Kapczuk I. i inni: Zaburzenia hormonalne w przebiegu leczenia guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Vol. 9/2010 Nr 2(31) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Zaburzenia hormonalne w przebiegu leczenia guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Hormonal Disorders in Therapy of Tumors of the Hypothalamus and Pituitary Region Iga Kapczuk, Iwona Beń-Skowronek, Teresa Jaklińska, Leszek Szewczyk Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Adres do korespondencji: Kapczuk Iga, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2, tel. 81 7185440 Słowa kluczowe: czaszkogardlak, zarodczak, gruczolak, zaburzenia hormonalne Key words: craniopharyngioma, germinoma, adenoma of pituitary, hormonal disturbances STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Guzy okolicy podwzgórza i poprzez swoje umiejscowienie lub charakter wydzielniczy są przyczyną zaburzeń hormonalnych i neurologicznych u dzieci. Cel pracy. Ocena częstości występowania i rodzaju guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej oraz związanych z nimi zaburzeń endokrynologicznych. Pacjenci i metody. Oceniano zaburzenia hormonalne u 25 pacjentów w wieku 4 18 lat hospitalizowanych w latach 2000 2010 z powodu guzów zlokalizowanych w okolicy podwzgórza i. Rodzaj guza określano przy pomocy badania MR, testów hormonalnych i badania histopatologicznego, wykonanego u 15 dzieci poddanych zabiegowi neurochirurgicznemu. Pacjenci byli regularnie kontrolowani w zakresie wzrostu i rozwoju, wydzielania GH, TSH, LH, FSH, PRL, ACTH, estradiolu, progesteronu, testosteronu, rytmu wydzielania kortyzolu, beta HCG, AFP. Oceniano również ciężary właściwe moczu. Wyniki. Wśród 25 pacjentów hospitalizowanych z powodu guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej rozpoznano: 9 czaszkogardlaków (36%), 8 gruczolaków produkujących prolaktynę (32%), 2 zarodczaki (8%), 2 torbiele nadsiodłowe pajęczynówki (8%), gwiaździaka (4%), guza zapalnego (4%), powiększenie (4%). Makro- i mikrogruczolaki produkujące prolaktynę były przyczyną zaburzeń cyklu miesięcznego lub pierwotnego braku miesiączki. Guzy o typie czaszkogardlaka wymagały zabiegów operacyjnych i powodowały moczówkę prostą i wielohormonalną niedoczynność przedniego płata oraz otyłość na skutek zaburzeń czynności podwzgórza. Podobne objawy wywoływały nowotwory o charakterze germinoma i astrocytoma. Cysty nadsiodłowe były przyczyną przedwczesnego dojrzewania. Guz zapalny powodował znaczne zaburzenia widzenia i moczówkę prostą. W jednym przypadku obserwowano powiększenie bez zaburzeń hormonalnych. Wnioski. 1. W okolicy podwzgórzowo-przysadkowej u obserwowanych dzieci najczęściej występowały czaszkogardlaki i gruczolaki produkujące prolaktynę. 2. Guzy produkujące prolaktynę nie powodowały zaburzeń wydzielania GH, ACTH i ADH. 3. Czaszkogardlaki i guzy nowotworowe często są przyczyną wielohormonalnej 35
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;2(31):35-44 niedoczynności, moczówki prostej i zaburzeń odżywiania w związku z przebiegiem choroby i koniecznością wykonania rozległego zabiegu neurochirurgicznego. Pediatr. Endocrinol. 9/2010;2(31):35-44. Introduction. Due to their localization or secretory function, hypothalamus and pituitary region tumors are the causes of hormonal and neurological disorders in children. Aim of study. Estimation of frequency and kind of tumors of the hypothalamus and pituitary region and related endocrine disorders. Patients and methods. Endocrine disorders were estimated in 25 patients aged 5 18 years admitted in the period 2000 2010 with tumors localized in the region of the hypothalamus and pituitary gland. The kind of tumors was diagnosed with the use of MRI, hormonal tests and in histopathological investigations. The growth and development of the patients were regularly controlled. The levels of GH, TSH, LH, FSH, PRL, ACTH, estradiol, progesterone, testosterone, hydrocortisone, beta HCG, AFP were estimated. The adiuretin secretion was estimated by checking the specific weight of urine. Results. Among 25 patients treated for hypothalamus and pituitary tumors, the following were diagnosed: 9 craniopharyngioma (36%), 8 prolactinoma (32%), 2 germinoma (8%), 2 suprasellar cysts (8%), 1 astrocytoma, inflammation of pituitary, enlargement of pituitary. Macro and microprolactinomas were the cause of menstrual disorders and amenorrhea primaria. Craniopharyngomas were operated and caused diabetes insipidus and panhypopituitarism and obesity as the result of hypothalamus damage. Similar signs were caused due to astrocytoma and germinoma. The suprasellar cysts were the cause of precocious puberty. The tumors of the pituitary gland caused vision disorders. Conclusions. 1. Mainly craniopharyngiomas and prolactinomas occurred in the hypothalamus and pituitary region in children. 2. Prolactinomas did not cause GH, ACTH, and TSH secreion disorders. 3. Craniopharyngiomas and neoplasms are frequent causes of panhypopituitrism, diabetes insipidus, and eating disorders connected with the course of the illness and necessity of surgical interventions. Endokrynol. Ped. 9/2010;2(31):35-44. Wstęp Guzy wewnątrzczaszkowe stanowią 20 25% wszystkich nowotworów występujących u dzieci, zajmując równocześnie drugie miejsce pod względem częstości po białaczkach i pierwsze w grupie guzów litych. Wprowadzenie nowoczesnych technik obrazowania radiologicznego, a szczególnie upowszechnienie badania MR umożliwiło znaczny postęp w diagnozowaniu i różnicowaniu oraz wyborze opcji terapeutycznych procesów rozrostowych ośrodkowego układu nerwowego. Biorąc pod uwagę umowny podział według lokalizacji nad lub pod namiotem móżdżku, guzy okolicy podwzgórzowoprzysadkowej (inaczej zwane guzami linii środkowej mózgu) obejmują prawie połowę guzów umiejscowionych nadnamiotowo. Wśród zmian nowotworowych w okolicy siodła tureckiego znaleźć się mogą: czaszkogardlaki, gruczolaki, zarodczaki, torbiele: kieszonki Rathkego, naskórkowa i skórzasta, gwiaździaki włosowatokomórkowe (in. glejaki nerwów wzrokowych), rzadziej powiększenie w wyniku zapalenia limfocytarnego lub histiocytozy komórek Langerhansa [1 3]. Wśród prezentowanych przez Zakrzewskiego guzów czaszkogardlaki stanowiły 4,2%, zarodczaki 2,7%, gruczolaki 1%. Procentowy udział poszczególnych grup nowotworów według lokalizacji i typu histologicznego przedstawiają tabele I i II. Najczęstszym nowotworem okolicy podwzgórzowo-przysadkowej jest craniopharyngioma [4, 5]. Wśród wszystkich dziecięcych nowotworów wewnątrzczaszkowych zajmuje według różnych statystyk od 1,2 do 10% [4, 6 12], a według niektórych statystyk do 15% [13]. Czaszkogardlak jest równocześnie w populacji dziecięcej najczęstszym guzem wewnątrzczaszkowym niemającym pochodzenia glejowego. Szczyt zachorowań przypada na wiek 5 10 lat (drugi wzrost zachorowalności występuje u dorosłych w 40 60 r.ż.), nie obserwuje się predylekcji co do płci ani dziedziczenia choroby. Histologicznie jest zaliczany do grupy nowotworów łagodnych [12], co do pochodzenia istnieją dwie teorie: pierwsza (częściej podawana) przyjmuje podłoże embrionalne rozwój z nabłonka epitelialnego pozostałości kieszonki Rathkego (typ szkliwiakowaty) [4, 6 10, 13], druga sugeruje metaplazję komórek gruczołowych (w przypadku typu łuskowo-brodawkowatego) [4,13]. Typ szkliwiakowaty występuje częściej u dzieci, zaś łuskowo-brodawkowaty u dorosłych. Pierwszy z nich ma większą skłonność do naciekania tkanki mózgowej i jest związany z większym ryzykiem nawrotów [4]. Drugie miejsce pod względem częstości występowania w okolicy siodła tureckiego zajmuje gruczolak. Stanowi on 2% wszystkich guzów wewnątrzczaszkowych u dzieci [14], natomiast wśród guzów nadnamiotowych 3% [15]. Wśród gruczolaków ok. 50% wydziela w nadmiarze prolaktynę [14]. W badaniach nad podłożem molekularnym gruczolaków stwierdzono wzmożoną ekspresję PTTG (pituitary tumor 36
Kapczuk I. i inni: Zaburzenia hormonalne w przebiegu leczenia guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Tabela I. Umiejscowienie i typy histologiczne guzów OUN (Wg Balwierz i Załęska-Czepko [2]) Table I. The localisation and histologic types of central nervous system tumors. (in: Balwierz and Załęska-Czepko [2]) Umiejscowienie (odsetek) Localisation (percentage) Nadnamiotowe (40%) półkule mózgu (24%) linia środkowa (16%) (siodło tureckie, skrzyżowanie nerwu wzrokowego) Podnamiotowe (60%) móżdżek (45%) pień mózgu (15%) Typ histopatologiczny (odsetek) The histological type (percentage) gwiaździak (6%) wyściółczak (5%) glejak złośliwy (5%) oponiak (4%) inne (4%) czaszkogardlak (9%) gruczolak (3%) glejak nerwu wzrokowego (2%) inne (2%) rdzeniak (25%) gwiaździak (18%) oponiak (2%) gwiaździak (5%) oponiak (5%) glejak złośliwy (3%) inne (2%) Tabela II. Umiejscowienie nowotworów mózgu u dzieci w materiale Instytutu CZMP (wg Zakrzewskiego [1]) Table II. The localisation of brain neoplasms in children in the material of CZMP (in Zakrzewskiego [1] ) Lokalizacja % NADNAMIOTOWA 52,5 Półkula mózgu 24,2 Wzgórze 3,1 Komora boczna 4,8 Okolica siodła tureckiego 13,8 Komora III 1 Ciało modzelowate 0,4 Okolica szyszynki 5,2 PODNAMIOTOWA 47,5 Robak móżdżku i komora IV 29,0 Półkula móżdżku 13,3 Kąt mostowo-móżdżkowy 1,3 Pień mózgu 3,5 Proces rozsiany 0,4 Razem 100 37
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;2(31):35-44 transforming gene), indukowaną przez estrogeny, a powodującą wzrost BFGF (basic fibroblast growth factor) i VEGF (vascular endothelial growth factor) czynników sprzyjających nowotworzeniu. Dotyczy to wszystkich gruczolaków wydzielających hormony, włącznie z prolactinoma [14]. Mniej częstymi nowotworami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej są glejaki (gwiaździaki włosowatokomórkowe) oraz zarodczaki (germinoma). Glejaki mogą być umiejscowione w różnych obszarach mózgu, w tym w okolicy dróg wzrokowych i podwzgórza u dzieci. Stanowią one 3,6 7% dziecięcych guzów wewnątrzczaszkowych, częściej występują u dziewczynek, 75% przypadków ujawnia się przed 10. r.ż. Wśród wszystkich gwiaździaków włosowatokomórkowych tej okolicy 30 60% dotyczy skrzyżowania nerwów wzrokowych, lokalizacja w obrębie podwzgórza zdarza się prawie wyłącznie wśród dzieci i wiąże się często z chorobą Recklinghausena. Stopień złośliwości tego typu nowotworu jest niewielki, choć zdarzają się przypadki o dużej dynamice [16]. Nowotworem o największym stopniu złośliwości spośród występujących w okolicy siodła tureckiego jest zarodczak (germinoma). Należy on do grupy guzów germinalnych lokalizujących się najczęściej w okolicy szyszynki (33 63%) oraz siodła tureckiego (26,1 34%) [17]. Charakterystyczna dla tego typu jest dwuogniskowa lokalizacja w obu wymienionych okolicach. Rokowanie w przypadku zarodczaków zależy od typu histologicznego jest gorsze w przypadku guzów zawierających komórki olbrzymie syncytiotrofoblastu. Jeszcze większy stopień złośliwości stwierdza się w przypadku potworniaka niedojrzałego, guzów germinalnych mieszanych, raka zarodkowego, raka kosmówkowego, guzów zatoki endodermalnej [17]. Wybór opcji terapeutycznej zależy od typu rozpoznanego nowotworu i odpowiednio w przypadku czaszkogardlaków i glejaków jest to zabieg neurochirurgiczny, gruczolaki są leczone farmakologicznie, przy rozpoznaniu germinoma leczeniem z wyboru jest chemioterapia i radioterapia. Pomimo że dzieci z guzami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej stanowią niewielką część wśród wszystkich dotkniętych chorobą nowotworową OUN, są dość częstymi pacjentami w oddziałach endokrynologii z powodu pierwotnych objawów związanych z zaburzeniami hormonalnymi (ze względu na wydzielniczy charakter guzów lub umiejscowienie uszkadzające podwzgórze lub przysadkę), lub dysfunkcji wydzielania wewnętrznego powstałych wskutek leczenia operacyjnego OUN. Nieprawidłowości w zakresie gospodarki hormonalnej obejmują nadprodukcję lub niedobór hormonów przedniego płata (GH, PRL, TSH, ACTH, FSH, LH), tylnego płata (ADH), a także zaburzenia czynności podwzgórza zarówno w funkcjonowaniu zlokalizowanych w nim ośrodków łaknienia, pragnienia, snu i czuwania, jak też wydzielania neurohormonów podwzgórzowych (GnRH, TRH, CRH, GHRH, somatostatyny, dopaminy). Celem naszej pracy jest ocena częstości występowania różnych typów guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej oraz związanych z nimi zaburzeń endokrynologicznych u pacjentów Kliniki Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej UM w Lublinie. Pacjenci i metody Badania dotyczyły 25 dzieci w wieku 4 18 lat (11 chłopców i 14 dziewczynek) z guzami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, leczonych w Klinice Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej UM w Lublinie w latach 2000 2010. Rodzaj guza diagnozowano na podstawie obrazu MR oraz badań hormonalnych, a u dzieci poddawanych zabiegom operacyjnym (w Klinice Neurochirurgii UM w Lublinie lub w Klinice Neurochirurgii CZD w Warszawie) na podstawie badania histopatologicznego (u 15 dzieci). U każdego dziecka prowadzono obserwacje auksologiczne, odnotowując wzrost, masę ciała i fazę dojrzewania przy rozpoznaniu i następnie co 6 miesięcy w trakcie leczenia. Dane porównywano z odpowiednimi siatkami centylowymi. Raz w roku wykonywano badanie wieku kostnego metodą Greulich Pyle. U wszystkich dzieci oznaczano poziomy hormonów przysadkowych: TSH, FSH, LH, PRL, ACTH metodą immunochemiczną (ABBOTT). Hormon wzrostu oznaczano met. immunoradiometryczną przy pomocy zestawu hgh- IRMA u dzieci z zaburzeniami wzrastania. Oceniano też czynność tarczycy -ft3 i ft4 met. immunochemiczną (ABBOTT), czynność gonad poprzez oznaczenia estradiolu, progesteronu i testosteronu, czynność nadnerczy poprzez oznaczanie rytmu wydzielania kortyzolu metodą immunochemiczną (ABBOTT), a w przypadku zaburzeń wydzielania badano poziom ACTH. Badano również poziomy beta HCG i alfa fetoproteiny (AFP) w surowicy krwi, a w przypadku podejrzenia germionoma w płynie mózgowo-rdzeniowym. Analizowano ciężary właściwe moczu przygodne i w teście zagęszczania 38
Kapczuk I. i inni: Zaburzenia hormonalne w przebiegu leczenia guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Tabela III. Leczenie guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Table III. Therapy of tumors in the region hypothalamus and pituitary Liczba Leczenie operacyjne Rodzaj guza okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Radioterapia Chemioterapia Leczenie farmakologiczne Leczenie substytucyjne Bez leczenia Craniopharyngioma 9 9 1 - - 9 - Gruczolak wydzielający prolaktynę 8 - - - 8 - - Germinoma 2 2 (biopsje) 2 2-2 - Torbiel pajęczynówki nadsiodłowa 2 2 - - - - - Astrocytoma 1 1 1 1-1 - Guz zapalny 1 1 - - - - - Powiększenie 1 - - - - - 1 Incydentaloma 1 - - - - - 1 Ogółem 25 15 4 3 8 12 2 moczu. Określano poziom IGF1. Badania prowadzono przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 6 miesięcy w trakcie terapii. Wszystkie dzieci konsultowano okulistycznie, oceniając dno oka i pole widzenia. W zależności od rodzaju guza stosowano różne metody terapeutyczne (tab. III). Wyniki W badanej populacji 25 dzieci z guzami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej najczęściej występowały czaszkogardlaki (36%), mikro- i makrogruczolaki produkujące prolaktynę (32%), zarodczaki (8%). Pozostałe guzy występowały sporadycznie (ryc. 1). Dzieci z guzami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej zgłaszały się do Kliniki Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej z objawami neurologicznymi albo z objawami zaburzeń rozwoju. Objawami neurologicznymi były najczęściej bóle głowy, wymioty, zaburzenia widzenia pod postacią niedowidzenia połowiczego, zaburzeń ostrości wzroku, zaburzenia równowagi i chodu. Część pacjentów była kierowana ze względu na zahamowanie wzrastania, wtórny brak miesiączki u dziewcząt, przedwczesne lub opóźnione dojrzewanie, jak też objawy moczówki prostej. Troje dzieci trafiło do Kliniki już po operacji neurochirurgicznej (tab. IV). Analizując zaburzenia hormonalne po postawieniu diagnozy lub po operacji neurochirurgicznej najczęściej odnotowywano: niedobór TSH (52%), moczówkę prostą (48%), niedobór ACTH (48%). Niedobory te wynikały z rozwoju guza o typie craniopharyngioma, germinoma, astrocytoma i guza zapalnego już przed zabiegiem operacyjnym, a nasilały się po interwencji chirurgicznej (co było związane z usunięciem części lub całości zmienionej chorobowo lub podwzgórza). Pooperacyjnie stosowana radio- i chemioterapia nie miała wpływu na pogłębienie niedoboru hormonów przysadkowych. Podwyższona prolaktynemia występowała u 40% pacjentów, zwłaszcza u pacjentów z mikro- i makrogruczolakiem wydzielającym prolaktynę. Sporadycznie towarzyszyła rozwojowi guzów o typie germinoma, craniopharyngioma. Nadsiodłowe torbiele pajęczynówki, guz o typie incydentaloma i obserwowane w MR powiększenie nie miały wpływu na wydzielanie hormonów przysadkowych. FSH, LH i gonadalnych hormonów płciowych występował w przypadku craniopharyngioma, germinoma, prolaktinoma i ujawniał się w okresie dojrzewania (tab. V). Uszkodzenie podwzgórza i oddziaływało na rozwój zaburzeń metabolicznych u badanych dzieci. Czaszkogardlak był przyczyną hiperlipidemii i hipertriglicerydamii u 66% pacjentów, co wpływało na rozwój stłuszczeniowego zapalenia wątroby manifestującego się zmianami w USG i podwyższonym poziomem transaminaz. 39
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;2(31):35-44 Makrogruczolak 8% Torbiel pajęczynówki nadsiodłowa 8% Ryc. 1. Rodzaje i częstość występowania guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej w badanej grupie dzieci Fig. 1. The types and frequency of tumors in region hypothalamus and pituitary in examinated group of children Tabela IV. Początkowe objawy guzów okolicy podwzgórzowo przysadkowej u badanych dzieci Table IV. The initial signs of tumors in the hypothalamus and pituitary region in children Rodzaj guza Liczba Bóle głowy Zaburzenia widzenia Zahamowanie wzrastania Nudności wymioty Zaburzenia miesiączkowania Ginekomastia/ mastopatia/ mlekotok Przedwczesne dojrzewanie Zaburzenia równowagi/ chodu Czaszkogardlak 9 8 6 6-5 - - 1 - Gruczolak wydzielający prolaktynę 8 2 - - 5-3 - - - Germinoma 2-1 2 - - - - - 1 Torbiel nadsiodłowa pajęczynówki 2-1 - - - - 1 - - Astrocytoma 1 - - - - 1 - - 1 - Powiększenie Guz zapalny 1 1 1 - - - - - - - 1-1 - 1 - - - - - Incydentaloma 1 - - - - - - 1 - - Ogółem 25 11 10 8 6 6 3 2 2 1 Zaburzenia zachowania 100% 44% 40% 32% 24% 24% 12% 8% 8% 4% 40
Kapczuk I. i inni: Zaburzenia hormonalne w przebiegu leczenia guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Tabela V. Zaburzenia hormonalne u dzieci z guzami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Table V. Hormonal disorders in children with tumors of the hypothalamus and pituitary region Rodzaj guza okolicy podwzgórzowo- -przysadkowej Liczba ADH TSH ACTH FSH, LH hormonów gonadalnych GH Podwyższona PRL Craniopharyngioma 9 9 9 9 7 7 6 1 Gruczolak wydzielający prolaktynę 8 0 0 0 0 3 1 8 Germinoma 2 2 2 1 1 1 1 1 Torbiel pajęczynówki nadsiodłowa 2 0 0 0 0 0 0 0 Astrocytoma 1 0 1 1 0 0 0 0 Guz zapalny Powiększenie 1 1 1 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 Incydentaloma 1 0 0 0 0 0 0 0 Ogółem 25 12 13 12 8 11 8 10 100% 48% 52% 48% 32% 44% 32% 40% Zarodczak oddziaływał w mniejszym stopniu na rozwój zaburzeń gospodarki lipidowej i nie powodował stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Pozostałe guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej nie miały wpływu na metabolizm lipidów. Nieprawidłowe wydzielanie hormonów podwzgórzowych i przysadkowych wpływało najczęściej na zaburzenia dojrzewania płciowego (80% badanych dzieci). U 32% dzieci obserwowano opóźnienie dojrzewania płciowego. Najczęściej był to skutek rozwoju craniopharyngioma (7 dzieci), germinoma (1 dziecko). U 3 pacjentów obserwowano przedwczesne dojrzewanie płciowe (12%) były to dziewczynki z astrocytoma, mikroprolaktynoma i torbielą pajęczynówki. U dziewczynek z mikro- i makrogruczolakami wydzielającymi prolaktynę oraz guzem zapalnym obserwowano wtórny lub pierwotny brak miesiączki (28%). U chłopca z mikrogruczolakiem produkującym prolaktynę wystąpiła ginekomastia, u dwóch dziewczynek mlekotok i mastopatia. U dwójki dzieci w okresie przedpokwitaniowym było za wcześnie na ocenę występowania dojrzewania. Moczówka prosta była rozpoznawana prawie u połowy pacjentów (48%) i dotyczyła dzieci z craniopharyngioma, germinoma i guzem zapalnym. Zaburzenia widzenia pod postacią ograniczenia pola widzenia występowały u 40% dzieci i dotyczyły wszystkich guzów z wyjątkiem germinoma, makrogruczolaków i incydentaloma. U 32 % dzieci obserwowano niskorosłość byli to pacjenci z czaszkogardlakiem i zarodczakiem. U 32% pacjentów występowała otyłość, dotyczyło to zwłaszcza dzieci z craniopharyngioma. Dyskusja Częstość występowania poszczególnych typów guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej w badanej grupie 25 dzieci prezentuje się podobnie jak w podawanych statystykach. Czaszkogardlaki występują w naszym zestawieniu rzadziej niż w podawanym przez Lafferty i Chrousos, gdzie stanowiły 80 90% operowanych guzów okolicy [5]. Mniejsza, kilkuprocentowa częstość występowania pozostałych guzów jest podobna do podawanej w literaturze, choć dane procentowe odnoszą się zazwyczaj do ogółu guzów wewnątrzczaszkowych u dzieci, a nie okolicy podwzgórza i i z tego powodu trudno o dokładne porównania [1, 2, 4, 5]. Analizując wczesne objawy sugerujące guz OUN, z którymi dzieci badanej grupy były kierowane do szpitala, zauważamy, że najczęstsza były bóle głowy (44%), zaburzenia widzenia (40%) oraz zwolnienie tempa wzrastania (32%). Zaburzenia endokrynologiczne polegające na wyłączeniu funkcji 41
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;2(31):35-44 przedniego i tylnego płata są charakterystyczne dla guzów okolicy siodła tureckiego. Najczęściej nieprawidłowości w wydzielaniu hormonów przysadkowych można stwierdzić w momencie rozpoznania choroby, mogą też ujawnić się lub pogłębić po leczeniu operacyjnym. Najliczniej w literaturze są opisywane zaburzenia hormonalne związane z craniopharyngioma. Przedoperacyjnie stwierdzano niedobór GH (75%), FSH i LH (40%), ACTH (25%), TSH (25%), moczówkę prostą (17%) [18]. Konieczność suplementacji hormonalnej zwiększa się zazwyczaj po zabiegu neurochirurgicznym ze względu na pogłębienie deficytów hormonalnych po usunięciu części podwzgórza lub i wynosi 85 95%, a w odniesieniu do poszczególnych hormonów: GH 88 100%, ACTH 55 88%, TSH 39 95%, ADH 25 86%. Moczówka prosta występuje z większą częstością po totalnej resekcji guza (do 100%) [4, 10, 13]. Prawie nigdy nie obserwuje się powrotu funkcji hormonalnej po leczeniu operacyjnym craniopharyngioma [18]. Dusick i wsp. porównywali częstość przed- i pooperacyjnych zaburzeń funkcji w craniopharyngioma, stwierdzając aż u 83% pacjentów dysfunkcję przedoperacyjną, a u 33% nowo powstały hypopituitaryzm [19]. M. Caldarelli i wsp. [20] w badaniach prowadzonych nad odległymi skutkami leczenia operacyjnego craniopharyngioma oceniali deficyty hormonalne u 52 dzieci, dwukrotnie częściej wstępujące po zabiegu operacyjnym. Porównując wyniki badań dzieci leczonych operacyjnie w badanej przez nas grupie, największe niedobory hormonów przysadkowych (sięgające 100% w odniesieniu do ADH, TSH, ACTH) obserwowano u dzieci z craniopharyngioma, a także germinoma, astrocytoma i guzem zapalnym. Nieco rzadziej występował niedobór gonadotropin i GH odpowiednio 77 i 66% u dzieci z craniopharyngioma i po 50% z germinoma, co prawdopodobnie wiązało się z przedpokwitaniowym wiekiem badanych pacjentów. Zdania na temat wpływu leczenia operacyjnego na pogłębienie uszkodzenia podwzgórza są podzielone z jednej strony zabiegi totalnej resekcji guza obarczone są dużym ryzykiem zniszczenia dróg wzrokowych oraz podwzgórza, w związku z czym niektóre ośrodki preferują u dzieci resekcję subtotalną w połączeniu z radioterapią [4, 7, 8, 20], z drugiej zabiegi subtotalnej resekcji związane są z większym ryzykiem nawrotu, co skłania do wyboru operacji radykalnej. Wydaje się, że leczenie neurochirurgiczne ma mniejszy wpływ na zaburzenia metaboliczne i hormonalne niż sam pierwotny rozwój guza i nacieczenie podwzgórza, a także nawrót choroby związany z dalszym jego uszkodzeniem [21]. Następowa radio- i chemioterapia u pacjentów badanej przez nas grupy nie powodowały nasilenia zaburzeń hormonalnych, choć trudno rozdzielić konsekwencje zabiegu chirurgicznego od tych po radioterapii. Należy pamiętać jednak o możliwości ostrych powikłań napromieniania oraz ryzyku nowotworów wtórnych [7, 9]. Poważnym problemem u pacjentów z guzami okolicy siodła tureckiego jest znacznego stopnia otyłość, która obok zaburzeń hormonalnych pogarsza ich stan zdrowia i jakość życia. Wśród 25 badanych przez nas dzieci otyłość występowała u 32%, w tym najliczniej u pacjentów z craniopharyngioma (55% tej grupy, co odpowiada statystykom podawanym w literaturze [11, 13]). Poza tym otyłych było dwoje dzieci z gruczolakami i jedno z astrocytoma. Wśród przyczyn otyłości rozważa się zniszczenie struktur podwzgórza (ośrodek łaknienia jądro łukowate), zmniejszoną aktywność fizyczną, a także rolę adipocytokin w szczególności leptyny. Trwa dyskusja, czy podwyższony poziom insuliny i insulinooporność są wynikiem hiperfagii, czy też uszkodzenie podwzgórza za pośrednictwem układu autonomicznego zaburza regulację wydzielania insuliny przez trzustkę i wtórnie powoduje hiperinsulinemię [11, 22]. Trivin i wsp. są zdania, że stopień nacieczenia podwzgórza przed leczeniem operacyjnym ma wpływ na rozwój otyłości i jest związany z hiperinsulinemią. Stwierdzono dodatnią korelację przedoperacyjnie badanego IGF1 oraz oznaczanych pooperacyjnie insuliny i leptyny (były wyższe u pacjentów z nacieczeniem podwzgórza), natomiast poziom ghreliny u tych pacjentów był obniżony [23]. Podwyższony poziom leptyny hamującej łaknienie oraz obniżony poziom ghreliny powodującej wzrost apetytu to wyniki odwrotne niż oczekiwane u pacjentów z otyłością. Być może taka konfiguracja hormonów związana jest z utratą wrażliwości receptorów podwzgórza i leptynoopornością [11]. W innej publikacji autorzy sądzą, że hiperleptynemia i obniżenie wrażliwości receptorów leptyny (łącznie z podwyższonym poziomem adiponektyny i rezystyny) odgrywają większą rolę w rozwoju otyłości podwzgórzowej niż hiperinsulinemia, która jest tu uważana za efekt wtórny do nadmiaru tkanki tłuszczowej [24]. Z naszych obserwacji wynika, że zaburzenie gospodarki lipidowej nie zawsze wiązało się z otyłością. 42
Kapczuk I. i inni: Zaburzenia hormonalne w przebiegu leczenia guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej Niskorosłość, podobnie jak otyłość, często towarzyszy guzom podwzgórza i, w większości dotyczy czaszkogardlaków i zazwyczaj jest stwierdzana już przed leczeniem operacyjnym, a często jest pierwszym zauważalnym objawem. W analizowanej przez nas grupie występowała u 8 dzieci (32%), w tym 6/9 z craniopharyngioma i 2/2 z germinoma. Sześcioro dzieci było leczonych rekombinowanymi preparatami hormonu wzrostu. Troje pacjentów może być przykładem obserwowanego nieraz u osób z uszkodzonym podwzgórzem prawidłowego wzrostu mimo braku hormonu wzrostu. Mechanizm tego zjawiska jest związany z otyłością i stymulowanym przez insulinę wysokim poziomem IGF1 [4, 11, 18, 23]. Dyskusyjny jest wzrost ryzyka nawrotu craniopharyngioma na skutek mitogennego działania podawanego substytucyjnie GH [4, 18]. Nie ma dotychczas badań potwierdzających tę teorię. Nieliczna grupa badanych przez nas pacjentów także nie pozwala na wysnuwanie wniosków statystycznych, można jednak zaznaczyć, że wśród sześciorga dzieci z craniopharyngioma leczonych GH u dwojga wystąpiła wznowa choroby, lecz wznowę obserwowano także u jednego pacjenta nieotrzymującego GH. Wydaje się, że w tych przypadkach w czasie pierwszego zabiegu operacyjnego nie usunięto guza w całości. Dość częstym objawem u dzieci z guzami okołosiodłowymi jest moczówka prosta. W opisywanej przez nas grupie pacjentów występowała u 48%, u większości była diagnozowana pooperacyjnie i dotyczyła najliczniej dzieci z craniopharyngioma. Wymaga jednak podkreślenia występowanie moczówki jako pierwszego objawu nowotworu o większej złośliwości germinoma. W badanej grupie u 2 z 25 dzieci była ona pierwotnym objawem wyprzedzającym o ok. 2 lata ujawnienie się germinoma w badaniach obrazowych. Towarzyszyła jej niskorosłość i zaburzenia tempa wzrastania. W jednym przypadku kolejnymi objawami były zaburzenia widzenia i niedoczynność tarczycy, w drugim niedoczynność tarczycy i zaburzenia zachowania. Podobne zależności opisywane są w piśmiennictwie [25, 26]. Powoduje to konieczność czujnego obserwowania pacjentów z moczówką prostą i powtarzania u nich regularnie badań MR oraz endokrynologicznych. Obserwowane licznie w badanej przez nas grupie dzieci zaburzenia dojrzewania dotyczyły najczęściej pacjentów z gruczolakami (32%), były u nich także najczęstszymi pierwotnymi objawami choroby. Prolaktynoma u dzieci ujawnia się z wiekiem, w okresie dojrzewania płciowego. U dziewczynek obserwuje się większą skłonność do występowania mikrogruczolaków z częściej zaznaczonymi objawami endokrynologicznymi (opóźnione dojrzewanie, pierwotny lub wtórny brak miesiączki, mlekotok), u chłopców częściej diagnozowane są makrogruczolaki z przewagą objawów neurologiczno-okulistycznych. W okresie prepubertalnym i pubertalnym trudno diagnozować hypogonadyzm i impotencję, które towarzyszą prolaktynoma u mężczyzn [14,15,27]. Według piśmiennictwa wyraźniejsze objawy hormonalne u płci żeńskiej (najczęściej brak miesiączki) mają związek z wcześniejszym rozpoznaniem choroby, natomiast opóźnienie diagnozy u mężczyzn powoduje większe rozmiary guza. W pracy Fideleff i wsp. nie obserwowano jednak różnicy w czasie od ujawnienia się objawów do diagnozy gruczolaka wśród dziewcząt i chłopców, co może sugerować różnicę w biologii gruczolaków kobiet i mężczyzn [14]. W badanej przez nas grupie makrogruczolaki występowały u dziewcząt i nie powodowały zaburzeń widzenia. W diagnostyce zmian rozrostowych linii pośrodkowej mózgu należy brać pod uwagę zmiany zapalne i guzy o typie incydentaloma, które wymagają leczenia i ścisłego monitorowania zwłaszcza w wieku rozwojowym. Wnioski 1. W okolicy podwzgórzowo-przysadkowej u dzieci najczęściej występowały czaszkogardlaki i gruczolaki produkujące prolaktynę. 2. Wczesnymi objawami guza OUN były zaburzenia widzenia, bóle głowy oraz zwolnienie tempa wzrastania, natomiast wśród zaburzeń hormonalnych występowały moczówka prosta, niedoczynność w zakresie wydzielania GH, TSH, ACTH. 3. Czaszkogardlaki i guzy nowotworowe często są przyczyną wielohormonalnej niedoczynności, moczówki prostej i otyłości w związku z przebiegiem choroby i koniecznością wykonania rozległego zabiegu neurochirurgicznego. 43
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;2(31):35-44 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Zakrzewski K.: Ogólna charakterystyka nowotworów mózgu u dzieci. [w:] Nowotwory mózgu wieku dziecięcego. Red. K. Zakrzewski, Czelej, Lublin 2004:6, 58-61. [2] Balwierz W., Załęska-Czepko E.: Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego. [w:] Wybrane zagadnienia z pediatrii, tom V. Red. J. Pietrzyk, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2005, 193-200. [3] Zgliczyński W.: Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób podwzgórza i. Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa 2003. [4] May J.A., Krieger M.D., Bowen I. et al.: Craniopharyngioma in Childhood. Adv. Pediatr., 2006:53, 183-209. [5] Lafferty A.R., Chrousos G.P.: Pituitary tumors in children and adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4317-4323. [6] Nejat F., El Khashab M., Rutka J.T.: Initial management of Childhood Brain Tumors: Neurosurgical Consideratons. J. Child Neurol., 2008:23(10), 1136-1148. [7] Lin L.L., El Naqa I., Leonard J.R. et al.: Long-term outcome in children treated for craniopharyngioma with and without radiotherapy. J. Neurosurg. Pediatrics, 2008:1, 126-130. [8] Poretti A., Grotzer M.A., Ribi K. et al.: Outcome of craniopharyngioma in children: long-term complications and quality of life. Dev. Med. Child Neurol., 2004:46, 220-229. [9] Kalapurakal J.A.: Radiation therapy in the management of pediatric craniopharyngiomas a review. Childs Nerv. Syst., 2005:21, 808-816. [10] Kendall-Taylor P., Jonsson P.J., Abs R. et al.: The clinical, metabolic and endocrine features and the quality of life in adults with childhood-onset craniopharyngioma compared with adult-onset craniopharyngioma. Eur. J. Endocrinol., 2005:152, 557-567. [11] Muller H.L.: Childhood craniopharyngioma. Recent advances in diagnoisis, treatment and follow-up. Horm. Res., 2008:69(4), 193-202. [12] Sörensen N.: Czaszkogardlaki, [w:] Nowotwory mózgu wieku dziecięcego. Red. K. Zakrzewski, Czelej, Lublin 2004:14, 147-150. [13] Karavitaki N., Cudlip S., Adams Ch.B.T. et al.: Craniopharyngiomas. Endocr. Rev., 2006:27(4), 371-397. [14] Fideleff H.L., Boquete H.R., Suarez M.G. et al.: Prolactinoma in Children and Adolescents. Horm. Res., 2009:72, 197-205. [15] Cannavò S., Venturino M., Curtò L. et al.: Clinical presentation and outcome of pituitary adenomas in teenagers. Clin. Endocrinol., 2003:58, 519-527. [16] Polis L.: Gwiaździaki włosowatokomórkowe. [w:] Nowotwory mózgu wieku dziecięcego. Red. K. Zakrzewski, Czelej, Lublin 2004:7, 65-73. [17] Mandera M.: Nowotwory germinalne i nowotwory miąższu szyszynki. [w:] Nowotwory mózgu wieku dziecięcego. Red. K. Zakrzewski, Czelej, Lublin 2004:13, 136-146. [18] Müller H.L., Gebhardt U., Etavard-Gorris N. et al.: Current Strategies in Diagnostics and Endocrine Treatment of Patients with Childhood Craniopharyngioma During Follow-Up Recommendations in KRANIOPHARYNGEOM 2000. Onkologie, 2005:28, 150-156. [19] Dusick J.R., Fatemi N., Mattozo C. et al.: Pituitary function after endonasal surgery for nonadematous parasellar tumors: Rathke,s cleft cysts, craniopharyngiomas and meningiomas. Surg. Neurol., 2008:70, 482-491. [20] Caldarelli M., Massimi L., Tamburrini G. et al.: Long-term results of the surgical treatment of craniopharyngioma: the experience at the Policlinico Gemelli, Catholic University, Rome. Childs Nerv. Syst., 2005:21, 747-757. [21] Vinchon M., Weill J., Delestret I. et al.: Craniopharyngioma and hypothalamic obesity in children. Childs Nerv. Syst., 2009:25, 347-352. [22] Gleeson H., Amin R., Maghnie M.: Do no harm : management of craniopharyngioma. Eur. J. Endocrinol., 2008:159, 95-99. [23] Trivin Ch., Busiah K., Mahlaoui N. et al.: Childhood craniopharyngioma: greater hypothalamic involvement before surgery is associated with higher homeostasis model insulin resistance index. BMC Pediatrics, 2009:9, 24. [24] Guftar Shaikh M., Grundy R.G., Kirk J.M.W.: Hyperleptinaemia rather than fasting hyperinsulinaemia is associated with obesity following hypothalamic damage in children. Eur. J. Endocrinol., 2008:159, 791-797. [25] Oishi M., Morii K., Okazaki H. et al.: Neurohypophyseal germinoma traced from its earliest stage via magnetic resonance imaging: case report. Surg. Neurol., 2001:56, 236-241. [26] De Buyst J., Massa G., Christophe C. et al.: Clinical, hormonal and imaging findings in 27 children with central diabetes insipidus. Eur. J. Pediatr., 2007:166, 43-49. [27] Semple P., Fieggen G., Parkes J. et al.: Giant prolactinomas in adolescence: an uncommon cause of blindness. Childs Nerv. Syst., 2007:23, 213-217. 44