Diabetologia Problemy w leczeniu cukrzycy cz. 3 Współistnienie cukrzycy typu 2 i cukrzycy wywołanej przez leki jak nie stracić przytomności przy glikemii >1400 mg/dl i w stanie hiperosmolalnym dr n. med. Elektra Szymańska Garbacz, dr hab. n. med. Leszek Czupryniak prof. UM w Łodzi Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Według definicji zaproponowanej przez WHO cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych charakteryzującą się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny. Obowiązującą obecnie klasyfikację cukrzycy przedstawiono w tabeli. Według najnowszych danych w Polsce na cukrzycę choruje >3 mln osób. Ponad 90% tych chorych to osoby z cukrzycą typu 2, ale biorąc pod uwagę skalę zjawiska także chorzy z rzadszymi typami cukrzycy coraz częściej trafiają pod opiekę lekarzy różnych specjalności. Do cukrzycy o znanej przyczynie (nazywanej potocznie cukrzycą typu 3) zalicza się m.in. cukrzycę wywołaną przez leki lub inne substancje chemiczne. Substancje te mogą działać diabetogennie w różnych mechanizmach, np. poprzez antagonistyczne działanie wobec insuliny (hamowanie jej wydzielania lub nasilanie insulinooporności), bezpośrednie zniszczenie komórek wysp trzustkowych lub stymulowanie produkcji przeciwciał przeciwwyspowych. Do leków o ustalonym działaniu diabetogennym zalicza się: glikokortykosteroidy, kwas nikotynowy, hormony tarczycy, β blokery, tiazydy, pentamidynę, fenytoinę, interferon α i atypowe leki psychotropowe. Lista ta stale się wydłuża, niedawno niepokój lekarzy wzbudziły doniesienia o diabetogennym działaniu Tabela. Klasyfikacja cukrzycy według WHO Rodzaj cukrzycy cukrzyca typu 1 a) autoimmunologiczna b) idiopatyczna cukrzyca typu 2 inne określone typy cukrzycy cukrzyca ciążowa Charakterystyka spowodowana destrukcją komórek β trzustki, prowadzącą do bezwzględnego niedoboru insuliny insulinooporność + dysfunkcja wydzielnicza komórki β, zwykle jest następstwem nadwagi lub otyłości potocznie określane mianem cukrzycy wtórnej lub typu 3, rozwijają się z powodu: 1) defektów genetycznych komórki β, receptora insuliny lub innych 2) chorób trzustki (rak, przewlekłe zapalenie) 3) endokrynopatii 4) stosowania określonych grup leków 5) zakażeń 6) różnych procesów autoimmunologicznych 7) określonych zespołów genetycznych każdy przypadek cukrzycy lub nieprawidłowej tolerancji glukozy rozpoznany w trakcie ciąży statyn. 1 Niestety większość wyżej wymienionych leków wymaga przewlekłego stosowania i trudno je zastąpić lekami bezpieczniejszym pod względem diabetologicznym. Szczególnie niekorzystna sytuacja kliniczna występuje wówczas, gdy niezbędne jest stosowanie leków o potencjale diabetogennym u osób z grupy ryzyka wystąpienia cukrzycy, gdyż wówczas leki te w odczuciu pacjenta wywołują cukrzycę. Poniżej przedstawiamy historię pacjenta, Diabetologia 77
Ryc. Pierwsze oznaczenie glikemii u chorego wykonane w laboratorium analitycznym na zlecenie lekarza POZ wskazujące na bardzo głębokie zaburzenia metaboliczne u którego przewlekle stosowana terapia niewątpliwie przyspieszyła ujawnienie się cukrzycy. Opis przypadku W czerwcu 2013 r. 32 letni mężczyzna, będący na rencie chorobowej z powodu rozpoznanej około 10 lat wcześniej schizofrenii paranoidalnej, od długiego czasu dobrze kontrolowanej, zgłosił się do poradni rejonowej z powodu występujących od kilku dni polidypsji, wielomoczu, ogólnego osłabienia i pogorszenia ostrości wzroku. W wykonanych ambulatoryjnie badaniach laboratoryjnych (ryc.) stwierdzono dużą hiperglikemię (1422 mg/dl [79 mmol/l]), pseudohiponatremię 120 mmol/l (wartość skorygowana 141 mmol/l), prawidłową kaliemię (3,9 mmol/l); aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) wynosiła 30 IU/l a aminotransferazy alaninowej (ALT) 42 IU/L, stężenie cholesterolu całkowitego 220 mg/dl (5,72 mmol/l), istotnie zwiększone stężenie triglicerydów 599 mg/dl (6,59 mmol/l), stężenie cholesterolu HDL 26 mg/dl (0,68 mmol/l), stężenia cholesterolu LDL nie wyliczono ze względu na znaczną hipertriglicerydemię; wynik badania morfologii krwi był prawidłowy. Chorego skie rowano do szpitala; oznaczenie glikemii powtórzono w Izbie Przyjęć (chory był w stanie ogólnym dobrym, całkowicie samodzielny, w pełnym kontakcie słowno logicznym) uzyskano wynik 1252 mg/dl (68,9 mmol/l) i skierowano pacjenta do Kliniki Diabetologii. Chory od 2001 r. był leczony psychiatrycznie, od około 10 lat przyjmował z dobrym efektem terapeutycznym klozapinę 25 mg 2 dz. i opipramol 50 mg 2 dz.; w tym czasie przytył około 10 kg. Był także leczony z powodu nadciśnienia tętniczego przyjmował walsartan z hydrochlorotiazydem (160 mg/12,5 mg 1 dz.), amlodypinę 5 mg 1 dz. i nebiwolol 5 mg 1 dz. W jego rodzinie nikt nie chorował na cukrzycę. Przy przyjęciu do kliniki chory był nadal w stanie ogólnym dobrym, w pełnym kontakcie słowno logicznym. W badaniu przedmiotowym poza otyłością brzuszną (BMI 35 kg/m 2, obwód talii 121 cm, stosunek obwodu talii do obwodu bioder [waist to hip ratio WHR] 1,1), tachykardią (97/ min) i hipotensją (80/50 mm Hg) nie stwierdzono innych odchyleń. W badaniach laboratoryjnych w dniu przyjęcia do szpitala nie stwierdzono cech kwasicy w gazometrii krwi włośniczkowej; stężenie CRP wynosiło 8,22 mg/l, TSH 1,509 miu/l, a odsetek hemoglobiny glikowanej HbA1c 13,6%. W badaniu ogólnym moczu stwierdzono glukozurię 5,9 g/dl i ketonurię 0,15 g/l. W EKG stwierdzono lewogram, rytm zatokowy miarowy 88/min (w kolejnym zapisie 74/min). W USG jamy brzusznej opisano niewielkie powiększenie wątroby, zwłaszcza w zakresie lewego płata, o echogeniczności odpowiadającej stłuszczeniu, bez zmian ogniskowych; pęcherzyk żółciowy z obecnością zmiany przyściennej o średnicy 3 mm (polip do różnicowania z niewielkim złogiem); w dolnym kielichu nerki uwidoczniono złóg wielkości 4 5 mm. W RTG klatki piersiowej obraz narządów wewnętrznych był prawidłowy, a badanie okulistyczne nie ujawniło żadnych zmian w dnie oka. U chorego zastosowano typowe leczenie: nawodnienie, dożylną insulinoterapię, suplementację potasu i heparynę drobnocząsteczkową. Uzyskano ustąpienie dolegliwości zgłaszanych przez pacjenta i normalizację wyników badań laboratoryjnych. Insulinoterapię za pomocą dożylnej pompy insulinowej przepływ podstawowy (tzw. bazowy) plus 78 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2014
3 bolusy 90 minutowe do posiłków prowadzono dość długo (ponad 6 dni), stopniowo obniżając glikemię; chory wymagał w ciągu doby ok. 130 j. insuliny. Po zakończeniu dożylnego wlewu insuliny zalecono terapię z zastosowaniem wielokrotnych wstrzyknięć insuliny, początkowo 24 30 j. ludzkiej insuliny krótko działającej pół godziny przed głównymi posiłkami i 38 j. insuliny izofanowej przed snem, w skojarzeniu z metforminą 500 mg 3 dz. W trakcie hospitalizacji pacjent został przeszkolony w zakresie zasad żywienia w cukrzycy i ich przestrzegał, co w efekcie pozwoliło zmniejszyć dawki insuliny krótko działającej do 16 20 j. przed posiłkami i insuliny izofanowej do 30 j. przed snem w dniu wypisu. Po wyrównaniu zaburzeń wodno elektrolitowych i nawodnieniu chorego powrócono do stosowanej przed hospitalizacją terapii nadciśnienia tętniczego. Po konsultacji z prowadzącym pacjenta lekarzem psychiatrą zdecydowano się utrzymać dotychczasowe leczenie, głównie z powodu jego skuteczności i braku terapii alternatywnej. Chorego wypisano do domu z rozpoznaniem świeżej cukrzycy (de novo). Za rozwój zaburzeń węglowodanowych u chorego mogła odpowiadać zarówno cukrzyca typu 2 (za czym przemawiała otyłość z towarzyszącą insulinoopornością i zaburzeniami lipidowymi), jak i cukrzyca o znanej przyczynie, spowodowana wieloletnim stosowaniem klozapiny. Ze względu na młody wiek, chorego skierowano dodatkowo na badania immunologiczne oznaczenie stężeń przeciwciał przeciwwyspowych (ICA) i przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty GAD) w celu wykluczenia cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym; zalecono dalszą opiekę psychiatryczną i diabetologiczną. W październiku 2013 r. pacjent zgłosił się do poradni diabetologicznej. Stopniowo, pod kontrolą glikemii, redukował dawkę insuliny; od kilku tygodni przyjmował jedynie metforminę w dawce dobowej 1500 mg. Czuł się dobrze, nie zgłaszał dolegliwości, schudł 7 kg (BMI 33 kg/m 2 ). Wartości glikemii na czczo podczas samokontroli wynosiły 95 106 mg/dl (5,3 5,9 mmol/l), po posiłkach 83 124 mg/dl (4,6 6,9 mmol/l), odsetek HbA1c 9,3%. Miano przeciwciał ICA wynosiło 0 j. JDF, a anty GAD 0,19 U/ml (wartości prawidłowe <10 U/ml), co pozwoliło wykluczyć cukrzycę typu 1. 2 Utrzymano leczenie cukrzycy metforminą i zalecono dalszą kontrolę. Komentarz Opisana wyżej historia pacjenta jest frapująca z kilku powodów. Przedstawiamy ją ze względu na następujące aspekty: 1) patofizjologia, objawy i leczenie ostrego stanu w przebiegu cukrzycy, ze szczególnym uwzględnieniem dysproporcji pomiędzy nasileniem hiperglikemii a dobrym stanem klinicznym chorego 2) diagnostyka cukrzycy 3) wpływ leczenia psychiatrycznego na ryzyko wystąpienia cukrzycy. Patofizjologia, objawy i leczenie ostrego stanu w przebiegu cukrzycy 32 letni, otyły mężczyzna, leczony od ponad 10 lat z powodu schizofrenii paranoidalnej, trafił pod opiekę diabetologiczną bardzo późno. Nie spełniał wszystkich kryteriów rozpoznania zespołu hiperglikemiczno hipermolalnego (m.in. prawidłowa natremia skorygowana), ale efektywna molalność osocza, wyliczona według wzoru: molalność efektywna (mosm/kg H 2 O) = = 2 [Na + (mmol/l) + K + (mmol/l)] + glikemia (mmol/l) wynosiła 327 mosm/kg H 2 O, podczas gdy prawidłowa wynosi 280 300 mosm/kg H 2 O można więc uznać, że znajdował się w stanie bezpośredniego zagrożenia życia. Mimo że objawy hiperglikemii chory zgłaszał od kilku dni, to zaburzenia gospodarki węglowodanowej występowały u niego od bardzo dawna, za czym przemawiała znakomita adaptacja zarówno do zaburzeń węglowodanowych (glikemia >1400 mg/dl, HbA1c 13,6%), jak i wodno elektrolitowych. Tego rzędu glikemia zwykle występuje u osób w śpiączce hiperosmolalnej, zazwyczaj są to osoby w starszym wieku, chore na cukrzycę typu 2, u których glikemia narasta powoli w przebiegu nieleczonego zakażenia i postępującego odwodnienia, a także u chorych ze współwystępującymi chorobami psychicznymi. 3 Niezwykle rzadko się zdarza, aby osoba z glikemią Diabetologia 79
U chorych przyjmujących leki przeciwpsychotyczne występuje znacznie zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń metabolicznych, w tym przede wszystkim cukrzycy. 4-7 Mechanizm diabetogennego działania tych leków nie jest do końca poznany, ale wykazano, że powodują insulinooporność receptorową, przyrost masy ciała, hiperleptynemię i niekorzystnie wpływają na profil lipidowy (nasilając insulinooporność, wywołują także hipertriglicerydemię). 7 Jeśli się uwzględni inne czynniki sprzyjające rozwojowi cukrzycy, a powszechnie występujące w tej grupie chorych, takie jak np. bogatokaloryczna dieta, siedzący tryb życia i mała czasem wynikająca z konieczności długotrwałej hospitalizacji aktywność fizyczna, wówczas jest zrozumiałe, że u tych chorych powinno się prowadzić regularne badania przesiewowe w kierunku zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej. 8 Można podejrzewać, że te badania nie były u opisywanego chorego wykonywane regularnie, inaczej bowiem cukrzyca zostałaby wykryta wcześniej i nie doszłoby do rozwoju stanu hiperosmolalnego. Jeżeli dojdzie do wystąpienia cukrzycy u chorego przyjmującego atypowe leki przeciwpsychotyczne, wówczas przerwanie ich stosowania nasuwające się jako najprostsze rozwiązanie jest rzadko zalecane. Po pierwsze: nie obserwowano ustąpienia zaburzeń węglowodanowych po przerwaniu terapii tymi lekami. Po drugie: samo przerwanie skutecznej terapii przeciwpsychotycznej nie spowoduje zmniejszenia nadwagi, natomiast zagraża pogorszeniem stanu psychicznego chorego jak wspomniano na wstępie, leki te trudno zastąpić innym rodzajem farmakoterapii. 9 Szczęśliwie dla pacjenta z już i tak bogatym wywiadem chorobowym okazało się, że najprostponad 1400 mg/dl (77,8 mmol/l) była przytomna. Dobry stan chorego można jedynie wytłumaczyć wieloletnim utrzymywaniem się hiperglikemii, aczkolwiek zapewne do niedawna stężenie glukozy we krwi musiało być bliskie średniej glikemii odpowiadającej odnotowanej wartości odsetka HbA1c (13,6%), czyli wynosiło 360 400 mg/dl (20 23 mmol/l) i dopiero w krótkim okresie poprzedzającym hospitalizację wzrosło do skrajnie dużych wartości. Oczywiście gdyby chory zlekceważył nasilone klasyczne objawy hiperglikemii i nie zgłosił się do lekarza, nieuchronnie doszłoby u niego do rozwoju śpiączki. Najprawdopodobniej jednak, gdy skrajna hiperglikemia rozwija się na tle obecnej już dużo wcześniej umiarkowanej hiperglikemii wówczas nie dochodzi do wystąpienia gwałtownych objawów, w tym zaburzeń czy utraty świadomości. Odrębną kwestią jest wynikająca z doświadczenia klinicznego opinia, że chorzy psychicznie inaczej manifestują objawy chorób somatycznych (w tym cukrzycy). Leczenie chorego z tak dużą i przewlekłą hiperglikemią powinno być metodyczne, lecz nie pospieszne, gdyż zbyt szybka redukcja glikemii grozi m.in. obrzękiem mózgu. 3 Pacjent wymagał zatem długotrwałego wlewu dożylnego insuliny, której dawkę stopniowo zwiększano (przy tak nasilonej hiperglikemii podawanie insuliny podskórne jest znacznie mniej skuteczne). Diagnostyka cukrzycy Bardzo trudno jest jednoznacznie określić, na jakiego typu cukrzycę zachorował pacjent. Jeżeli uznamy, że przyczyną jej wystąpienia jest wieloletnie stosowanie klozapiny (atypowego leku psychotropowego, będącego pochodną dibenzodiazepiny o działaniu uspokajającym, przeciwpsychotycznym, przeciwautystycznym i łagodzącym objawy wytwórcze schizofrenii), wówczas mamy prawo rozpoznać cukrzycę o znanej przyczynie (tzw. typu 3 lub wtórną). Chory jednak był bardzo otyły, charakteryzował się znaczną insulinoopornością, a leczenie dietą, wysiłkiem fizycznym i metforminą okazało się bardzo skuteczne może więc pacjent zachorował na cukrzycę typu 2? Dylematu tego chyba nie można na tym etapie choroby rozstrzygnąć. Słuszne jest na pewno twierdzenie, że u chorego obecne są cechy zarówno cukrzycy typu 2, jak i typu 3. Opisywana historia pacjenta może potwierdzać hipotezę, że jeżeli na jeden powoli rozwijający się mechanizm patofizjologiczny nakłada się drugi, również o niewielkiej dynamice, wówczas może dojść do wystąpienia skrajnej hiperglikemii przy dobrym stanie ogólnym chorego. Wpływ leczenia psychiatrycznego na ryzyko wystąpienia cukrzycy 80 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2014
sza metoda leczenia cukrzycy polegająca na odpowiednim sposobie żywienia i stosowaniu metforminy jest zarazem najskuteczniejszym sposobem osiągnięcia optymalnej kontroli glikemii. Ale okoliczności rozpoznania cukrzycy (glikemia 1422 mg/dl) wcale nie zapowiadały tak dobrego zakończenia tej historii. PIŚMIENNICTWO 1. Sattar N., Preiss D., Murray H.M. i wsp.: Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta analysis of randomised statin trials. Lancet, 2010; 375: 735 742 2. Sieradzki J.: Cukrzyca i zespół metaboliczny. W: Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych 2013. Wyd Med. Prakt. 2012; 1347 1394 3. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Diabetol. Klin., 2013; 2 (supl. A): A26 4. Spoelstra J.A., Stolk R.P., Cohen D. i wsp.: Antipsychotic drugs may worsen metabolic control in type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Psychiatry, 2004; 65: 674 678 5. Cohen D., Stolk R.P., Grobbee D.E., Gispen de Wied C.C.: Hyperglycemia and diabetes in patients with schizophrenia or schizoaffective disorders. Diabetes Care, 2006; 29: 786 791 6. Cohen D., Dekker J.J., Peen J., Gispen de Wied C.C.: Prevalence of diabetes mellitus in chronic schizophrenic inpatients in relation to long term antipsychotic treatment. Eur. Neuropsychopharmacol., 2006; 16: 187 194 7. De Hert M., Detraux J., van Winkel R. i wsp.: Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat. Rev. Endocrinol., 2011; 8: 114 126 8. Papanastasiou E.: The prevalence and mechanisms of metabolic syndrome in schizophrenia: a review. Ther. Adv. Psychopharmacol., 2013; 3: 33 51 9. Nielsen J., Correll C.U., Manu P., Kane J.M.: Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided? J. Clin. Psychiatry, 2013; 74: 603 613 Diabetologia 81