Zespół Cushinga - zespół paranowotworowy o wielu obliczach

Zespół Cushinga - zespół paranowotworowy o wielu obliczach Zespół objawów, zwany zespołem Cushinga wywołany jest stanem zwiększonego wydzielania glikokortykoidów - hiperkortyzolemią. Ze względu na przyczyny wyróżniamy egzo- i endogenną hiperkortyzolemię. Zespół objawów, zwany zespołem Cushinga wywołany jest stanem zwiększonego wydzielania glikokortykoidów - hiperkortyzolemią. Ze względu na przyczyny wyróżniamy egzo- i endogenną hiperkortyzolemię. Egzogenna hiperkortyzolemia, zwana inaczej jatrogenną, powstaje w wyniku długotrwałego stosowania glikokortykoidów lub ACTH. Endogenną hiperkortyzolemię dzielimy na niezależną od ACTH i zależną od ACTH. Hiperkortyzolemia spowodowana zwiększonym wydzielaniem ACTH pochodzenia przysadkowego nazywana jest chorobą Cushinga i stanowi 70% do 80% wszystkich przypadków hiperkortyzolemii. Przyczyną choroby Cushinga może być zwiększone wydzielanie CRH z następowym zwiększeniem wydzielania ACTH, co prowadzi do obustronnego rozrostu kory nadnerczy. Gruczolak przedniego płata przysadki - wydzielający ACTH (corticotropinoma) jest rzadszą przyczyną choroby Cushinga. Ektopowe wydzielanie ACTH, będące również przyczyną hiperkortyzolemii, może być wywołane między innymi przez: 1) raka drobnokomórkowego oskrzela; 2) raka rdzeniastego tarczycy; 3) raki grasicy, 4) rakowiaka, 5) guzy komórek wyspowych trzustki, 6) guz chromochłonny. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/8

Hiperkortyzolemia ACTH - niezależna, tj. przebiegająca bez zwiększonego wydzielania ACTH przez przysadkowę może być wywołana: 1) hormonalnie czynnym gruczolakiem kory nadnerczy; 2) hormonalnie czynnym rakiem kory nadnerczy; 3) pierwotnymi zaburzeniami rozwoju kory nadnerczy: a) rozrostem mikroguzkowym nadnerczy (postać rodzinna); b) rozrostem makroguzkowym nadnerczy. Przyczyny hiperkortyzolemii - nadmiar ACTH (80-85% przypadków) - nadmierne wytwarzanie ACTH przez przysadkę - choroba Cushinga (najczęściej) - zespół ektopowego wydzielania ACTH przez guz o lokalizacji pozaprzysadkowej (rzadziej) - zespół ektopowego wydzielania CRH (najrzadziej) - pierwotna nadczynność nadnerczy (15-20% przypadków) - guz nadnerczy (niezłośliwy albo złośliwy) - obustronny przerost nadnerczy - dysplazja nadnerczy Rozpoznanie hiperkortyzolemii opiera się na podstawie objawów klinicznych i wyników badań dodatkowych, w tym podwyższonego poziomu kortyzolu we krwi. Zespół Cushinga (ZC) jako zespół paranowotworowy jest najczęściej opisywany w związku z drobnokomórkowym rakiem płuc, gdzie ujawnia się jedynie w 5-10% przypadków. Bardzo rzadko wyróżnia się szczególnymi cechami, zwykle dopiero skrupulatne badania dodatkowe pozwalają na stwierdzenie przyczyn powstania tego zespołu objawów. Pomocne w rozpoznaniu choroby u dzieci jest stwierdzenie opóźnienia wzrastania, a u dorosłych - obecność czerwonych rozstępów skórnych i zaników mięśniowych. Objawy zespołu Cushinga - otyłość cushingoidalna (nagromadzenie tkanki tłuszczowej na tułowiu, w okolicach nadobojczykowych, na karku i twarzy) - ścieńczenie skóry, z szerokimi i żywoczerwonymi rozstępami skórnymi na brzuchu, udach, pośladkach, piersiach i niekiedy ramionach - osłabienie siły mięśni proksymalnych i szczupłość kończyn - łatwe męczenie się - nadciśnienie tętnicze - upośledzona tolerancja glukozy lub cukrzyca - trądzik - hirsutyzm - zaburzenia miesiączkowania - zaburzenia neuropsychologiczne (depresja, chwiejność emocjonalna, upośledzenie czynności poznawczych, zaburzenia snu) Dopiero w zaawansowanym stadium zespołu Cushinga można zaobserwować pełną gamę objawów hiperkortyzolemii. Znacznie częściej obraz kliniczny jest niejednoznaczny i jedynie podejrzenie wysunięte przez lekarza i przeprowadzenie odpowiednich badań przesiewowych umożliwia rozpoznanie choroby w okresie poprzedzającym rozwój wszystkich jej objawów klinicznych i powikłań. Najczęstszym objawem u zespołu Cushinga jest otyłość typu centralnego. Tkanka tłuszczowa 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/8

gromadzi się w obrębie twarzy (twarz księżycowata), szyi (kark bawoli), tułowia i brzucha [1]. W wyniku katabolicznego działania glikokortykosterydów na białka (głównie mięśni szkieletowych) dochodzi do zaniku mięśni proksymalnych (kończyny znacznie chudsze - nieproporcjonalna sylwetka ciała). Rozwój otyłości oraz charakterystyczny rozkład tkanki tłuszczowej bywa pierwszym objawem zespołu Cushinga. Jednocześnie otyłość wiąże się z wieloma powikłaniami hiperkortyzolemii jak zwiększone ryzyko rozwoju insulinooporności i cukrzycy, hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego oraz miażdżycy. Niekiedy (ok. 5% chorych) adipocyty gromadzą się pozagałkowo powodując wytrzeszcz gałki ocznej [2, 3]. Objawy dermatologiczne tj.: atrofia skóry, rozstępy o różowo-fioletowym zabarwieniu (striae rubrae) występujące częściej u młodszych chorych na skórze brzucha, ramion, ud, piersi, infekcje grzybicze i hiperpigmentacja są bardzo częste u chorych z hiperkortyzolemią. U mężczyzn z zespołem Cushinga pojawiają się cechy hipogonadyzmu hipogonadotropowego, a u kobiet w wieku prokreacyjnym dochodzi do zmniejszenia częstości owulacji lub jej całkowitego zahamowania. Objawy występujące u kobiet z zespołem Cushinga mogą przypominać zespół policystycznych jajników; należą do nich: rzadsze występowanie lub brak miesiączek, objawy hiperandrogenizmu nadnerczowego, takie jak trądzik i hirsutyzm, oraz zespół metaboliczny. W niektórych przypadkach występuje także łagodna hiperprolaktynemia. U kobiet z hiperkortyzolemią częste są nieregularne miesiączki [4], zaś objawy nadmiernej produkcji androgenów - hirsutyzm, obniżone libido, wirylizacja - najczęściej występują u kobiet z rakiem nadnerczy [5, 6] Hiperkortyzolemia powoduje zmniejszoną absorpcję jelitową wapnia, zmniejszenie kościotworzenia, zwiększenie reabsorpcji kostnej i zmniejszenie nerkowej reabsorpcji wapnia, co prowadzi do osteoporozy [7, 8]. Osteoporoza wywołana działaniem glikokortykosterydów różni się od innych postaci osteoporozy, ponieważ zachowana jest struktura beleczkowa kości, pomimo znacznego nieraz zmniejszenia grubości samych beleczek kostnych. Pierwszym objawem zespołu Cushinga może być złamanie patologiczne - występuje ono u 30-50% chorych. Najczęstsze są złamania kompresyjne trzonów kręgów, które występują u ok. 20% chorych [9, 10] i stanowią poważne powikłanie, ponieważ mogą być przyczyną bólu pleców, kifozy i zmniejszenia wzrostu. Mogą poprzedzać inne złamania, niezależnie od gęstości mineralnej kości (BMD). Badanie metodą dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) wykazuje osteoporozę u około 50% chorych z zespołem Cushinga. Hiperkalciuria, spowodowana zwiększoną reabsorpcją wapnia, stwarza ryzyko wystąpienia kamicy nerkowej [11]. U chorych z hiperkortyzolemią częsta jest nietolerancja glukozy, natomiast hiperglikemia występuje u 10% do 15% chorych, najczęściej z wywiadem rodzinnym obciążonym cukrzycą typu 2. Główną przyczyną śmierci chorych z hiperkortyzolemią są schorzenia sercowo-naczyniowe, które są wynikiem nadciśnienia rozkurczowego [12, 2, 9]. Nadciśnienie tętnicze występuje u 70-80% dorosłych i 50% dzieci z zespołem Cushinga i może być jego pierwszym objawem. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego nie zależy od przyczyny zespołu Cushinga (przysadkowej lub nadnerczowej) oraz rośnie wraz z wiekiem. Ze względu na mineralokortykosteroidowe działanie kortyzolu zespół Cushinga często przebiega z hipokaliemią. Nadciśnienie tętnicze jest przeważnie łagodne lub umiarkowane, choć bywa też ciężkie i wówczas nie obserwuje się fizjologicznego obniżenia ciśnienia tętniczego w nocy. Nierzadko występują uszkodzenia narządów związane z nadciśnieniem, szczególnie koncentryczny przerost mięśnia sercowego, zwłaszcza w przebiegu długotrwałej hiperkortyzolemii. Przewlekła hiperkortyzolemia bezpośrednio lub pośrednio sprzyja rozwojowi zaburzeń typowych 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/8

dla zespołu metabolicznego, w tym insulinooporności, otyłości brzusznej, dyslipidemii, upośledzonej tolerancji glukozy lub cukrzycy typu 2, koagulopatii i nadciśnienia tętniczego. Wszystkie z tych zaburzeń zwiększają całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe i zagrożenie zgonem. Dlatego też leczenie zespołu Cushinga współistniejącego z zespołem metabolicznym ma na celu opanowanie hiperkortyzolemii, jak również zwalczanie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Nawet po wyleczeniu ZC nie zawsze osiąga się całkowite ustąpienie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Kluczową rolę w rozwoju zaburzeń lipidowych prawdopodobnie odgrywa insulinooporność wywołana działaniem nadmiaru GKS. Ponadto kortyzol nasila syntezę lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i produkcję wolnych kwasów tłuszczowych, natomiast zmniejsza aktywność wątrobowej lipazy śródbłonkowej. Hiperkortyzolemii towarzyszy zwiększenie stężeń lipoprotein o małej gęstości (LDL) i VLDL oraz zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL). W konsekwencji stwierdza się zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu całkowitego w surowicy. Upośledzona tolerancja glukozy i cukrzyca. Kortyzol powoduje hiperglikemię, ponieważ nasila glukoneogenezę i wytwarzanie glikogenu w wątrobie, natomiast hamuje wychwyt i zużycie glukozy przez tkanki obwodowe. Cukrzyca występuje u 20-50%, a upośledzona tolerancja glukozy u 30-60% chorych z ZC. Odsetki te są prawdopodobnie zaniżone, gdyż u osób z czynnym ZC nie zawsze wykonuje się doustny test tolerancji glukozy. Bez względu na etiologię objawy psychiatryczne pojawiają się u ponad połowy chorych z hiperkortyzolemią [2, 13, 14], najczęściej obserwowane są: labilność emocjonalna, depresja z pobudzeniem, drażliwość, napady paniki oraz lęk. U 50-80% chorych z ZC występuje duża depresja. Może być ona wczesnym objawem ZC i wykazywać związek z zaawansowaniem choroby w chwili jej rozpoznania; bywa też przyczyn± skłonności samobójczych. Znacznie rzadziej występuj± mania, lęk i zaburzenia czynności poznawczych. Pojawienie się objawów psychotycznych jest prawdopodobnie powikłaniem manii lub depresji. U chorych z hiperkortyzolemią z powodu pobudzenia syntezy niektórych czynników krzepnięcia przez glikokortykosteroidy, w tym fibrynogenu w wątrobie i czynnika von Willebranda w komórkach śródbłonka, nasilenie wytwarzania inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, głównego inhibitora fibrynolizy; wzrasta ryzyko epizodów zakrzepowych. Zagrożenie powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi jest szczególnie duże po operacjach lub diagnostycznym cewnikowaniu zatok skalistych dolnych. Dlatego w okresie okołozabiegowym należy rozważyć stosowanie heparyny w dawce profilaktycznej. Hiperkortyzolemia hamuje czynność tarczycy, najprawdopodobniej zmniejszając wydzielanie TRH i TSH oraz aktywność 5'-dejodynazy - enzymu przekształcającego tyroksynę (T4) w bardziej aktywną biologicznie trijodotyroninę. Ośrodkowa niedoczynność tarczycy utrzymuje się zazwyczaj co najmniej przez 3 miesiące po operacyjnym wyleczeniu choroby Cushinga i ustąpieniu hiperkortyzolemii. Bywa to przyczyną niektórych objawów występujących w okresie pooperacyjnym, na przykład uczucia zmęczenia. Nie wiadomo jak szybko po zakończeniu leczenia ZC następuje normalizacja czynności osi tarczycowej. Jeżeli po operacji utrzymuje się nieprawidłowo zmniejszone stężenie wolnej T4, należy rozpocząć leczenie substytucyjne lewotyroksynę i oceniać jego skuteczność na podstawie oznaczeń w surowicy wolnej T4, a nie TSH. Niekiedy skuteczne leczenie hiperkortyzolemii ułatwia rozpoznanie rozwijającej się autoimmunologicznej choroby tarczycy, która może się ujawnić jako niedoczynność albo przejściowa nadczynność tego gruczołu. Hiperkortyzolemia (egzo- i endogenna) powoduje zmniejszenie spontanicznego i pobudzanego przez różne czynniki wydzielania hormonu wzrostu, natomiast wyraźnie słabiej wpływa na stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1. Niedobór wzrostu u dzieci z zespołem Cushinga jest 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/8

jednak spowodowany przede wszystkim bezpośrednim zahamowaniem rozwoju chrząstki nasadowej kości długich przez nadmiar glikokotykosterodów. Dzieci z niedoborem wzrostu należy bacznie obserwować i jak najwcześniej po opanowaniu hiperkortyzolemii rozpocząć leczenie hormonem wzrostu, ze względu na ograniczone możliwości pobudzenia wzrastania kości na długość i uzyskania prawidłowego wzrostu w wieku dorosłym. Subkliniczna hiperkortyzolemia (minimalna autonomiczna nadprodukcja kortyzolu) występuje u co najmniej 10% osób z przypadkowo wykrytymi guzami nadnercza. Subkliniczny zespół Cushinga u osób z gruczolakiem nadnerczy może się wiązać z występowaniem objawów zespołu metabolicznego, takich jak insulinooporność, upośledzona tolerancja glukozy lub cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hipertriglicerydemia i zwiększenie masy trzewnej tkanki tłuszczowej, a przez to - ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. W badaniach laboratoryjnych najczęściej pojawiają się w przebiegu zespołu Cushinga to: - podwyższenie stężenia hemoglobiny i liczby erytrocytów; - eozynopenia i neutrofilia; - nieprawidłowa tolerancja węglowodanów w teście z doustnym obciążeniem glukozy lub jawna cukrzyca; - zaburzenia w gospodarce elektrolitowej i kwasowo--zasadowej (alkaloza hipokaliemiczna); - podwyższone markery resorpcji kostnej; - podwyższenie trójglicerydów i poziomu cholesterolu, Jak wspomniano powyżej, w badaniach RTG kręgosłupa i badaniach densytometrycznych u 50% chorych występują cechy osteoporozy. W badaniu okulistycznym często stwierdzane są: ograniczenie pola widzenia, osłabienie ostrości wzroku, zanik nerwów wzrokowych, obrzęk tarcz nerwów wzrokowych. W celu rozpoznania hiperkortyzolemii należy stwierdzić zwiększoną produkcję glikokortykoidów przy jednoczesnym braku supresji ich wydzielania poprzez podany doustnie deksametazon. Diagnostyka ta obejmuje pomiar stężenia kortyzolu w surowicy o godzinie 8 rano i 18, oraz test hamowania małą dawką deksametazonu (oznaczenie stężenia kortyzolu w surowicy o godzinie 8 rano, po podaniu 1 lub 2 mg deksametazonu p.o. o godzinie 24 dnia poprzedniego). U chorych z hiperkortyzolemią występuje zniesienie popołudniowego spadku stężenia kortyzolu oraz brak spadku stężenia w surowicy po podaniu deksametazonu, prawidłowo poniżej 3 µg/dl przy dawce 2 mg, poniżej 5 µg/dl przy dawce 1 mg. Pomocniczym testem w rozpoznaniu hiperkortyzolemii jest stwierdzenie nadmiernego wydalania wolnego kortyzolu w moczu w ciągu doby. Podczas drugiego etapu procesu diagnostycznego należy doprowadzić do ustalenia postaci choroby (ACTH zależna lub niezależna). W celu ustalenia źródła nadmiernego wydzielania glikokortykosteroidów wykonuje się oznaczenia stężenia ACTH w surowicy (w warunkach podstawowych oraz po podaniu CRH??test CRH-ACTH) oraz oznaczenia kortyzolu w surowicy w teście hamowania dużymi dawkami deksametazonu. Wykonanie testu hamowania deksametazonem w dużych dawkach polega na oznaczeniu kortyzolu w próbce krwi pobranej o godzinie 8 rano oraz o godzinie 8 następnego dnia rano, po uprzednim podaniu 8 mg deksametazonu p.o. o godzinie 23. W trakcie tak wykonywanego testu, u chorych z chorobą Cushinga, kortyzolemia zmniejsza się o ponad 50%, natomiast u chorych z ektopowym wydzielaniem ACTH nie obserwuje się zmniejszenia kortyzolemii. U chorych z ACTH-niezależną hiperkortyzolemii stężenia ACTH są obniżone, nie ulegaj_ wzrostowi w teście z CRH. U chorych z ACTH-zależną hiperkortyzolemią_ stężenia kortykotropiny są podwyższone, szczególnie w przypadku ektopii. W tych przypadkach nie dochodzi również do wzrostu ACTH w teście z CRH. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/8

Ustalenie przyczyny Badaniami obrazowymi z wyboru, wykonywanymi w przypadku podejrzenia zespołu Cushinga są: tomografia rezonansu magnetycznego (MRI) przysadki oraz w przypadku nadnerczy - cienkowarstwowa tomografia komputerowa (KT) lub MRI. Metody obrazowania, zarówno przysadki jak i nadnercza, są obarczone dużą ilością wyników fałszywych. U tylko 50% chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga MRI przysadki wykazuje obecność gruczolaka, a specyficzność metody pogarsza fakt, że zmiany podobne do gruczolaka przysadki można znaleźć u 10% zdrowych osób [16]. W przypadkach wątpliwych pomocne jest cewnikowanie zatok skalistych dolnych w celu pomiaru stężenia ACTH przed i po stymulacji CRH. Testem pomocniczym, stosowanym w celu wykrycia źródła ACTH nie ulegającego supresji w testach z deksametazonem, jest scyntygrafia z wykorzystaniem oktreotydu znakowanego indem111. Radiofarmaceutyk ten może gromadzić się na powierzchni komórek guzów wydzielających ektopowo ACTH, gdyż są to zazwyczaj guzy neuroendokrynne, posiadające na swej powierzchni receptory dla somatostatyny [25, 26, 27]. Różnicowanie Elementem komplikującym rozpoznanie jest możliwość wystąpienia hiperkortyzolemii w przebiegu innych chorób, nie będących zespołem Cushinga. Na tym etapie postępowania diagnostycznego problemy mogą sprawiają chorzy: otyli, z ciężką infekcją bakteryjną oraz pseudo-zespołem Cushinga (chorzy z depresją oraz alkoholicy). Postępowanie polega na kontroli powikłań metabolicznych oraz na próbach skutecznego leczenia przeciwnowotworowego. Rokowanie jest zwykle poważne ze względu na ryzyko występowania ciężkich zakażeń. Przed rozpoczęciem chemioterapii u chorych z towarzyszącym zespołem Cushinga należy wcześniej podjąć próbę kontroli hiperkortykozolizmu (metapyron, ketokonazol, aminoglutetymid, oktreotyd, bromokryptyna, mitotan). W czasie stosowania tych leków konieczne jest monitorowanie 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/8

stężenia kortyzolu w celu uniknięcia niewydolności nadnerczy (badania kortyzolu w moczu) Do najczęściej występujących pozaprzysadkowych guzów wydzielających ACTH należą nowotwory neuroendokrynne, w tym rakowiak (np. oskrzela, grasicy lub trzustki), guzy komórek wyspowych trzustki, rak rdzeniasty tarczycy i guz chromochłonny. Jeśli w BIPSS nie stwierdza się różnicy stężeń ACTH, to należy wykonać TK lub MR szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej, aczkolwiek ze względu na małą wielkość niektóre z tych nowotworów mogą nie zostać uwidocznione. Niektóre guzy można dopiero ujawnić, wykonując scyntygrafię z użyciem analogu somatostatyny (pentetreotydu) znakowanego 111In, pod warunkiem że guz ma receptory dla somatostatyny. Przydatna może się okazać pozytronowa tomografia emisyjna (PET), szczególnie w poszukiwaniu tych ektopowych guzów wydzielających ACTH, których nie udaje się uwidocznić za pomocą innych badań obrazowych. Bibliografia: 1. Pasiuk Anna, Michałek Krzysztof, Hiperkortyzolemia - problem diagnostyczny i terapeutyczny, Nowiny Lekarskie 2001, 70, Supl. II, 92-106 2. Plotz, C.M., Knowlton A.I., Ragan C.: The natural history of Cushing's syndrome. Am. J. Med., 1952, 13, 597. 3. Panzer S.W., Patrinely J.R., Wilson H.K.:Exophthalmos and iatrogenic Cushing's syndrome. Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 1994,10, 278. 4. Lado-Abeal J., Rodriguez-Arnao J., Newell-Price J.D. et al.: Menstrual abnormalities in women with Cushing's disease are correlated with hypercortisolemia rather than raised circulating androgen levels. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 3083. 5. Hutter A.M., Jr, Kayhoe D.E.: Adrenal cortical carcinoma: Clinical features of 138 patients. Am. J. Med., 1966, 41, 572. 6. Bertagna C., Orth D.N.: Clinical and laboratory findings and results of therapy in 58 patients with adrenocortical tumors admitted to a single medical center (1951 to 1978). Am. J. Med., 1981, 71, 855. 7. Adler R.A., Rosen C.J.: Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 1994, 23,641. 8. Lukert B.P., Raisz L.G.: Glucocorticoid-induced osteoporosis: Pathogenesis and management. Ann. Intern. Med., 1990, 112, 352. 9. Ross E.J., Marshall-Jones P.,Friedman M.: Cushing's syndrome: Diagnostic criteria. Q J. Med., 1966, 35, 149. 10.Soffer L.J., Iannaccone A., Gabrilove J.L.: Cushing's syndrome: A study of fifty patients. Am. J. Med., 1961, 30, 129. 11. Laake H.: The action of corticosteroids on the renal absorption of calcium. Acta Endocrinol. (Copenh), 1960, 34,60. 12. Cushing H.: The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp., 1932, 50, 137. 13. Haskett R.F.: Diagnostic categorization of psychiatric disturbance in Cushing's syndrome. Am. J. Psychiatry, 1985, 142,911. 14. Kelly W.F.: Psychiatric aspects of Cushing's syndrome. QJM, 1996, 89, 543. 15. Sohaib et al.: CT appearance of the adrenal glands in adrenocorticotrophic hormone-dependent Cushing's Syndrome. AJR Am. J. Roentgenol., 1999, 172, 997. 16. Findling J.W., Kehoe M.E., Shaker J.L., Raff H.: Routine inferior petrosal sinus sampling in the differential diagnosis of adrenocorticotropin (ACTH)-dependent Cushing's syndrome: Early recognition of the occult ectopic ACTH syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, 73, 408. 17. Kaltsas G.A., Giannulis M.G., Newell-Price J.D.C. et al.: A critical analysis of simultaneous inferior petrosal sinus sampling in Cushing's disease and the occult ectopic adrenocorticotropin 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/8

syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84, 487. 18. Oldfield E.H., Doppman J.L., Nieman L.K. et al.: Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 897. 19. McCance D.R., McIlrath E., McNeill A. et al.: Bilateral inferior petrosal sinus sampling as a routine procedure in ACTH-dependent Cushing's syndrome. Clin. Endocrinol., 1989, 30,157. 20. Tabarin A., Greselle J.F., San Galli F. et al.: Usefulness of the corticotropin-releasing hormone test during bilateral inferior petrosal sinus sampling for the diagnosis of Cushing's disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, 73,53. 21. Mamelak A.N., Dowd C.F., Tyrrell J.B. et al.: Venous angiography is needed to interpret inferior petrosal sinus and cavernous sinus sampling data for lateralizing adrenocorticotropin-secreting adenomas. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 475. 22. Findling J.W., Aron D.C., Tyrrell J.B. et al.: Selective venous sampling for ACTH in Cushing's syndrome: Differentiation between Cushing disease and the ectopic ACTH syndrome. Ann. Intern. Med., 1981, 94, 647. 23. Findling J.W., Kehoe M.E., Shaker J.L.,Raff H.: Routine inferior petrosal sinus sampling in the differential diagnosis of adrenocorticotropin (ACTH)-dependent Cushing's syndrome: Early recognition of the occult ectopic ACTH syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, 73, 408. 24. Oldfield E.H., Girton M.E., Doppman J.L.: Absence of intercavernous venous mixing: Evidence supporting lateralization of pituitary microadenomas by venous sampling. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985, 61, 644. 25. de Herder W.W., Krenning E.P., Malchoff C.D. et al.: Somatostatin receptor scintigraphy: Its value in tumor localization in patients with Cushing's syndrome caused by ectopic corticotropin or corticotropin-releasing hormone secretion. Am. J. Med., 1994, 96, 305. 26. Hoefnagel C.A.: Metaiodobenzylguanidine and somatostatin in oncology: Role in the management of neural crest tumours. Eur. J. Nucl. Med., 1994, 21,561. 27. Phlipponneau M., Nocaudie M., Epelbaum J. et al.: Somatostatin analogs for the localization and preoperative treatment of an adrenocorticotropin-secreting bronchial carcinoid tumor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994, 78, 20 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 8/8