PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 501 506 JOANNA MAŃKO, DARIUSZ JAWNIAK, ADAM WALTER-CRONECK, WOJCIECH LEGIEĆ, MARIA CIOCH, MAŁGORZATA WACH, ANNA DMOSZYŃSKA Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania biopodobnego granulocytowego czynnika wzrostu (Zarzio ) w porównaniu do filgrastimu (Neupogen ) w mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych Comparison of efficacy and safety of biosimilar granulocyte-colony stimulating factor (Zarzio ) to recombinant granulocyte-colony stimulating factor- filgrastim (Neupogen ) in hematopoietic stem cell mobilization Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Anna Dmoszyńska STRESZCZENIE Rekombinowany czynnik stymulujący granulopoezę (G-CSF) filgrastym (Neupogen ) jest lekiem powszechnie stosowanym od wielu lat w mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych. W badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo nowego biopodobnego G-CSF-(Zarzio ) w porównaniu do referencyjnego filgrastymu (Neupogen ) w mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych u chorych na nowotwory układu krwiotwórczego. Badaniem objęto 48 chorych na hematologiczne nowotwory zakwalifikowanych do mobilizacji hematopoetycznych komórek krwiotwórczych przed autologiczną transplantacją. Po podaniu chemioterapii mobilizacyjnej, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Zarzio (24 pacjentów) lub Neupogen (24 pacjentów) w standardowej dawce 10 µg/kg m.c. Nie stwierdzono statystycznie istotnych róŝnic w liczbie uzyskanych komórek CD34+/µl we krwi obwodowej i liczbie komórek CD34+/kg m.c. między obydwoma grupami. Profil działań niepo- Ŝądanych był równieŝ podobny w obydwóch grupach. Podsumowując, w grupie pacjentów otrzymujących Zarzio wykazano podobną skuteczność i profil bezpieczeństwa, jak w grupie leku referencyjnego filgrastymu w mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych u chorych na nowotwory hematologiczne. SŁOWA KLUCZOWE: Nowotwory układu krwiotwórczego Mobilizacja obwodowych hematopoetycznych komórek macierzystych G-CSF Biologiczne leki biopodobne Zarzio. SUMMARY Recombinant granulocyte colony-stimulating factor filgrastim (Neupogen ) has been widely used for many years to mobilize hematopoietic stem cells. We investigated efficacy and safety of a new biosimilar G-CSF- (Zarzio ) in comparison to filgrastim (Neupogen ) in hematopoietic stem cell mobilization in patients with haematological malignancies. Forty-eight patients with hematological malignancies qualified to the peripheral stem cell mobilization were included in the study. After administration of mobilizing regimens, patients were randomized to receive treatment with Zarzio (24 pts) or Neupogen (24 pts) in a standard daily dose of 10 µg/kg. There were no significant differences in the number of mobilized CD34+ cells /µl in peripheral blood and the number of CD34+ cells/ kg body weight between two groups. The adverse event profile was similar. In conclusion, Zarzio demonstrated similar efficacy and safety profile as the reference medication filgrastim (Neupogen ) in hematopoietic stem cell mobilization in patients with haematological malignancies. KEY WORDS: Hematological malignancies Mobilization of peripheral hematopoietic stem cells G-CSF Biosimilar drugs Zarzio.
502 J. MAŃKO i wsp. WSTĘP Leki wytwarzane metodami biotechnologicznymi (biofarmaceutyki) odgrywają obecnie waŝną rolę w farmakoterapii wielu chorób, głównie w hematologii i onkologii. W związku z wygasaniem w ostatnich latach ochrony patentowej leków biotechnologicznych pierwszej generacji (w tym wielu czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytowych) pojawiły nowe leki określane nazwą biopodobnych (lub biofarmaceutyków naśladowczych) [1]. Lek biopodobny to lek zbliŝony, lecz nie identyczny, w odniesieniu do leku biologicznego, gdyŝ wytwarzany jest w oparciu o inną linii komórkową, inny proces produkcji i metody oczyszczania. Wymagania dotyczące rejestracji leków biopodobnych zostały określone w Europie przez dyrektywę Komisji Europejskiej i wytyczne Europejskiej Agencji ds. Oceny Produktów Medycznych (EMA) [2]. Rekombinowane granulocytowe czynniki wzrostu (G-CSF), takie jak filgrastim (Neupogen, firmy Amgen) lub lenograstym (Granocyte, firmy Sanofi-Aventis) są od wielu lat powszechnie stosowane w mobilizacji hematopoetycznych komórek krwiotwórczych. W ostatnich latach wprowadzono do lecznictwa dwa biopodobne granulocytowe czynniki wzrostu: Zarzio (firmy Sandoz) i Tevagrastim (firmy TEVA). Leki te zostały zaaprobowane przez EMA w tych samych wskazaniach, jak referencyjny filgrastim (Neupogen) na podstawie porównywalnej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania [3, 4, 5]. W przedstawianym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania biopodobnego G-CSF - Zarzio w porównaniu do standardowego leku filgrastimu (Neupogen, firmy Amgen) w mobilizacji obwodowych krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z chorobami hematologicznymi. MATERIAŁ I METODY Badaniem objęto 48 pacjentów zakwalifikowanych do procedury mobilizacji obwodowych hematopoetycznych komórek macierzystych, w okresie od czerwca a listopada 2010r. w Klinice Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie. Mediana wieku w całej grupie wynosiła 50 lat (zakres 19 69 lat), stosunek kobiet do męŝczyzn wynosił 22/26. W całej grupie było 21 pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego, 16 chorych na chłoniaki nieziarnicze, 8 chorych na chłoniaka Hodgkina i 3 chorych z innym rozpoznaniem. Mediana czasu od rozpoznania choroby do mobilizacji wynosiła w całej grupie 11 miesięcy. Pacjenci po podaniu chemioterapii mobilizacyjnej byli randomizowani do dwóch grup, w których stosowano Zarzio (24 pacjentów) lub Neupogen (24 pacjentów) w standardowej dawce 10 µg/kg m.c. Dane kliniczne pacjentów w obu badanych grupach przedstawiono w Tabeli 1. Grupa Liczba chorych Tabela 1. Charakterystyka pacjentów poddanych mobilizacji Zarzio i Neupogenem Table 1. Characteristics of patients undergoing mobilization of Zarzio and Neupogen Mediana wieku Z 24 48,5 (19 69) N 24 52,5 (19 63) Płeć K - 12 M - 12 K - 10 M -14 Rozpoznanie (liczba chorych) MM 12 NHL 8 HL 3 Inne 1 MM 9 NHL 8 HL 5 Inne 2 Mediana czasu od rozpoznania do mobilizacji (miesiące, zakres) 10 (6 24) 11 (7 28) Mediana liczby linii leczenia 2 (1 5) 2 (1 6) Wcześniejsza radioterapia (liczba chorych) MM szpiczak mnogi, NHL chłoniaki nieziarnicze, HL chłoniak Hodgkina, Z grupa pacjentów leczonych Zarzio, N grupa kontrolna leczona Neupogenem 6 5
Ocena skuteczności i bezpieczeństwa czynnika wzrostu 503 Najczęściej stosowanym protokołem mobilizacyjnym był etopozyd w duŝych dawkach (Tabela 2). Granulocytarne czynniki wzrostu stosowane były zgodnie z protokołem leczniczym w zaleŝności od rodzaju stosowanej chemioterapii. Monitorowanie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej rozpoczynano, gdy liczba leukocytów przekraczała 1,5 10 9 /l. Leukafereza była przeprowadzana, gdy liczba komórek CD34+ we krwi obwodowej przekraczała 10/µl. Zabiegi aferezy komórek macierzystych były przeprowadzane z uŝyciem następujących separatorów komórkowych: Amicus firmy Baxter i COM.TEC firmy Fresenius. JeŜeli trzy kolejne oznaczenia liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej wykazały < 10 komórek/µl, wówczas nie przeprowadzano zabiegu aferezy. Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono przy pomocy Programu STATISTICA. Porównanie obu grup wykonano przy uŝyciu testu U-Manna- Whitney a dla zmiennych niezaleŝnych. Za znamienną statystycznie wartość uznawano p < 0.05. WYNIKI Charakterystyka pacjentów mobilizowanych Zarzio i Neupogenem w obydwóch grupach była podobna. Nie stwierdzono istotnych róŝnic dotyczących wieku, płci, rozpoznania, stosowanego wcześniej leczenia czy protokołu mobilizacyjnego. Mediana liczby komórek CD34+/µl we krwi obwodowej oceniana przed pierwszą aferezą wynosiła w grupie Zarzio 89/µl (zakres 3,4 900) i 68/µl (zakres 7 323) w grupie Neupogenu (p=0.43). Nie stwierdzono statystycznych róŝnic w obydwóch grupach badanych w liczbie dni stosowania G-CSF oraz liczbie komórek CD34+ uzyskanych w aferezach na kg m.c. pacjenta. Dokładne dane dotyczące mobilizacji w grupie Zarzio i Neupogenu zostały przedstawione w Tabeli 2. Tabela 2. Skuteczność Zarzio i Neupogenu w mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych z uwzględnieniem protokołu mobilizacyjnego Table 2. The efficacy of Zarzio and Neupogen in hematopoietic stem cell mobilization including mobilization protocol Protokół Mobilizacji Grupa (liczba pacjentów) Z HD VEP 10 HD CPX 4 ESHAP 5 Inne 5 N HD VEP 9 HD CPX 2 ESHAP 9 Inne 4 Mediana liczby dni czynnika wzrostu 7 (5 11) 8 (5 12) Mediana liczby komórek CD34+/µL we krwi 89 (3,4 900) 68 (7 323) Mediana liczby uzyskanych komórek CD34+/kg m.c. 10 (0 40) 11 (2,7 48) Mediana liczby aferez 1 (0 3) 1 (1 3) HD VEP duŝe dawki etopozydu; HD CPX duŝe dawki cyklofosfamidu; ESHAP etopozyd, cisplatynna, cytarabina, prednizon, Z grupa pacjentów leczonych Zarzio, N grupa kontrolna leczona Neupogenem Leukafereza przeprowadzana była najczęściej w +10 i +11 dobie od zakończenia chemioterapii (Rycina 1). Mediana liczby aferez wynosiła 1 (zakres 1 3) w obydwóch grupach. W grupie chorych leczonych Zarzio 62% chorych uzyskało wystarczająca liczbę komórek CD34+/kg m.c. juŝ po jednej aferezie a w grupie Neupogenu 50% chorych. Tylko dwóch pacjentów, u których stosowano Zarzio nie uzyskało minimalnej liczby komórek CD34+/kg m.c. (Rycina 2).
504 J. MAŃKO i wsp. Liczba pacjentów 10 8 6 4 2 Zarzio group Neupogen group 0 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Dzień po chemioterapii Ryc. 1. Dzień aferezy komórek macierzystych po chemioterapii mobilizującej w grupie Zarzio i Neupogenu Fig. 1. Collection day after mobilizing regimen in Zarzio and Neupogen groups 0 aferez 1 afereza 2 aferezy grupa Neupogenu grupa Zarzio 3 aferezy 0 5 10 15 Liczba pacjentów Ryc. 2. Liczba wykonanych aferez w grupie Zarzio i Neupogenu Fig. 2. Number of apheresis in Zarzio and Neupogen groups
Ocena skuteczności i bezpieczeństwa czynnika wzrostu 505 Profil bezpieczeństwa w grupie otrzymującej Zarzio lub Neupogen był podobny. Do najczęściej opisywanych objawów ubocznych w czasie stosowania preparatu Zarzio naleŝały bóle kostne, najczęściej o średnim stopniu nasilenia, które poddawały się leczeniu nieopioidowymi lekami przeciwbólowymi. W obydwóch grupach nie zaobserwowano Ŝadnych działań niepoŝądanych w 3 i 4 stopniu wg WHO. Objawy uboczne, obserwowane w badaniu przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3. Objawy niepoŝądane w obu grupach chorych Table 3. Adverse events observed in both groups Objawy niepoŝądane 1 i 2 stopnia wg WHO (liczba pacjentów, %) Grupa Nudności, Gorączka Bóle kostne Biegunka wymioty neutropeniczna Bóle głowy Z 10 (36%) 2 (7%) 2 (7%) 7 (25%) 3 (11%) N 12 (43%) 4 (14%) 1 (3.5%) 6 (21%) 2 (7%) Z grupa pacjentów leczonych Zarzio, N grupa kontrolna leczona Neupogenem OMÓWIENIE WYNIKÓW Mobilizacja obwodowych hematopoetycznych komórek macierzystych przed planowaną wysokodawkową chemioterapią jest standardowym postępowaniem u chorych na nowotwory układu krwiotwórczego, takie jak szpiczak mnogi, chłoniaki nieziarnicze o duŝym stopniu złośliwości czy chłoniak Hodgkina [6]. Zastosowanie rekombinowanych ludzkich G-CSF- filgrastymu i lenograstymu w procedurze mobilizacji znacznie zwiększyło jej efektywność. Biologiczne leki biopodobne, takie jak Zarzio i Tevagrastim stosowane były do tej pory, jako skuteczne leki w profilaktyce pierwotnej lub wtórnej neutropenii, czy w celu w skróceniu czasu trwania cięŝkiej neutropenii po chemioterapii u chorych na raka piersi, raka płuca czy chłoniaki nieziarnicze [5, 7, 8]. W badaniu własnym oceniano grupę 48 chorych na nowotwory hematologiczne, którzy po podaniu chemioterapii mobilizacyjnej randomizowani byli 1:1 do leczenia preparatem Zarzio lub Neupogen. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, ze liczba dni stosowania preparatu Zarzio, liczba komórek CD34+/µl we krwi obwodowej oraz liczba aferez potrzebnych do uzyskania minimalnej liczby komórek CD34+/kg m.c. pacjenta były podobne, jak w grupie referencyjnego filgrastymu (Neupogenu). Odsetek niepowodzeń mobilizacji równieŝ przedstawiał się podobnie. Działania niepoŝądane w grupach chorych otrzymujących preparat Zarzio i Neupogen były podobne, jak przede wszystkim: nudności, wymioty, bóle kostne, w większości przypadków o nieznacznym i umiarkowanych nasileniu. W literaturze dostępne są jedynie pojedyncze publikacje badań dotyczących oceny skuteczności stosowania biopodobnych granulocytowych czynników wzrostu w mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych u chorych na nowotwory hematologiczne. Lefrere i wsp. [9] oceniali skuteczność i bezpieczeństwo mobilizacji preparatem Zarzio u 40 chorych na szpiczaka mnogiego i chłoniaki nieziarnicze w porównaniu do historycznej grupy kontrolnej, w której stosowano filgrastim (Neupogen). Badacze nie stwierdzili róŝnic w skuteczności obydwóch czynników wzrostu, przy 20% redukcji kosztów leczenia. Na podstawie wyników przeprowadzonych badań stwierdzono, Ŝe biopodobny G-CSF Zarzio jest podobny, pod względem skuteczności i bezpieczeństwa do referencyjnego filgrastym (Neupogen) w mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych u chorych na nowotwory hematologiczne.
506 J. MAŃKO i wsp. PIŚMIENNICTWO 1. Nowicki M, Zimmer-Nowicka J. Biofarmaceutyki oryginalne i leki biopodobne co naleŝy o nich wiedzieć, aby zapewnić bezpieczeństwo leczenia? Onkol Prakt Klin 2007; 3(3): 120 127. 2. Więcek A, Mikhail A. European regulatory guidelines for biosimilars. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(5): 17 20. 3. Sörgel F, Lerch H, Lauber T. Physicochemical and biologic comparability of a biosimilar granulocyte colony-stimulating factor with its reference product. BioDrugs. 2010; 24(6): 347-57. 4. Gascon P, Fuhr U, Sörgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M.Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Ann Oncol 2010; 21(7): 1419-29. 5. Engert A, Griskevicius L, Zyuzgin Y, Lubenau H, del Giglio A. XM02, the first granulocyte colony-stimulating factor biosimilar, is safe and effective in reducing the duration of severe neutropenia and incidence of febrile neutropenia in patients with non-hodgkin lymphoma receiving chemotherapy. Leuk Lymphoma 2009; 50(3):374-9. 6. The EBMT Handbook. Haematopoietic stem cell transplantation. 2008 revised edition. 7. Gascón P, Aapro M, Ludwig H, Rosencher N, Turner M, Song M, MacDonald K, Lee C, Abraham I. Background and methodology of MONITOR-GCSF, a pharmaco- epidemiological study of the multi-level determinants, predictors, and clinical outcomes of febrile neutropenia prophylaxis with biosimilar granulocyte-colony stimulating factor filgrastim. Crit Rev Oncol Hematol. 2011; 77(3): 184-97. 8. del Giglio A, Eniu A, Ganea-Motan D, Topuzov E, Lubenau H.XM02 is superior to placebo and equivalent to Neupogen in reducing the duration of severe neutropenia and the incidence of febrile neutropenia in cycle 1 in breast cancer patients receiving docetaxel/doxorubicin chemotherapy.bmc Cancer 2008;12(8): 332. 9. Lefrère F, Brignier AC, Elie C, Ribeil JA, Bernimoulin M, Aoun C, Dal Cortivo L, Delarue R, Hermine O, Cavazzana- Calvo M. First experience of autologous peripheral blood stem cell mobilization with biosimilar granulocyte colony- stimulating factor. Adv Ther. 2011; 28(4):304-10. Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.