Diabetologia Problemy w leczeniu cukrzycy cz. 2 Czy chory na cukrzycę typu 2 może wymagać podawania ponad 10 000 j. insuliny miesięcznie? dr n. med. Elektra Szymańska Garbacz, dr hab. n. med. Leszek Czupryniak prof. UM w Łodzi Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Cukrzyca typu 2 jest chorobą o złożonej patogenezie. Z reguły rozwija się ona u osób z nadwagą lub otyłością. Komórki obładowane tłuszczem przestają reagować prawidłowo na działanie insuliny, co powoduje upośledzenie wchłaniania i metabolizowania glukozy. Oprócz adipocytów dotyczy to m.in. komórek mięśni szkieletowych i wątroby. Organizm próbuje przełamać ten stan, produkując więcej insuliny, tak aby poprzez silniejszą stymulację receptorów insulinowych w komórkach zwiększyć obwodową utylizację glukozy. 1 W konsekwencji dochodzi do charakterystycznej dla osób otyłych sytuacji stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe, ale stężenie insuliny może być kilkakrotnie większe niż u osób szczupłych. 2 Stan ten nazywa się insulinoopornością. W momencie kiedy organizm nie jest w stanie skompensować insulinooporności zwiększonym wydzielaniem insuliny, dochodzi do wzrostu glikemii i rozwoju nietolerancji glukozy lub cukrzycy. 3 Proces narastania hiperglikemii jest zazwyczaj bardzo powolny, przez wiele miesięcy bezobjawowy, a najnowsze badania wskazują, że są za niego odpowiedzialne i inne czynniki, jak np. oporność komórek β wysp Langerhansa na działanie hormonów inkretynowych. 4 Ważną cechą choroby jest też fakt, że insulinooporność nie ulega zasadniczej zmianie przez lata trwania choroby, podczas gdy czynność komórek β ulega stałemu pogorszeniu (tzw. dysfunkcja komórek β), chociaż prawie nigdy nie zanika zupełnie. 5 Konsekwencją opisanego wyżej mechanizmu rozwoju cukrzycy typu 2 jest uznana od lat konieczność stosowania w bardziej zaawansowanych etapach choroby leków zwiększających wydzielanie insuliny lub podawania insuliny egzogennej. Szczególnym momentem w życiu pacjenta (a także jego lekarza) jest rozpoczęcie insulinoterapii, wymaga ona bowiem pokonania przez chorego określonych barier psychologicznych (np. lęku przed samodzielnym wykonaniem iniekcji), edukacji w zakresie korzystania ze wstrzykiwacza itp. Powszechnie akceptowaną zasadą rozpoczynania insulinoterapii w cukrzycy typu 2 jest stosowanie raz dziennie niewielkiej dawki insuliny o przedłużonym czasie działania, np. 10 j. lub 0,2 j./kg masy ciała, a następnie zwiększanie jej aż do uzyskania pożądanej kontroli glikemii. 6 Zalecenia kliniczne są jednak dużo mniej precyzyjne, jeśli chodzi o metody intensyfikacji leczenia insuliną, uważa się bowiem, że przy wielości dostępnych preparatów insuliny oraz znacznych różnicach w trybie życia pomiędzy poszczególnymi osobami, dalszy sposób leczenia należy dostosowywać indywidualnie do potrzeb i możliwości danego chorego. To głęboko uzasadnione zalecenie nie jest jednak zbyt konkretne, więc wielu lekarzy, obawiając się przede wszystkim hi 66 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 1/2014
betologicznej z powodu utrzymujących się znacznie zwiększonych wartości glikemii w profilu dobowym (300 350 mg/dl [16,7 19,4 mmol/l]) i odsetka hemoglobiny glikowanej HbA 1c 9,5 10,2%. Masa ciała pacjenta wynosiła 103 kg, wzrost 189 cm (wskaźnik masy ciała BMI 28,8 kg/m 2, duża masa mięśniowa), bez cech rogowacenia ciemnego. Chory był leczony także z powodu nadciśnienia tętniczego (ramipryl 10 mg 1 dz. i amlodypina 10 mg 1 dz.). Ze względu na nieskuteczność intensywnej terapii doustnej (3 leki w dużych lub maksymalnych dawkach) zapadła decyzja o rozpoczęciu insulinoterapii. Przerwano stosowanie glibenklamidu i akarbozy, pozostawiając jedynie metforminę. Choremu początkowo zalecono przyjmowanie 16 j. ludzkiej insuliny izofanowej przed snem; dawka była stopniowo zwiększana (co 1 2 tyg.) i po 14 tygodniach osiągnęła 88 j. na noc. Po tym okresie odsetek HbA1c wynosił 8,9%, masa ciała chorego pozostawała stabilna, nie występowały poważne epizody hipoglikemii. Wyrównanie metapoglikemii (słusznie), nie podejmuje (niesłusznie) prób intensyfikacji leczenia insuliną wtedy, kiedy jest to uzasadnione (np. koniecznością poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy). Lekarz niejednokrotnie nie wie, jak zrobić to w sposób bezpieczny i czy istnieją jakieś ograniczenia (np. w wielkości dawki insuliny, o ile można ją zwiększać itp.). W niniejszym artykule przedstawiamy pacjenta, u którego osiągnięcie suboptymalnej kontroli metabolicznej cukrzycy wymagało zastosowania dużych dawek insuliny. Opis przypadku W marcu 2000 roku 50 letni mężczyzna, mechanik maszyn poligraficznych, pracujący do 10 godzin na dobę, niepalący papierosów, chorujący od 6 lat na cukrzycę typu 2, leczony metforminą w dawce glibenklamidem 5 mg 3 dz. oraz akarbozą, zgłosił się do poradni dia Diabetologia 67
Tabela. Przebieg i skuteczność terapii w ciągu 13 lat obserwacji pacjenta Wizyta 03.2000 07.2000 11.2000 03.2001 10.2001 04.2002 07.2013 masa ciała (kg) 103 103 104 104 104 105 107 glikemia na czczo glikemia po posiłku 300 350 mg/dl (16,7 19,4 mmol/l) 300 350 mg/dl (16,7 19,4 mmol/l) 220 270 mg/dl (12,2 15 mmol/l) 160 170 mg/dl (8,9 9,4 mmol/l) <300 mg/dl (16,7 mmol/l) 180 220 mg/dl (10 12,2 mmol/l) <200 mg/dl (11,1 mmol/l) >300 mg/dl (16,7 mmol/l) <250 mg/dl (13,9 mmol/l) 130 150 mg/dl (7,2 8,3 mmol/l) HbA1c (%) 10,2 8,9 9 7,5 7,7 insulinoterapia 0 j. terapia doustna zalecono: 16 j. NPH przez snem (łącznie 16 j./d) 850 mg 3 dz. (kontynuacja) glibenklamid 5 mg 3 dz. (odstawiono), akarboza (odstawiono) 88 j. NPH przed snem zalecono: M30/70 50 j. przed śniadaniem, 40 j. przed kolacją (łącznie 90 j./d) 850 mg 3 dz. (kontynuacja) M30/70 w 2 wstrzyknięciach (łącznie ok. 140 j./d) brak zgody na intensyfikację insulinoterapii 850 mg 3 dz. (kontynuacja), dodatkowo 1 dz. i akarboza M30/70 w 2 wstrzyknięciach (łącznie ok. 140 j./d) brak zgody na intensyfikację insulinoterapii M30/70 w 2 wstrzyknięciach (łącznie ok. 140 j./d) zalecono: insulina krótko działająca 3 30 j. insulina NPH 70 j. przed snem insulina krótko działająca 70 80 j. 3 dz. insulina NPH 140 j. przed snem (łącznie 350 j./d) <160 mg/dl (8,9 mmol/l) insulina krótko działająca 70 80 j. 3 dz. insulina NPH 140 j. przed snem (łącznie 360 380 j./d) 850 mg 3 dz., glimepiryd 4 mg wartości glikemii na czczo nadal były zwiększone (180 220 mg/dl [10 12,2 mmol/l]), a odsetek HbA 1c oscylował wokół 9%. Chory przez kilka miesięcy nie wyrażał zgody na zmianę stosowanego leczenia. W październiku 2001 r. pacjent zachorował na grypę w okresie infekcji, gdy wartości glikemii przez kilka dni przekraczały 300 mg/dl (16,7 mmol/l), zaakceptował zmianę insulinoterapii na wariant intensywny, czyli przyjmowanie kilku dawek insuliny na dobę. Rozpoczęto leczenie klasyczną insuliną ludzką krótko działającą w dawkach po 30 j. przed głównymi posiłkami i 70 j. insuliny izofanowej przed snem, jednocześnie utrzymano leczenie doustne 3 lekami w dotychczasowych dawkach. Po ustąpieniu infekcji chory nadal przyjmował insulinę w modelu intensywnej insulinoterapii, doceniając możliwość dostosowywania dawki do objętości posiłków i bieżącego wysiłku fizycznego. W ciągu kolejnych tygodni nadal niezbędne było zwiększanie dawek insuliny ze względu na trudności w kontrolowaniu glikemii, zwłaszcza glikemii na czczo w kwietniu 2002 r. chory przyjmował 140 j. insuliny izofanoboliczne nadal nie było zadowalające, wartości glikemii na czczo wynosiły ok. 180 mg/dl, a w okresie poposiłkowym 220 270 mg/dl (12,2 15 mmol/l). Postanowiono zintensyfikować leczenie insuliną i zastąpiono preparat insuliny izofanowej dwiema dawkami mieszanki insuliny ludzkiej 30/70 z zaleceniem przyjmowania 50 j. rano (30 min przed śniadaniem) i 40 j. wieczorem (30 min przed kolacją). Ta modyfikacja leczenia, pomimo stopniowego zwiększania dawek insuliny do 140 j. na dobę, również nie doprowadziła do istotnej poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy (wartości glikemii na czczo nadal przekraczały 160 170 mg/dl [8,9 9,4 mmol/l], a po południu sięgały 300 mg/dl [16,7 mmol/l]), chociaż chory przestrzegał zaleceń dietetycznych i wykluczono ogniska zakażenia. Pacjent nie wyrażał zgody na zwiększenie liczby wstrzyknięć insuliny, więc z tego powodu powrócono do stosowania pochodnych sulfonylomocznika (glimepiryd 4 mg 1 dz.) i inhibitora α glukozydazy (akarboza ); kontynuowano leczenie metforminą. Taka intensyfikacja leczenia przyniosła poprawę w zakresie glikemii poposiłkowych, ale 68 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 1/2014
wej przed snem oraz 70 80 j. ludzkiej insuliny krótko działającej przed każdym głównym posiłkiem (dawka dobowa insuliny wynosiła zatem ok. 350 j.). Wartości glikemii na czczo wynosiły 130 150 mg/dl (7,2 8,3 mmol/l), po posiłku nie przekraczały 180 mg/dl, a odsetek HbA1c wynosił ok. 7,5%. U chorego nadal nie występowały klinicznie istotne epizody hipoglikemii, a masa ciała w ciągu 2 lat zwiększyła się o 2 kg (niespełna 2% masy wyjściowej). Przez następne lata aż do chwili obecnej (jesień 2013 r.) leczenie chorego nie uległo istotnej zmianie. Pacjent przyjmuje insulinę 4 razy dziennie (w dawce dobowej ok. 360 380 j. czyli ok. 10 800 11 400 j. miesięcznie) oraz 3 leki doustne. Masa ciała pacjenta wynosi 107 kg (przyrost o 4 kg w ciągu 13 lat ok. 4% masy ciała sprzed wdrożenia insulinoterapii). Nie odnotowano hipoglikemii, a odsetek HbA1c w lipcu 2013 r. wynosił 7,7%. Z powodu nadciśnienia tętniczego chory przyjmuje 5 leków (ramipryl, amlodypinę, chlortalidon, doksazosynę i klonidynę), ponadto jest leczony także allopurynolem oraz atorwastatyną. U chorego nie stwierdzono dotychczas zmian o charakterze retinopatii ani objawów nefropatii cukrzycowej, okresowo skarży się na dolegliwości w obrębie stóp (uczucie drętwienia, mrowienia) z powodu polineuropatii cukrzycowej, a także wymaga leczenia z powodu zaburzeń wzwodu (sildenafil 100 mg), należących do obrazu neuropatii wegetatywnej. Nie występują żadne objawy powikłań o charakterze makroangiopatii. Podsumowanie przebiegu terapii przedstawiono w tabeli. Komentarz Przedstawiona historia pacjenta jest przykładem tego, jak duże dawki insuliny mogą być konieczne do uzyskania optymalnego wyrównania metabolicznego cukrzycy. U chorego występuje bardzo nasilona insulinooporność, wymagająca podawania insuliny w dawce przekraczającej 3,3 j./kg mc. (klinicznie insulinooporność określa się jako znaczącą, gdy zapotrzebowanie na insulinę przekracza 1 j./kg mc.) 7. Inną konsekwencją insulinooporności jest konieczność stosowania wielu leków hipotensyjnych, insulinooporność jest bowiem jednym z podstawowych i znanym od dawna mechanizmów patogenetycznych nadciśnienia tętniczego. 8 Zastosowane leczenie, którego ustalenie zajęło aż 2 lata, okazało się nie tylko skuteczne pod względem utrzymania suboptymalnej kontroli metabolicznej cukrzycy, ale również skutecznie zapobiegło istotnym powikłaniom naczyniowym cukrzycy. Polineuropatia cukrzycowa występuje po 10 latach cukrzycy u niemal wszystkich chorych, 9 i choć ma istotny wpływ na jakość życia (dolegliwości bólowe, zaburzenia czucia, także głębokiego powodujące np. zaburzenia równowagi), to nie prowadzi do jego skrócenia, jeśli świadomości jej istnienia towarzyszy odpowiednia edukacja w zakresie prowadzenia samokontroli i pielęgnacji stóp. Kluczowe w leczeniu chorego okazało się jednak konsekwentne dążenie do intensyfikacji insulinoterapii. Insulina jest jednym z niewielu leków, które nie mają określonej dawki maksymalnej, ale mimo to wielu lekarzy obawia się stosować więcej niż np. 20 j. w jednej dawce. Obawy te, choć zrozumiałe, są najczęściej nieuzasadnione. Chory powinien być leczony skutecznie, tj. otrzymywać taką ilość insuliny, która pozwala uzyskać docelowe wartości glikemii (ustalane indywidualnie i mogące się różnić u poszczególnych chorych w związku z zaawansowaniem cukrzycy, występowaniem innych dolegliwości, możliwością współpracy itp. 10 ). Oczywiście błędem byłoby zbyt szybkie dochodzenie do dawek skutecznych, wówczas bowiem znacznie zwiększyłoby się ryzyko przyrostu masy ciała i hipoglikemii, mogłoby także dojść do nasilenia dolegliwości w przebiegu polineuropatii obwodowej (tzw. insulin neuritis) lub progresji retinopatii. Warunkiem powodzenia leczenia jest stopniowe, lecz konsekwentne trwające nawet miesiącami modyfikowanie terapii, ze stałym kontrolowaniem masy ciała i częstości występowania ewentualnych hipoglikemii. 11 Postępowanie to ma szczególne znaczenie u osób z bardzo nasiloną insulinoopornością, która niekoniecznie jak w opisanym przypadku musi się wiązać z otyłością. Opisany chory jest osobą o dużej masie mięśniowej i to najpewniej insulinooporność komórek mięśni szkieletowych oraz hepatocytów odpowiada u niego w głównym stopniu za taki przebieg leczenia cukrzycy. Diabetologia 69
W codziennej praktyce pewnym problemem może być podawanie dawek insuliny przekraczających maksymalny zakres jednej iniekcji w przypadku danego wstrzykiwacza, zwykle pozwalają one za jednym razem podać nie więcej niż 60 80 j. Aby sobie poradzić z tym problemem, chory może, nie wyjmując igły z tkanki podskórnej po wykonaniu wstrzyknięcia, ustawić brakującą do pełnej dawki ilość jednostek insuliny i podać podczas tego samego wkłucia. Może też wykonać drugą iniekcję w inne miejsce, co ułatwi podanie dużej objętości płynu i poprawi wchłanianie insuliny. Wykazaliśmy, że postępowanie polegające na podzieleniu dużej dawki insuliny na 2 części i podanie jej w różne okolice ciała (np. w tkankę podskórną brzucha 10 15 cm po obu stronach pępka) może poprawić wyrównanie metaboliczne cukrzycy. 12 Należy na zakończenie podkreślić, że powyższy model leczenia znalazł u naszego pacjenta zastosowanie także ze względu na praktyczną niedostępność dla chorych w Polsce nowszych leków przeciwcukrzycowych (leki inkretynowe, pochodne tiazolidynodionu), z powodu braku refundacji. U chorego korzystne mogłoby być zastosowanie np. pioglitazonu jako leku, który w większym stopniu niż poprawia insulinowrażliwość. 13 Inną interesującą opcją terapeutyczną dla tego chorego mogłoby być skojarzenie insuliny z agonistą receptora GLP 1, jednak warunkiem jej zastosowania jest zmniejszenie kosztów tej terapii aktualnie ponoszonych przez pacjenta. PIŚMIENNICTWO 1. Małecki M.T., Klupa T.: Etiopatogeneza cukrzycy typu 2. W: J. Sieradzki J., red.: Cukrzyca. T. 1., Gdańsk, Via Medica, 2007: 240 257 2. Festa A., Williams K., D Agostino R. Jr i wsp.: The natural course of beta cell function in nondiabetic and diabetic individuals: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes, 2006; 55: 1114 1120 3. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Diabetol. Klin., 2013; 2 (supl. A): A3 4. Nauck M.A., Baranov O., Ritzel R.A., Meier J.J.: Do current incretin mimetics exploit the full therapeutic potential inherent in GLP 1 receptor stimulation? Diabetologia, 2013; 56: 1878 1883 5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998; 352: 837 853 6. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Diabetol. Klin., 2013; 2 (supl. A): A18 7. Wallace T.M., Matthews D.R.: The assessment of insulin resistance in man. Diabet. Med., 2002; 19: 527 534 8. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R. i wsp.: Insulin resistance in essential hypertension. N. Engl. J. Med., 1987; 317: 350 357 9. Loba J., Czupryniak L.: Neuropatia obwodowa i nerwy czaszkowe. W: J. Sieradzki, red.: Cukrzyca. T. 2., Gdańsk, Via Medica, 2007: 832 842 10. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Diabetol. Klin., 2013; 2 (supl. A): A7 11. Strojek K.: Insulinoterapia. W: K. Strojek, red.: Diabetologia: praktyczny poradnik. Poznań, Termedia, 2008: 79 98 12. Saryusz Wolska M., Szymańska Garbacz E., Pawłowski M. i wsp.: Splitting high dose of insulin and injecting it in two sites improves blood glucose control. Diabetologia, 2011; 54 (supl. 1): S52 13. Waugh J., Keating G.M., Plosker G.L. i wsp.: Pioglitazone: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs, 2006; 66: 85-109 ZAPAMIĘTAJ Insulina jest lekiem bez określonej dawki maksymalnej, a jedynym przeciwwskazaniem do jej podawania jest brak wskazań lub nadwrażliwość. Chorzy na cukrzycę z bardzo nasiloną insulinoopornością nierzadko wymagają stosowania dużych (>200 j./d) dawek insuliny. Zwiększanie dawek insuliny powinno się odbywać powoli (np. co tydzień), aby zminimalizować ryzyko przyrostu masy ciała i występowania hipoglikemii. Gdy zachodzi konieczność podawania dawek insuliny przekraczających maksymalną pojemność wstrzykiwacza (>60 80 j.), można rozważyć podzielenie dawki na dwie części i podanie jej w różne okolice ciała, co ułatwi podanie dużej objętości płynu i poprawi wchłanianie. Komunikat Katedra Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie zawiadamia, że VI Małopolskie Dni Diabetologiczne odbędą się w Krakowie w dniach 28 29.03.2014 r. Szczegółowe informacje: http://mdd.cm uj.krakow.pl Udział w konferencji jest bezpłatny, konieczna wcześniejsza rejestracja poprzez podaną wyżej stronę internetową. 70 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 1/2014