało stężenia endogennego KYNA, co skutkowało wzrostem aktywności neuronów dopaminergicznych w brzusznej części nakrywki u szczurów [8]. Natomiast lokalne podanie KYNA, poprzez zablokowanie receptorów 7nACh, redukowało wewnątrzkomórkowy poziom dopaminy w prążkowiu u szczurów. Wyniki tych badań wskazują na możliwość pełnienia przez KYNA funkcji modulatora transmisji dopaminergicznej. Są one zbieżne z doniesieniami o hamującym działaniu KYNA na uwalnianie glutaminianu, zachodzącym poprzez niekompetycyjne blokowanie receptorów nikotynowych oraz blokowanie autoreceptorów NMDA położonych na presynaptycznych zakończeniach nerwowych [8,25]. Doświadczalne podawanie fencyklidyny, która jest niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA, wywołuje zwiększenie aktywności neuronów dopaminergicznych szlaku mezolimbicznego oraz hamuje uwalniania dopaminy w obszarze kory prefrontalnej [23]. Wyniki te są zgodne z neurobiologiczną hipotezą schizofrenii, według której powstawanie objawów pozytywnych wiązane jest ze zwiększeniem aktywności neuronów dopaminergicznych szlaku mezolimbicznego, zaś objawy negatywne, a także zaburzenia funkcji poznawczych, ze zmniejszonym uwalnianiem dopaminy w obrębie szlaku mezokortykalnego. Wykazano zatem eksperymentalnie możliwość jednoczesnego indukowania objawów pozytywnych i negatywnych, jednak ich dokładny patomechanizm nie jest całkowicie jasny. Pewne wyjaśnienie przynoszą badania neuroanatomiczne i neurofizjologiczne. Wykazano bowiem różnice w unerwieniu aferentnym neuronów dopaminergicznych obydwu tych szlaków, tj. gęste unerwienie GABA-ergiczne neuronów projektujących do jądra półleżącego, w przeciwieństwie do neuronów projektujących do kory prefrontalnej [9,3]. W świetle najnowszych badań, KYNA jako jedyny endogenny antagonista receptorów NMDA i niekompetycyjny antagonista 7 nikotynowych receptorów cholinergicznych ( 7nAChRs) wydaje się pełnić rolę modulatora neuroprzekaźnictwa w OUN. Stwierdzono, że wzrost poziomu KYNA prowadzi do zwiększenia aktywności neuronów dopaminergicznych w brzusznej części nakrywki u szczurów, tłumacząc to hamowaniem przekaźnictwa glutaminergicznego czy też GABA-ergicznego. Natomiast w sytuacji podwyższonego uwalniania dopaminy (wskutek farmakologicznie uzyskanego wzrostu KYNA w mózgu), nikotyna powoduje poprzez mechanizmy GABA-ergiczne normalizację aktywności dopaminergicznych neuronów w brzusznej części nakrywki [9,42]. Istnieją zatem dane świadczące o wpływie KYNA na proces uwalniania dopaminy, pozwalające w tym kontekście wytłumaczyć jednoczesne występowanie objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii. Koncepcja kynureninowa schizofrenii rzuca nowe światło na mechanizmy odpowiedzialne za powstawanie zaburzeń poznawczych, wiązanych ze zmianami przekaźnictwa glutaminianergicznego, dopaminergicznego i cholinergicznego [48]. W badaniach na zwierzętach stwierdzono upośledzenie przestrzennej pamięci operacyjnej u szczurów w następstwie zwiększenia endogennej syntezy KYNA, najprawdopodobniej w wyniku blokowania receptorów NMDA i/lub nikotynowych przez KYNA [0]. Wykazano także, iż zwiększenie stężenia KYNA wskutek zwiększenia podaży kynureniny w diecie u szczurów w okresie dorastania prowadzi do zaburzeń funkcji poznawczych w okresie dorosłości [4]. Niezwykle ciekawe wyniki dotyczące hipotetycznego modelu powstawania zaburzeń poznawczych w okresie dorosłości przedstawili Pocivavsek i wsp. [35]. Z badań wynika, iż narażenie w okresie największej wrażliwości i rozwoju mózgu, tj. w okresie prenatalnym i wczesnym postnatalnym, na zwiększone stężenie KYNA, będący skutkiem nadmiernej podaży kynureniny w diecie samic, powodowało zwiększenie stężenia KYNA w mózgu u ich potomstwa. Obserwowano utrzymywanie się podwyższonego stężenia KYNA w okresie dorosłości, co pociągało za sobą deficyty poznawcze, przypominające te, które są opisywane w przebiegu schizofrenii []. Wyniki ww. badań wskazują raczej na neurorozwojową dysfunkcję neuronów niż proces neurodegeneracyjny jako przyczynę deficytów poznawczych towarzyszących schizofrenii. Podsumowując, zarówno nasilenie przekaźnictwa dopaminergicznego w części mezolimbicznej jak i osłabienie w części mezokortykalnej oraz zahamowanie przekaźnictwa glutaminianergicznego, GABA-ergicznego i cholinergicznego odgrywają istotną rolę w patogenezie schizofrenii. Istnieje wiele przesłanek świadczących o tym, że KYNA może być modulatorem tych mechanizmów. Warto również podkreślić, iż wyniki najnowszych badań sugerują, iż rola KYNA nie jest ograniczona jedynie do wpływu na neuroprzekaźnictwo [2,36]. Poziom KYNA w OUN może wzrastać w przebiegu procesów zapalnych [4], co w kontekście postrzegania schizofrenii jako zaburzenia, w którym procesy immunologiczno-zapalne odgrywają kluczową rolę, wydaje się niezwykle istotne [5,27,39,40]. Zaburzenia metabolizmu KYNA mogą więc inicjować/modulować szereg mechanizmów leżących u podłoża schizofrenii. Wyniki niektórych badań genetyczych sugerują zmiany w zakresie ekspresji genów enzymów szlaku kynureninowego (KMO, TDO) u

Koncepcja kynureninowa nowe spojrzenie na etiopatogenezę i leczenie schizofrenii 63 pacjentów chorujących na schizofrenię [49], co mogłoby prowadzić do dysproporcji między poszczególnymi metabolitami szlaku kynureninowego, a w konsekwencji do zachwiania równowagi miedzy procesami o charakterze neuroprotekcji i neurodegenracji. PODSUMOWANIE Koncepcja kynureninowa schizofrenii nie wydaje się jedynie kolejną hipotezą dotyczącą patogenezy choroby. Wytycza ona nowy kierunek badań dotyczących etiopatogenezy schizofrenii, jak i rozwoju nowych form farmakoterapii tej choroby. Coraz większą nadzieję budzi możliwość klinicznego wykorzystania KYNA, nie tylko w aspekcie prowadzenia diagnostyki, ale również przewidywania skutków leczenia przeciwpsychotycznego [26]. Wstępne wyniki badań sugerują możliwość wykorzystania pomiarów stężenia KYNA i innych metabolitów szlaku kynureninowego w prognozowaniu skuteczności leczenia przeciwpsychotycznego. Do tego celu mogłyby służyć badania stężenia 3HK, wzajemnego stosunku 3HK i KYNA, czy też KYN i KYNA w odniesieniu do redukcji objawów psychopatologicznych podczas leczenia epizodu schizofrenii [2,32]. Prowadzone są również badania, których celem jest terapeutyczne wykorzystanie związków reagujących bezpośrednio z glicynową częścią receptora NMDA, jak glicyna, D-seryna czy D-cykloseryna [45]. Istnieje zatem potrzeba kontynuowania i poszerzania badań w tym zakresie, co w przyszłości może pozwolić na prowadzenie leczenia przeciwpsychotycznego w taki sposób, aby przynosiło pożądany efekt terapeutyczny, przy jednoczesnej minimalizacji działań niepożądanych. PIŚMIENNICTWO. Alexander KS, Pocivavsek A, Wu HQ, et al.: Early developmental elevations of brain kynurenic acid impair cognitive flexibility in adults: reversal with galantamine. Neuroscience, 203; 238: 9-28. 2. Amori L, Wu HQ, Marinozzi M, et al.: Specific inhibition of kynurenate synthesis enhances extracellular dopamine levels in the rodent striatum. Neurosci, 2009; 59: 96-203. 3. Araque A, Parpura V, Sanzgiri RP, et al.: Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci, 999; 22: 208-25. 4. Bender DA, Mccreanor GM: Kynurenine hydroxylase: a potential ratelimiting enzyme in tryptophan metabolism. Biochem Soc Trans, 985; 3: 44-443. 5. Bleuler E. Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias. International Universities Press, New York NY, 950. 6. Carlin JM, Borden EC, Sondel PM, et al.: Interferon-induced indoleamine 2,3-dioxygenase activity in human mononuclear phagocytes. J Leukoc Biol, 989; 45: 29-34. 7. Carlsson A, Lindqvist M: Effects of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharm Toxicol, 963; 20(2): 40-44. 8. Carpenedo R, Pittaluga A, Cozzi A, et al.: Presynaptic kynurenate-sensitive receptors inhibit glutamate release. Eur J Neurosci, 200; 3(): 24-247. 9. Carr DB, Sesack SR. GABA-containing neurons in the rat ventral tegmental area project to the prefrontal cortex. Synapse, 2000; 38(2): 4-23. 0. Chess AC, Simoni MK, Alling TE, et al.: Elevations of endogenous kynurenic acid produce spatial working memory deficits. Schizophr Bull, 2007; 33(3): 797-804.. Chiarugi A, Calvani M, Meli E, et al.: Synthesis and release of neurotoxic kynurenine metabolites by human monocyte-derived macrophages. J Neuroimmunol, 200; 20: 90-98. 2. Condray R, Dougherty GG Jr, Keshavan MS, et al.: 3-hydroxykynurenine and clinical symptoms in first-episode neuroleptic-naive patients with schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol, 20; 4(6): 756-767. 3. Coyle JT: The GABA-glutamate connection in schizophrenia: which is the proximate cause? Biochem Pharmacol, 2004; 68(8): 507-54. 4. DeAngeli NE, Todd TP, Chang SE, et al.: Exposure to kynurenic acid during adolescence increases sign-tracking and impairs long-term potentiation in adulthood. Front Behav Neurosci, 205; 8: 45. 5. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al.: The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev Neurother, 200; 0: 59-76. 6. Elvevĺg B, Goldberg TE: Cognitive impairment in schizophrenia is the core of the disorder. Crit Rev Neurobiol, 2000; 4(): -2. 7. Erhardt S, Blennow K, Nordin C, et al.: Kynurenic acid levels are elevated in the cerbrospinal fluid of patients with schizophrenia. Neurosci Lett, 200; 33(-2): 96-98. 8. Erhardt S, Engberg G: Increased phasic activity of dopaminergic neurons in the rat ventral tegmental area following pharmacologically elevated levels of endogenous kynurenic acid. Acta Physiol Scand, 2002; 75(): 45-53. 9. Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, et al.: The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia. Physiol Behav, 2007; 92(-2): 203-209. 20. Gal E, Sherman AD: L-Kynurenine: its synthesis and possible regulatory function in brain. Neurochem Res, 980; 5: 223-239. 2. Heyes MP, Saito K, Major EO, et al.: A mechanism of quinolinic acid formation by brain in inflammatory neurological disease. Attenuation of synthesis from L-tryptophan by 6-chlorotryptophan and 4-chloro-3- hydroxyanthranilate. Brain, 993; 6(Pt 6): 425-450. 22. Hilmas C, Pereira EF, Alkondon M, et al.: The brain metabolite kynurenic acid inhibits alpha7 nicotinic receptor activity and increases nonalpha7 nicotinic receptor expression: physiopathological implications. J Neurosci, 200; 2: 7463-7473. 23. Jentsch JD, Roth RH: The neuropsychopharmacology of phencyclidine: from NMDA receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 999; 20(3): 20-225. 24. Johansson AS, Owe-Larsson B, Asp L, et al.: Activation of kynurenine pathway in ex vivo fibroblasts from patients with bipolar disorder or schizophrenia: cytokine challenge increases production of 3-hydroxykynurenine. J Psychiatr Res, 203; 47(): 85-823. 25. Karakuła H, Flis M, Szymona K i wsp.: Kwas kynureninowy a objawy pozytywne w schizofrenii. Curr Probl Psychiatry, 20; 2(4): 56-59. 26. Karakuła-Juchnowicz H, Flis M, Szymona K i wsp.: Nowe perspektywy w leczeniu przeciwpsychotycznym znaczenie szlaku kynureninowego. Psychiatr Pol, 204; 48(6): 67-77. 27. Kim YK, Myint AM, Verkerk R, et al.: Cytokine changes and tryptophan metabolites in medication-naive and medication-free schizophrenic patients. Neuropsychobiology, 2009; 59: 23-29. 28. Kozak R, Campbell BM, Strick CA, et al.: Reduction of brain kynurenic acid improves cognitive function. J Neurosci, 204; 34(32): 0592-0602. 29. Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia. Robert E. Kreiger Publishing Co. Inc., Huntington NY, 999. 30. Mellor AL, Munn DH: Tryptophan catabolism and T-cell tolerance: immunosuppression by starvation? Immunol Today, 999; 20: 469-473. 3. Müller N: Inflammation and the glutamate system in schizophrenia: implications for therapeutic targets and drug development. Expert Opin Ther Targets, 2008; 2(2): 497-507. 32. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al.: Reversal of imbalance between kynurenic acid and 3-hydroxykynurenine by antipsychotics in medication-naďve and medication-free schizophrenic patients. Brain Behav Immun, 20; 25(8): 576-58. 33. Okuda S, Nishiyama N, Saito H, et al.: 3-Hydroxykynurenine, an endogenous oxidative stress generator, causes neuronal cell death with apoptotic features and region selectivity. J Neurochem, 998; 70: 299-307. 34. Parsons CG, Danysz W, Quack G, et al. Novel systemically active antagonists of the glycine site of the N-methyl-Daspartate receptor: electrophysiological, biochemical and behavioral characterization. J Pharmacol Exp Ther, 997; 283: 264-275. 35. Pocivavsek A, Wu HQ, Elmer GI, et al.: Pre- and postnatal exposure to kynurenine causes cognitive deficits in adulthood. Eur J Neurosci, 202; 35(0): 605-62. 36. Rassoulpour A, Wu HQ, Ferre S, et al.: Nanomolar concentrations of kynurenic acid reduce extracellular dopamine levels in the striatum. J Neurochem, 2005; 93: 762-765. 37. Schwarcz R, Rassoulpour A, Wu HQ, et al.: Increased cortical kynurenate content in schizophrenia. Biol Psychiatry, 200; 50(7): 52-530. 38. Schwarcz R, Whetsell Jr WO, Mangano RM: Quinolinic acid: an endogenous metabolite that produces axon-sparing lesions in rat brain. Science, 983; 29: 36-38. 39. Schwarz MJ, Chiang S, Muller N, et al.: T-Helper- and T-helper-2 responses in psychiatric disorders. Brain Behav Immun, 200; 5: 340-370. 40. Schwarz MJ, Muller N, Riedel M, et al.: The Th2-hypothesis of schizophrenia: a strategy to identify a subgroup of schizophrenia caused by immune mechanisms. Med Hypotheses, 200; 56: 483-486. 4. Schwieler L, Larsson MK, Skogh E, et al.: Increased levels of IL-6 in the cerebrospinal fluid of patients with chronic schizophrenia significance for activation of the kynurenine pathway. J Psychiatry Neurosci, 205; 40(2): 26-33. 42. Schwieler L, Linderholm KR, Nilsson-Todd LK, et al.: Clozapine interacts with the glycine site of the NMDA receptor: electrophysiological studies of dopamine neurons in the rat ventral tegmental area. Life Sci, 2008; 83(5-6): 70-75. 43. Stone TW: Neuropharmacology of quinolinic and kynurenic acids. Pharmacol Rev, 993; 45(3): 309-379. 44. Stone TW: Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog Neurobiol, 200; 64(2): 85-28. 45. Strzelecki D, Kropiwnicki P, Rabe-Jabłońska J: Augmentacja leczenia przeciwpsychotycznego glicyną może zmniejszać nasilenie objawów depresyjnych oraz pozapiramidowych u chorych na schizofrenię wyniki wstępnego 0-tygodniowego badania otwartego. Psychiatr Pol, 203; 47(4): 609-620. 46. Urbanska EM, Chmiel-Perzynska I, Perzynski I, et al.: Endogenous kynurenic acid and neurotoxicity. W: Handbook of Neurotoxicity. (ed) R. M. Kostrzewa, Springer New York, s. 42-453, 204.

64 M. Flis i wsp. 47. Upthegrove R, Manzanares-Teson N, Barnes NM: Cytokine function in medication-naive first episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res, 204; 55(-3): 0-08. 48. Wonodi I, Schwarcz R: Cortical kynurenine pathway metabolism: a novel target for cognitive enhancement in schizophrenia. Schizophr Bull, 200; 36(2): 2-28. 49. Wonodi I, Stine OC, Sathyasaikumar KV, et al.: Downregulated kynurenine 3-monooxygenase gene expression and enzyme activity in schizophrenia and genetic association with schizophrenia endophenotypes. Arch Gen Psychiatry, 20; 68(70): 665-674. Otrzymano: 07.0.206 r. Zakwalifikowano do druku: 6.06.206 r. Adres do korespondencji: Marta Flis I Klinika Psychiatrii, Psychoterapii i Wczesnej Interwencji UM w Lublinie 20-439 Lublin, ul.głuska e-mail: martflis7@gmail.com