prof. dr hab. n. med. Jerzy Chudek

OCENA WPŁYWU STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO NOCLAUD NA MAKSYMALNY DYSTANS MARSZU BEZ WYSTĄPIENIA BÓLU U PACJENTÓW Z ROZPOZNANIEM CHOROBY TĘTNIC OBWODOWYCH W II STOPNIU CHOROBY WG FONTAINE A prof. dr hab. n. med. Jerzy Chudek

Streszczenie Wstęp: Cylostazol jako jedyny należy do klasy Ia leków rekomendowanych w leczeniu objawów chromania przestankowego. W Polsce, produkt leczniczy NOCLAUD zawierający cylostazol został zarejestrowany 19.03.2014 roku, dlatego lekarze nie mają wystarczającego doświadczenia klinicznego w jego stosowaniu. Stąd przeprowadzenie Badania skuteczności stosowania tego produktu leczniczego jest szczególnie ważne dla uzyskania danych pochodzących z polskiej populacji pacjentów ze wskazaniami do jego stosowania. Dane takie pozwalają na ocenę skuteczności i monitorowanie nowo wdrażanej terapii oraz mogą być pomocne w szkoleniu podyplomowym lekarzy nie posiadających jeszcze własnych doświadczeń ze stosowaniem tego preparatu. Główny cel: Ocena skuteczności leczenia produktem leczniczym NOCLAUD (cylostazol, tabletki 100 mg) u Pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie występuje ból w trakcie spoczynku i brak jest martwicy tkanek obwodowych II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine a, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i nadzorowane]programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego. Dodatkowy cel: Ocena zmian wskaźnika kostkowo-ramiennego (ABI) w czasie farmakoterapii produktem leczniczym NOCLAUD Pacjenci i metody: Nieinterwencyjne, wieloośrodkowe, otwarte, porejestracyjne Badanie obserwacyjne skuteczności produktu leczniczego NOCLAUD zostało przeprowadzone z udziałem 1680 Pacjentów w II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine a. Ocena efektu terapeutycznego produktu NOCLAUD obejmowała zmianę maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu oraz wartości wskaźnika kostkowo-ramiennego (ABI). Rejestrowano również działania niepożądane produktu NOCLAUD. Wyniki: Zastosowanie preparatu Noclaud wiązało się z wydłużeniem dystansu chromania ocenianego na bieżni: do wystąpienia pierwszego bólu o 88m (84-122) m (po 3 miesiącach) i 125 m (po 6 miesiącach) oraz całkowitego dystansu chromania o 69 m (po 3 miesiącach) i 125 (114-170) m (po 6 miesiącach). Również w teście 6 minutowego testu chodu dystans uległ wydłużeniu o 61 (57-81) m (po 3 miesiącach) i 102 (99-135) m (po 6 miesiącach). Wartość ABI wzrosła z wartości 0,81 (0,80-0,82) do 0,85 (0,84-0,87) p<0,001. Średni wzrost ABI wynosił 0,04 (0,03-0,05). Istotnie zmniejszył się odsetek chorych z wartościami ABI < 0,9 (z 90,3 do 72,5%; p<0,001). Jednak odsetek chorych z wartościami ABI <0,4 nie zmienił się istotnie (1,2 vs. 0,9%). W trakcie obserwacji jeden chory zmarł (nie stwierdzono związku z prowadzoną terapią). Terapię przerwało 80 chorych, w tym 4(0,24% leczonych) z powodu działań niepożądanych. Wnioski: Preparat Noclaud wydłuża dystans chromania u Pacjentów w II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine a. Stosowanie preparatu w niewielkim stopniu wpływa na wskaźnik kostkowo-ramienny. 3

Wstęp NOCLAUD (substancja czynna cylostazol) jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 3 (PDE3) zwiększającym wytwarzanie cyklicznego adenozyno monofosforanu (camp). Wzrost stężenia camp skutkuje zwiększeniem wytwarzania aktywnej formy białkowej kinazy A (PKA), co jest bezpośrednio związane z hamowaniem agregacji płytek. PKA zapobiega również aktywacji enzymu - kinazy łańcucha lekkiego miozyny, który odgrywa ważną rolę w skurczu mięśni gładkich, przez co wywiera działanie rozszerzające naczynia. Wykazane w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach rozszerzające naczynia krwionośne działanie cylostazolu zostało również potwierdzone u ludzi. Ponadto wyniki badań in vitro pokazały, że cylostazol hamuje proliferację mięśni gładkich naczyń u szczurów i ludzi oraz uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF) i PF-4. Zahamowanie agregacji płytek przez cylostazol jest odwracalne oraz skuteczne w odniesieniu do licznych czynników proagregacyjnych, takich jak naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina. W badaniach przeprowadzonych u ludzi obserwowano, że antyagregacyjne działanie cylostazolu utrzymuje się do 12 godzin, a po zaprzestaniu stosowania tego leku w ciągu 48-96 godzin agregacja zostaje w pełni przywrócona bez nadmiernej skłonności do nasilenia agregacji płytek, tzw. zjawisko z odbicia. Stwierdzono również, że po 12 tygodniach stosowania cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie stężenia w surowicy trójglicerydów o 15% i zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL o 10%. Wyniki 10 randomizowanych badań z udziałem 1634 pacjentów pokazały, że stosowanie cylostazolu w porównaniu z placebo poprawiało zdolność wysiłkową ocenianą na podstawie zmiany całkowitego dystansu chromania oraz dystansu chromania do pojawienia się bólu. Natomiast wyniki meta-analizy 9 badań wykazały, że stosowanie cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne bezwzględne wydłużenie maksymalnego odcinka marszu o 42 metry po 24 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Obserwowana poprawa była mniejsza u chorych na cukrzycę. Wyniki randomizowanego podwójnie ślepego badania klinicznego IV fazy z zastosowaniem placebo przeprowadzonego w grupie 1439 pacjentów z chromaniem przestankowym bez niewydolności serca wykazały, że w czasie 18-miesięcznej (mediana) obserwacji odsetek zgonów podczas stosowania badanego leku, wyniósł 5,6% (95% CI 2,8-8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% CI 1,9-11,5%) dla placebo. Główny cel: Ocena skuteczności leczenia produktem leczniczym NOCLAUD (cylostazol, tabletki 100 mg) u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie występuje ból w trakcie spoczynku i brak jest martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine a, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie łagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego. Dodatkowy cel: Ocena zmian wskaźnika kostkowo-ramiennego (ABI) w czasie farmakoterapii produktem leczniczym NOCLAUD 4

Pacjenci i metodyka Badanie miało charakter otwartego, nieinterwencyjnego, wieloośrodkowego badania porejestracyjnego gromadzącego dane na temat skuteczności oraz działań niepożądanych produktu leczniczego NOCLAUD, stosowanego w sposób określony w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu oraz Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL), podczas 6-miesięcznego leczenia dorosłych (>18 r.ż.) pacjentów z chromaniem przestankowym, bez bólu spoczynkowego i martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine a), u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i programy ćwiczeń) oraz inne interwencje (leczenie hipolipemizujące, przeciwcukrzycowe) nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego. Warunkiem włączenia chorego do obserwacji było stosowanie produktu leczniczego NOC- LAUD przez co najmniej 14 dni, ale nie dłużej niż 3 miesiące. Wśród kryteriów wykluczenia znalazły się: nadwrażliwość na cylostazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wchodzącą w skład produktu leczniczego, ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 25 ml/min), umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zastoinowa niewydolność serca, wysokie ryzyko krwawienia (czynna choroba wrzodowa, przebyty w ciągu 6 miesięcy udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze), częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie (bez względu na to, czy są/były odpowiednio leczone) oraz wydłużony odstęp QTc, ciężka tachyarytmia w wywiadzie, jednoczesne stosowanie 2 lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (tj. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego przebyty w ostatnich 6 miesiącach lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach, ciąża (zgodnie z ChPL). Udział pacjenta w badaniu nie wiązał się z wykonywaniem żadnych dodatkowych procedur diagnostycznych ani dodatkowym monitorowaniem. Włączenie pacjenta do badania było niezależne od wcześniejszej decyzji dotyczącej zastosowania produktu NOCLAUD. Realizacja badania W badaniu wzięło udział 110 lekarzy (chirurgów naczyniowych, angiologów i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej), obserwacja objęła 1680 pacjentów, u których zastosowano NOCLAUD w ramach rutynowej terapii. Założono 7-9 miesięczny okres obserwacji skuteczności stosowania leku uwzględniający okres stosowania leku przed wizytą 1. W tym czasie ośrodki miały gromadzić dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowanego leczenia w kartach obserwacji. W badaniu firma Europharma nie przetwarzała danych osobowych pacjentów. Zgodnie z przepisami polskiego prawa, nieinterwencyjne badanie porejestracyjne nie jest eksperymentem medycznym i nie ma obowiązku uzyskiwania zgody komisji bioetycznej oraz świadomej, pisemnej zgody pacjenta na udział w badaniu. 5

Karta obserwacji Karta obserwacji składała się z 3 części przeznaczonych do wypełnienia w trakcie 3 wizyt. W ramach wizyty 1 gromadzono dane demograficzne i antropometryczne, dane odnośnie farmakoterapii niedokrwienia kończyn dolnych, w tym czasu stosowania i dawki produktu leczniczego NOCLAUD, maksymalnego dystansu marszu bez odczuwania bólu i wartości ABI przed zastosowaniem produktu leczniczego NOCLAUD, dane z wywiadu dotyczące chorób współistniejących i stosowanych leków. W ramach wizyt 2 i 3 realizowanych w około 3 miesięcznych odstępach gromadzono informacje na temat skuteczności stosowanego leczenia (maksymalny dystans marszu bez odczuwania bólu, wartości ABI), zmian farmakoterapii chorób współistniejących, zgłoszonych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem NOCLAUD. Analiza danych Za miarę skuteczności stosowania NOCLAUD przyjęto wydłużenie maksymalnego dystansu marszu bez odczuwania bólu oraz zwiększenie wskaźnika kostka-ramię (ABI) względem wartości sprzed rozpoczęcia stosowania leku. Wartości ABI < 0,9 klasyfikowano jako świadczące o niedokrwieniu, a < 0,4 o krytycznym niedokrwieniu kończyny. Analiza statystyczna Wypełnione przez lekarzy karty obserwacji zostały przesłane do Europharmy w celu ich opracowania i wykorzystania do przygotowania raportu. Analizą objęto 1680 kart obserwacyjnych. Wyniki badań zestawiono w tabelach. Analizę statystyczną wykonano korzystając z oprogramowania STATISTICA 10,0 PL. Dane jakościowe przedstawiono jako wartości odsetkowe, zaś dane ilościowe jako wartości średnie z odchyleniami standardowymi lud 95% przedziałem ufności. Rozkłady zmiennych jakościowych porównano z zastosowaniem testu χ 2 i χ 2 dla trendu. Natomiast dla porównaniu wariancji zmiennych ilościowych zastosowano test ANOVA. Za znamienne statystycznie przyjęto wartości p<0,05. Wyniki badania obserwacyjnego Charakterystyka badanej grupy W badaniu wzięło udział 1680 chorych w wieku 65±21 lat, w tym 69,1% mężczyzn. 42,2% zostało zakwalifikowanych jako stopień IIa wg Fontaine a, 52,7% jako stopień IIb i 5,1% jako stopień IIc (Tabela 1). Przed włączeniem preparatu Noclaud test na bieżni wykonano u 25,1% badanych, a 6 minutowy test chodu u 41,2%. Ponadto pomiar ABI wykonano u 54,5% pacjentów, stwierdzając krytyczne niedokrwienie u 1,2% badanych (Tabela 1). 6

Modyfikację stylu życia przed włączeniem preparatu Noclaud podjęto u 90,8% chorych. Obejmowała ona zaprzestanie palenia (44,1%) i zwiększenie aktywności fizycznej chodzenia (53,6%). Tylko 6,5% chorych uczestniczyło w nadzorowanych programach ćwiczeń. Farmakoterapię choroby tętnic obwodowych przed włączeniem preparatu Noclaud prowadzono u 56,3% chorych obejmującą najczęściej stosowanie pentoksyfiliny (82,9%), rzadziej kwasu acetylosalicylowego (7,8%) i naftidrofurylu (4,9%) Tabela 2. 91,1% badanych otrzymywało statyny, które często zostały wcześniej zastosowane z innego niż choroba tętnic obwodowych powodu. Z powodu nadciśnienia, zaburzeń lipidowych i cukrzycy było leczonych odpowiednio 71,0%, 67,8% i 24,5 % chorych. Stosowane z tych powodów leki zestawiono w tabeli 3, 5 i 7. W takcie badania obserwacyjnego rozpoznano u kilku chorych nowe choroby współistniejące (Tab. 5 i 7). Terapia preparatem Noclaud Preparat Noclaud zastosowano w rekomendowanej dawce 2 x 100 mg u 98,6% pacjentów. Podczas kolejnych wizyt nie modyfikowano dawki preparatu. W trakcie leczenia preparatem Noclaud zaobserwowano, niewielkie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi z wartości 139±14 do 135±11 mmhg (p<0,001) i z 83±10 do 80±9 (p<0,001). Częstość tętna nie uległa zmianie (Tab. 1, 4, 6). Nie obserwowano wzrostu odsetka nieprawidłowych EKG. Efektywność leczenia preparatem Noclaud Zastosowanie preparatu Noclaud wiązało się z wydłużeniem dystansu chromania ocenianego na bieżni: do wystąpienia pierwszego bólu o 88 (84-122) m (po 3 miesiącach) i 125 m (po 6 miesiącach) oraz całkowitego dystansu chromania o 69 m (po 3 miesiącach) i 125 (114-170) m (po 6 miesiącach). Również w teście 6 minutowego testu chody dystans uległ wydłużeniu o 61 (57-81) m (po 3 miesiącach) i 102 (99-135) m (po 6 miesiącach) Tabela 8 i 9. Wartość ABI wzrosła z wartości 0,81 (0,80-0,82) do 0,85 (0,84-0,87) p<0,001 (analiza podgrupy w której wykonano pomiar wyjściowy i końcowy) średni wzrost ABI o 0,04 (0,03-0,05). Istotnie zmniejszył się odsetek chorych z wartościami ABI < 0,9 (z 90,3 do 72,5%; p<0,001). Jednak odsetek chorych z wartościami ABI <0,4 nie zmienił się istotnie (1,2 vs. 0,9%). Przyczyny przerwania terapii Terapii preparatem Noclaud nie ukończyło 126 chorych (7,5%) pacjentów. Jeden chory zmarł (nie stwierdzono związku z prowadzoną terapią). Terapię przerwało 80 chorych. Z powodu działań niepożądanych terapię przerwało tylko 4 (0,24% leczonych). Najczęstszą przyczyną był deklarowany brak środków na zakup leku 25 (1,5% leczonych). Jeden chory przerwał terapię po zabiegu rewaskularyzacji. Ponadto 45 chorych nie zgłosiło się na wizytę w okresie trwania obserwacji. 7

Działania niepożądane Zgłoszono u 5 pacjentów działania niepożądane wiązane ze stosowaniem preparatu Noclaud : zaburzenia rytmu serca (n=4), oraz ból i zawroty głowy (n=1), złe samopoczucie (n=1) nie podano stopnia nasilenia objawów. W 4 przypadkach przerwano stosowanie leku. Omówienie Wyniki przeprowadzonego badania, podobnie jak wcześniej przeprowadzonych badań klinicznych u pacjentów z objawowym przewlekłym niedokrwieniem kończyn dolnych wykazują skuteczność cylostazolu wydłużając wolny od bólu dystansu chromania. Wyniki metaanalizy 7 randomizowanych badań klinicznych (2008) z zastosowaniem placebo wykazały wydłużenie dystans chromania o 31 (95%CI: 21-41) metrów przy stosowaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę i o 41 (95%CI: -7-90) metrów stosując dawkę 50 mg dwa razy na dobę przez okres od 12 do 24 tygodni [Robless et al. 2008]. Wydłużenie dystansu chromania w niniejszym badaniu obserwacyjnym z zastosowaniem preparatu Noclaud o 88 (95%CI: 84-122) m - (po 3 miesiącach) i 125 (95%CI: 114-170) m (po 6 miesiącach) w teście na bieżni i o 61 (95%CI: 57-81) m (po 3 miesiącach) i 102 (95%CI: 99-135) m (po 6 miesiącach) w 6-minutowym teście chodu. Obserwowane różnice pomiędzy wynikami niniejszego badania i średnimi wartościami 7 randomizowanych badań klinicznych mogą wynikać z różnic badanych kohort w zakresie nasilenia objawów i współwystępowania schorzeń serca (choroba niedokrwienna serca), płuc (POCHP) i układu ruchu (kręgosłupa, stawów biodrowych i kolanowych). W nielicznych badania analizowano wpływ terapii cylostazolem na ABI. Mohler i wsp. stwierdzili wzrost spoczynkowego ABI o 0,03-0,04 po 24 tygodniach leczenia przy wyjściowych wartościach ABI 0,62-0,63 [Mohler et al. 2001]. Dawson i wsp. wykazali podobny wzrost ABI o 0,04 po 24 tygodniach stosowania cylostazolu u 227 pacjentów z chromaniem przestankowym Dawson et al. 2000]. Nieco większy wzrost ABI przy stosowaniu cylostazolu (o 0,06-0,07) obserwowali Elam i wsp [1998] i Money i wsp. [1998]. Obserwowany wzrost wartości spoczynkowego ABI w trakcie stosowania preparatu Noclaud był podobny do obserwowanego we wcześniej przeprowadzonych badaniach i wynosił 0,04 (95%CI: 0,03-0,05). Należy podkreślić, że terapia preparatem Noclaud była bezpieczna i dobrze tolerowana przez pacjentów. Działania niepożądane zgłoszono jedynie u 5 pacjentów (0,3% leczonych). Były to zaburzenia rytmu serca, ból i zawroty głowy, złe samopoczucie.. Nie raportowano biegunek, zaburzeń w oddawaniu stolca często zgłaszanych w przeprowadzonych wcześniej badaniach dla produktu oryginalnego [Bedenis et al 2014]. Podsumowując: 1. Preparat Noclaud wydłuża dystans chromania u pacjentów w II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine a. 2. Stosowanie preparatu w niewielkim stopniu wpływa na wskaźnik kostkowo-ramienny. 8

Piśmiennictwo: 1. Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol for peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1): CD003748. 2. Mohler ER 3rd, Beebe HG, Salles-Cuhna S, Zimet R, Zhang P, Heckman J, Forbes WP. 3. Effects of cilostazol on resting ankle pressures and exercise-induced ischemia in patients with intermittent claudication. Vasc Med. 2001; 6: 151-6. 4. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW 2nd, Martin JD, Bortey EB, Forbes WP, Strandness DE Jr. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med. 2000; 109: 523-30. 5. Elam MB, Heckman J, Crouse JR, Hunninghake DB, Herd JA, Davidson M, Gordon IL, Bortey EB, Forbes WP. Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients with intermittent claudication. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 1942-7. 6. Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, Davidson M, Cutler B, Heckman J, Forbes WP. Effect of cilostazol on walking distances in patients with intermittent claudication caused by peripheral vascular disease. J Vasc Surg. 1998; 27: 267-74. 7. Bedenis R, Stewart M, Cleanthis M, Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G. Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 10: CD003748. 9

Tabela 1: Charakterystyka badanej grupy pacjentów (N=1680). Płeć (M/K) [%] 69,1/30,9 Wiek [lat±sd] 65,1±21,1 Miejsce zamieszkania (M/W) [%] 71,1/28,9 BMI [kg/m 2 ] <18,5 kg/m 2 [%] 18,5-24,9 kg/m 2 [%] 25,0-29,9 kg/m 2 [%] 30,0 kg/m 2 [%] Średnie ciśnienie skurczowe [mmhg] <140 mmhg [%] 140 mmhg [%] Średnie ciśnienie rozkurczowe [mmhg] <90 mmhg [%] 90 mmhg [%] Akcja serca [1/min] <90 /min [%] 90 /min [%] Wykonanie EKG przed zastosowaniem Noclaud [%] Odsetek chorych z prawidłowym EKG [%] Stopień zaawansowania choroby wg klasyfikacji Fontaine a [%] Stopień II a Stopień II b Stopień II c 27,8 ± 3,7 0,4 19,1 55,8 24,8 139 ± 14 34,5 65,5 83 ± 10 66,3 33,7 76 ± 8 92,5 7,5 48,0 84,2 Wykonanie testu na bieżni przed zastosowaniem Noclaud [%] 25,1 Dystans marszu bez wystąpienia bólu [m] 200 m [%] 50-200 m [%] 42,2 52,7 5,1 208 ± 145 49,3 45,2 < 50 m [%] 5,5 Całkowity dystans marszu [m] 200 m [%] 50-200 m [%] 399 ± 357 73,9 24,6 <50 m [%] 1,5 Wykonanie 6 min testu marszu przed zastosowaniem Noclaud [%] 41,2 Dystans marszu [m] 200 m [%] 50-200 m [%] <50 m [%] 249 ± 155 59,4 38,8 1,8 Pomiar wskaźnika kostkowo-ramiennego przed zastosowaniem Noclaud [%] 54,5 Wartość wskaźnika kostkowo-ramiennego [1/1] 0,77±0,16 Wskaźnika kostkowo-ramiennego 0,4 0,9 [%] 89,1 Wskaźnika kostkowo-ramiennego < 0,4 [x±sd] 1,2 10

Tabela 2: Terapia choroby tętnic obwodowych przed włączeniem preparatu Noclaud Modyfikacja stylu życia przed włączeniem preparatu Noclaud Chodzenie [%] Zaprzestanie palenia [%] Inne (dieta, ćwiczenia fizyczne, fizykoterapia, jazda na rowerze) [%] Farmakoterapia przed włączeniem preparatu Noclaud [%] Pentoksyfilina [% leczonych] Naftidrofuryl [% leczonych] Sulodeksyd [% leczonych ] Bencyklan [% leczonych] Acenokumarol [% leczonych] Kwas acetyloslicylowy [% leczonych] Tiklopidyna [% leczonych] Inne [% leczonych] 53,6 44,1 2,3 56,3 82,9 4,9 1,5 1,6 0,2 7,8 0,2 0,9 Uczestnictwo w nadzorowanym programie ćwiczeń [%] 6,5 Czas stosowania NOCLAUD w momencie włączenia do badania [dni] 25,4±11,2 Dawka NOCLAUD [%] 2 x 100 mg 1 x 100 mg 2 x 50 mg Inne preparaty stosowane w leczeniu choroby podstawowej [%] 48,0 Kwas acetylosalicylowy 39,1 Tiklopidina [% innych] 32,4 Klopidogrel [% innych] 1,9 Acenokumarol [% innych] 0,4 Bencyklan [% innych] 3,4 Pentoksyfilina [% innych] 7,2 L-arginina [% innych] 0,4 Vitamina PP [% innych] 0,2 Heparyna [% innych] 0,2 Sulodeksyd [% innych] 0,9 Statyna [% innych] 9,3 Fibrat [% innych] 0,7 Kontynuacja zmian w stylu życia [%] 90,8 Decyzja lekarza odnośnie dalszego leczenia? [%] Dawka bez zmian [%] Redukcja dawki [%] 98,6 0,2 1,2 100 100 0 11

Tabela 3: Choroby towarzyszące i ich leczenie. Choroby towarzyszące [%] Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia lipidowe Choroba wieńcowa Przebyty zawał mięśnia sercowego Przebyty udar Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca Przewlekła choroba nerek Cukrzyca typu 2 Cukrzyca typu 1 Otyłość Leczenie stosowane z powodu chorób towarzyszących Nadciśnienie tętnicze [%] Ihibitor enzymu konwertującego Sartan Bloker kanału wapniowego Beta-Bloker Diuretyk Inny Zaburzenia lipidowe [%] Statyna Fibrat Ezytymib Cukrzyca typu 2 Metformina Pochodna sulfonylomocznika Inhibitor alfa-glukozydazy Inhibitor DPP4 Insulina Decyzja lekarza odnośnie dalszego leczenia? [%] Dawka bez zmian Redukcja dawki 82,6 33,5 21,5 12,1 2,6 1,9 1,3 2,3 1,2 11,8 0,7 6,4 40,6 11,3 17,5 11,1 19,2 0,3 91,1 8,3 0,6 62,5 17,5 0,9 0 19,1 100 0 12

Tabela 4: Kontynuacja i efektywności leczenia preparatem Noclaud (Wizyta II). Kontynuacja stosowania Noclaud [%] Przyczyny zaprzestania stosowania Noclaud [%] Pacjentozależne [%] Brak środków na zakup leku Przerwanie stosowania przez pacjenta Wyjazd za granicę Subiektywna poprawa Rewaskularyzacja Brak kontaktu z pacjentem Zgon Odstawienie leku przez innego lekarza Działania niepożądane Utrzymanie dawki Noclaud [%] 100 BMI [kg/m 2 ±SD] <18,5 kg/m 2 [%] 18,5-24,9 kg/m 2 [%] 25,0-29,9 kg/m 2 [%] 30,0 kg/m 2 [%] Ciśnienie skurczowe [mmhg] <140 mmhg [%] 140 mmhg [%[ Ciśnienie rozkurczowe [mmhg] <90 mmhg [%] 90 mmhg [%] Akcja serca [1/min] <90 /min [%] 90 /min Wykonanie EKG [%] Czy było ono prawidłowe? [%] 95,8 4,2 3,8 1,0 1,1 0,2 0,1 0,1 1,2 0,1 0,4 0,2 27,7±3,5 0,3 19,0 54,2 26,5 137 ± 12 53,5 46,5 81 ± 8 75,8 24,2 75 ± 7 96,1 3,9 27,5 90,1 Wykonanie testu na bieżni po zastosowaniu Noclaud [%] 21,0 Dystans marszu bez wystąpienia bólu [m] 200 m [%] 50-200 m [%] < 50 m [%] Całkowity dystans marszu [m] 200 m [%] 50-200 m [%] < 50 m [%] 288 ±188 67,87 29,96 2,17 468 ± 350 87,4 11,9 0,7 Wykonanie 6 minutowego testu marszu po zastosowaniu Noclaud [%] 37,6 Dystans marszu [m] 200 m [%] 50 200 m [%] < 50 m [%] 310 ± 169 74,7 24,5 0,8 Wykonanie pomiaru ABI po zastosowaniu Noclaud [%] 57,8 Wartość wskaźnika 0,4 ABI 0,9[1/1] ABI<0,4[1/1] 0,81 ± 0,16 81,5 1,0 Kontynuacja zmian w stylu życia [%] 92,2 13

Tabela 5: Leczenie choroby podstawowej i chorób towarzyszących (Wizyta II). Inne preparaty stosowane w leczeniu choroby podstawowej [%] 33,1 Kwas acetylosalicylowy [% innych] 78,5 Klopidogrel [% innych] 0,9 Ticlopidina [% innych] 0,9 Acenokumarol [% innych] 0,2 Sulodeksyd [% innych] 0,9 Heparyna [% innych] 0,1 Pentoksyfilina [% innych] 4,1 L-arginina [% innych] 6,9 Statyny [% innych] 3,0 Fibraty [% innych] 0,1 Bencyklan [% innych] 2,2 Vit PP [% innych] 0,1 Nowo rozpoznane choroby towarzyszące [n/%] 25/1,5 W tym: Cukrzyca insulinoniezależna 5 / 20,0 Zaburzenia lipidowe 2/ 8,0 Zaburzenia korzeni nerwów rdzeniowych i splotów nerwowych 6 / 24,0 Nadciśnienie 4 / 16,0 Choroba niedokrwienna serca 1 / 4,0 Przewlekła obturacyjna choroba płuc 2 / 8,0 Dna moczanowa 1 / 4,0 Przewlekła niewydolność nerek 1 / 4,0 Inne 3 / 12,0 Leczenie stosowane z powodu chorób towarzyszących Nadciśnienie tętnicze [%] ACE inhibitor Sartan Bloker kanału wapniowego Beta-Bloker Diuretyk Zaburzenia lipidowe [%] Statyna Fibrat Ezytymib Cukrzyca typu 2 Metformina Pochodna sulfonylomocznika Inhibitor alfa-glukozydazy Inhibitor DPP4 Insulina 37,3 9,7 15,9 18,7 18,5 90,9 8,5 0,6 62,5 18,1 1,0 0 18,4 14

Tabela 6: Kontynuacja i efektywność leczenia preparatem Noclaud (Wizyta III). Kontynuacja leczenia produktem Noclaud [%] Przyczyny zaprzestania stosowania Noclaud [%] Pacjentozależne Brak kontaktu z pacjentem Brak środków na zakup leku Odstawienie leku Działania niepożądane Odstawienie leku przez innego lekarza Utrzymanie dawki Noclaud [%] 100 Pacjent zakończył badanie zgodnie z Protokołem 94,2 Kontynuacja zmian stylu życia [%] 92,8 BMI [kg/m 2 ±SD] <18,5 kg/m 2 [%] 18,5-24,9 kg/m 2 [%] 25,0-29,9 kg/m 2 [%] 30,0 kg/m 2 [%] Ciśnienie skurczowe [%] <140 mmhg 140 mmhg Ciśnienie rozkurczowe [%] <90 mmhg 90 mmhg Akcja serca [%] <90 /min 90 /min Czy wykonano EKG? [%] Prawidłowe [%] Wykonanie testu na bieżni po zastosowaniu Noclaud [%] Dystans marszu bez wystąpienia bólu [m] 200 m [%] 50-200 m [%] < 50 m [%] Całkowity dystans marszu [m] 200 m [%] 50-200 m [%] < 50 m [%] Wykonanie 6 minutowego testu marszu po zastosowaniu Noclaud [%] Dystans marszu [m] 200 m [%] 50 200 m [%] < 50 m [%] 92,5 1,6 1,5 0,3 0,7 0,5 0,1 0,1 28,8 ± 7,7 0,1 19,6 52,1 28,1 135 ±11 62,2 37,8 80 ± 8 79,9 20,1 75 ± 7 96,5 3,5 25,3 91,6 20,6 332 ± 221 77,46 22,18 0,35 524 ± 393 91,2 8,8 0 36,7 351 ±190 85,2 14,4 0,4 Wykonanie pomiaru ABI po zastosowaniu Noclaud [%] 56,7 Wartość wskaźnika [1/1] 0,4 ABI 0,9 [%] ABI<0,4 [%] 0,85 ± 0,16 71,6 0,9 15

Tabela 7: Leczenie choroby podstawowej i chorób towarzyszących (Wizyta III). Inne preparaty stosowane w leczeniu choroby podstawowej [%] 32,3 Kwas acetylosalicylowy [% innych] 78,0 Klopidogrel [% innych] 1,0 Ticlopidina [% innych] 0,9 Acenokumarol [% innych] 0,2 Sulodeksyd [% innych] 1,0 Pentoksyfilina [% innych] 4,2 L-arginina [% innych] 0,2 Statyny [% innych] 10,0 Fibraty [% innych] 0,2 Bencyklan [% innych] 2,1 Vit PP [% innych] 0,1 Nowo rozpoznane choroby towarzyszące [N/%] 12 / 0,7 W tym: Niedokrwistość z niedoboru żelaza 1 / 8,3 Cukrzyca insulinozależna 2 / 16,6 Zaburzenia korzeni nerwów rdzeniowych i splotów nerwowych 1 / 8,3 Jaskra 1 / 8,3 Nadciśnienie 2 / 16,6 Przebyty udar 1 / 8,3 Refluks żołądkowo-przełykowy 2 / 16,6 Inne 2 / 16,6 Leczenie stosowane z powodu chorób towarzyszących Nadciśnienie tętnicze [%] ACE inhibitor Sartan Bloker kanału wapniowego Beta-Bloker Diuretyk Zaburzenia lipidowe [%] Statyna Fibrat Ezytymib Cukrzyca typu 2 Metformina Pochodna sulfonylomocznika Inhibitor alfa-glukozydazy Inhibitor DPP4 Insulina 37,1 9,7 15,7 18,6 18,9 90,9 8,3 0,7 61,1 18,9 1,0 0,7 18,3 16

Tabela 8: Zmiany dystansu chromania i wskaźnika kostkowo-ramiennego oraz stosowanie statyn i fibratów w trakcie badania. Dystans marszu bez wystąpienia bólu [m (95%CI)] < 200 m [%] 200 m [%] Całkowity dystans marszu [m (95%CI)] < 200 m [%] 200 m [%] Dystans marszu w 6 min teście chodu [m (95%CI)] < 200 m [%] 200 m [%] ABI [1/1 (95%CI)] Wizyta I II III 208 (191-227) 50,8 49,2 399 (344-434) 26,0 74,0 249 (234-262) 40,5 59,5 0,76 (0,75-0,78) 288 (265-313) 32,2 67,8 468 (428-519) 12,4 87,6 310 (292-322) 25,3 74,7 0,82 (0,81-0,83) 333 (304-365) 22,5 77,5 524 (486-591) 8,8 91,2 351 (331-363) 14,8 85,2 0,86 (0,84-0,87) ANOVA ch 2 Statyna [%] 91,1 90,9 90,9 ns Fibraty [%] 8,3 8,5 8,5 ns 17

Tabela 9: Wydłużenie dystansu chromania w trakcie badania. II vs. I III vs. I Wydłużenie dystansu marszu bez wystąpienia bólu [m (95%CI)] 88 (84-122) 125 (114-170) Wydłużenie całkowitego dystansu marszu [m (95%CI)] 69 (63-78) 125 (116-167) Wydłużenie dystansu marszu w 6 minutowym teście marszu [m (95%CI)] 61 (57-81) 102 (99-135) 18