Suplementy diety w ciąży - punkt widzenia pediatry i położnika

Suplementy diety w ciąży - punkt widzenia pediatry i położnika Dietary supplements in pregnancy - pediatrician s and obstetrician s points of view Beata Kulik-Rechberger 1, Tomasz Paszkowski 2 1 Zakład Propedeutyki Pediatrii, Uniwersytet Medyczny, Lublin 2 III Katedra i Klinika Ginekologii, Uniwersytet Medyczny, Lublin STRESZCZENIE W oparciu o przegląd najnowszej literatury przedmiotu autorzy tego opracowania przedstawiają, z punktu widzenia położnika i pediatry, argumenty za racjonalnym stosowaniem suplementów w ciąży. Standardy Medyczne/Pediatria 2014 T. 11 515-523 SŁOWA KLUCZOWE: SUPLEMENTY DIETY EPIGENETYKA. ABSTRACT Based on the current literature review, the arguments justifying the rational use of dietary supplements in pregnancy are provided by the authors. Standardy Medyczne/Pediatria 2014 T. 11 515-523 KEY WORDS: DIETARY SUPPLEMENTS EPIGENETICS Ostatnia dekada przyniosła wiele ciekawych publikacji, które rzucają nowe światło na kwestię stosowania suplementów diety u kobiet w okresie ciąży 1. Problem, czy i jakie suplementy diety należy stosować wzbudza kontrowersje od wielu lat. W dyskusji tej napotkać można pogląd skrajny, tj. stanowisko przeciwne stosowaniu jakichkolwiek suplementów diety przez kobiety ciężarne. Stanowisko to opiera się na przekonaniu, iż odpowiednio zmodyfikowana dieta jest w stanie dostarczyć zarówno matce, jak i płodowi prawidłowe ilości niezbędnych substancji odżywczych. Nie sposób nie odnieść się krytycznie do tego typu poglądów, mając na uwadze aktualne zalecenia w zakresie obecnie rekomendowanych dawek dobowych podstawowych substancji odżywczych w populacji kobiet ciężarnych. Kobieta, jeśli chce spełnić te wymogi, powinna po zajściu w ciążę codziennie spożywać 1 : 1 kg szpinaku, 200 g wątroby lub 800 g zielonych warzyw, aby pokryć zapotrzebowanie na kwas foliowy; 2 puszki tuńczyka lub 1 kg dorsza, aby pokryć zapotrzebowanie na kwas dokozaheksaenowy (DHA); 30 żółtek jaja, 8 puszek tuńczyka lub 400 g śledzi marynowanych, aby pokryć zapotrzebowanie na witaminę D; litr mleka od krowy karmionej paszą fortyfikowaną jodem lub litr jodowanej wody mineralnej, aby pokryć zapotrzebowanie na jod. GŁÓWNE TEZY 1. Niedobory w zakresie substancji odżywczych niezbędnych dla rozwoju dziecka występujące u kobiet ciężarnych są często trudne lub wręcz niemożliwe do zlikwidowania w oparciu o samą dietę. 2. Stosowanie suplementów diety w czasie ciąży musi mieć określony cel prewencyjny dla danej populacji kobiet ciężarnych i udokumentowany profil bezpieczeństwa, szczególnie dla płodu. Z drugiej strony, podawanie ciężarnym od momentu rozpoznania ciąży kompleksów mineralno-witaminowych, zawierających kilkanaście czy kilkadziesiąt składników, podczas gdy nie występują stany niedoboru tych składników w danej populacji, nie tylko nie przynosi żadnych efektów klinicznych, ale może być szkodliwe. Dowodem na to jest odkrycie, że suplementowanie witaminami A i E w okresie organogenezy przynosi efekt teratogenny 2. W rezultacie niezwykle dynamicznego rozwoju takich dziedzin nauki, jak epigenetyka i nutrigenomika uzyskujemy nowy klucz do zrozumienia zależności między niedoborami żywieniowymi u matki a ich konsekwencjami dla rozwoju postnatalnego i stanu zdrowia dziecka 3. Epigenetyka jest gałęzią nauki zajmującą się badaniem wpływu pozagenetycznych mechanizmów na zmiany w ekspresji genów. U podłoża rozwoju epi- 514 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 515-523

genetyki leży odkrycie wskazujące, iż skład pokarmu, jaki otrzymują larwy pszczół, determinuje to czy przekształcą się w robotnice czy w królową 4. Pozagenowe czynniki epigenetyczne odgrywają rolę w regulacji takich procesów, jak ekspresja genów, imprinting genomowy, procesy naprawcze DNA i starzenie. Okazuje się, że wpływ czynników epigenetycznych na genom człowieka jest najsilniejszy we wczesnych etapach rozwoju. Najważniejszym mechanizmem dziedziczenia epigenetycznego jest metylacja cytozyny i guaniny - u ssaków od 60% do 90% reszt cytozynowych ulega metylacji. Grupy metylowe mają pochodzenie dietetyczne, a ich substratami są między innymi foliany i cholina. Nutrigenomika bada zależności między żywieniem a poziomem ekspresji genów. Zależności te są jednym z elementów tzw. programowania żywieniowego polegającego na tym, że w krytycznych okresach rozwoju organizmu ludzkiego (szczególnie w okresie prenatalnym) niedobór lub nadmiar składników pokarmowych, prowadzi do trwałych modyfikacji procesów metabolicznych, które wpływają na zdrowie w późniejszym okresie życia. Ogromną popularnością cieszy się oparta na zasadach epigenetyki i nutrogenomiki teoria pierwszego tysiąca dni, w myśl której w okresie od poczęcia do ukończenia drugiego roku życia (nigdy później) istnieje jedyna w swoim rodzaju szansa na ukształtowanie zdrowia dziecka poprzez zapewnienie mu optymalnie zbilansowanej diety. Najwięcej badań z zakresu epigenetyki i nutrigenomiki dotyczy pięciu składników odżywczych: jodu, żelaza, DHA, witaminy D oraz kwasu foliowego. W odniesieniu do tych składników dysponujemy najszerszą wiedzą na temat konsekwencji pourodzeniowych ich niedoborów u płodu. Jod Jod jest pierwiastkiem mało rozpowszechnionym w przyrodzie. Znajduje się w mleku, jajach i warzywach, o ile pochodzą z terenów, gdzie jod występuje w wodzie i glebie. Pierwiastek ten jest niezbędny do tworzenia hormonów tarczycy. Te z kolei są konieczne do prawidłowego rozwoju mózgu dziecka, i to już od pierwszego trymestru ciąży. Jako składnik czterojodotyroniny (T4) i trójjodotyroniny (T3), jod bierze udział w neurogenezie, prawidłowej migracji neuronów, powstawaniu synaps międzyneuronalnych, różnicowaniu komórek gleju i komórek nerwowych oraz ich mielinizacji 5-7. Tarczyca płodu zaczyna funkcjonować w drugim trymestrze, ale produkcja hormonów jest niewystarczająca. Stąd też w pierwszej połowie ciąży dziecko jest całkowicie zależne od hormonów matczynych. Tyroksyna (T4) matki (a później też i płodu) przekracza barierę krew-mózg i jest lokalnie konwertowana do bioaktywnej formy T3, która wiąże się z receptorem jądrowym TRs. Obecność receptorów dla hormonów tarczycy, ekspresję genu receptora, jak też zjawisko dejodynacji T4 do T3, wykazano już w mózgach płodów 7-tygodniowych 8. Skutki ciężkiego niedoboru hormonów tarczycy, będące następstwem niedoboru jodu, znane są jako wrodzony zespół niedoboru jodu (dawniej kretynizm). Obecnie tak ciężka postać niedoboru tego pierwiastka nie jest spotykana. Nadal jednakże uważa się, że niedobór jodu u ciężarnych jest najczęstszą przyczyną opóźnienia umysłowego i nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego dzieci. Jak podają Li i wsp. ok. 15% dzieci w wieku 7-9 lat urodzonych przez matki z niedoczynnością tarczycy ma iloraz inteligencji (IQ) <85 9. Badania sugerują, że niebezpieczny dla płodu jest nie tylko hipotyroidyzm, ale także hipotyroksynemia, czyli stan, w którym u matki stwierdza się niskie stężenie FT4, przy prawidłowym TSH. Opublikowano prace, które dowodzą, że dzieci matek nie leczonych z powodu hipotyroksynemii mają zaburzony rozwój i zdolności intelektualne 10. Badania Berbela i wsp. 11 sugerują, że już 6-10-dniowe opóźnienie w suplementacji jodu u matek z łagodną hipotyroksynemią we wczesnym okresie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia opóźnienia w rozwoju dziecka. Należy zaznaczyć, że nie wszyscy są zgodni co do niekorzystnego wpływu łagodnej hipotyroksynemii u matek na rozwój układu nerwowego płodu. W jednym z zakończonych niedawno badań randomizowanych, w którym oceniano poziom hormonów tarczycy u płodu, a następnie stosowano lewotyroksynę u matki w przypadku łagodnej subklinicznej dysfunkcji, w tym hipotyroksynemii, okazało się, że interwencja ta nie wpływa na wskaźnik inteligencji potomstwa 12. Jednakże matki z ciężką hipotyroksynemią (T4<5 centyla, przy prawidłowym TSH) we wczesnej ciąży 4-krotnie częściej rodzą dzieci, u których rozpoznaje się ADHD czy autyzm 13. Wprawdzie Polska znajduje się w grupie krajów o wystarczającej podaży jodu na poziomie populacyjnym, to podaż ta w większości związana jest z bardzo wysokim spożyciem soli kuchennej. Rekomendacje WHO dotyczące ograniczenia spożycia soli zmuszają do modyfikacji modelu profilaktyki jodowej przez wprowadzenie dodatkowych nośników jodu w produktach spożywczych (woda mineralna i mleko) 14. Światowa Organizacja Zdrowia oraz International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders (ICCIDD) rekomendują, aby ciężarne spożywały 220-250 mcg jodu/dobę. Miarą odpowiedniego spożycia jest stężenie tego pierwiastka w moczu na poziomie 250-500 mcg/l. W naszym kraju, stężenie jodu w moczu ciężarnych wynosi średnio 188 mcg/l. Pomimo tego, iż zaleca się suplementację dodatkową dawką 150 mcg jodu/dobę przez cały okres ciąży, tylko co druga ciężarna taką suplementację stosuje 15. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 515-523 515

Żelazo Niedobór żelaza najczęściej kojarzony jest ze zmniejszoną erytropoezą, anemią i niedotlenieniem. Kobieta ciężarna, aby utrzymać prawidłową erytropoezę oraz wzrastanie łożyska i płodu potrzebuje dodatkowej suplementacji żelaza 16. Całkowite zapotrzebowanie na żelazo, dla ważącej 55 kg kobiety w okresie ciąży wynosi około 1000 mg. Wzrost zapotrzebowania na ten pierwiastek zwiększa się wraz z zaawansowaniem ciąży i wzrastaniem płodu 17. Powszechnie wiadomo, że niemowlęta matek z anemią z niedoboru żelaza w okresie ciąży narażone są na ryzyko niedoboru żelaza i anemię już w pierwszym półroczu życia. Niepokojący jest fakt, że niedobór tego pierwiastka u ciężarnej może mieć nieodwracalne konsekwencje dla rozwoju płodu. Żelazo okazuje się istotne dla prawidłowego rozwoju mózgu, procesów metabolicznych w nim zachodzących, mielinizacji i neurotransmisji. Bierze ono udział w tworzeniu osłonki mielinowej aksonów niezbędnej do prawidłowego przekazu impulsów nerwowych. Niedobór żelaza w krwi pępowinowej wiąże się z nieodwracalnymi deficytami w sferze poznawczej i zaburzeniami behawioralnymi (osłabienie koncentracji, zmniejszona odpowiedź emocjonalna) w życiu późniejszym 18. Istnieją doniesienia wskazujące, iż niedobór żelaza powoduje zmniejszenie efektywności pamięci krótkotrwałej, słabszą orientację, zaburzenia snu czy słuchu 19,20. Tamura i wsp. zaobserwowali zależność między stężeniem ferrytyny w krwi pępowinowej a deficytami rozwoju dziecka w wieku 5 lat. Te dzieci, które miały stężenie ferrytyny <76 mcg/l, częściej demonstrowały zaburzenia mowy i koordynacji wzrokowo-ruchowej 21. Wielu autorów potwierdza korzyści wynikające z suplementowania żelazem dzieci, i to zarówno w okresie ich życia wewnątrz-, jak i zewnątrzmacicznego 22,23. Wyniki tych badań nabierają szczególnego znaczenia w kontekście dość powszechnych niedoborów żywieniowych w populacji kobiet ciężarnych. Niedobór żelaza to najczęstsze zaburzenie odżywiania obserwowane w ciąży - szacuje się, iż co druga ciężarna ma niedobór tego pierwiastka 23. Zgodnie ze stanowiskiem Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego 24,25, suplementacja związkami żelaza powinna być prowadzona u kobiet z niedokrwistością przed poczęciem, a następnie włączana ponownie po ukończeniu 8 tygodnia ciąży. Jakkolwiek istnieją doniesienia wskazujące na teratogenny potencjał żelaza podawanego w okresie organogenezy, wadotwórcze działanie suplementacji żelazem we wczesnej ciąży wymaga potwierdzenia dalszymi badaniami 26. Suplementację żelazem zaleca się szczególnie w grupie kobiet ciężarnych z ryzykiem niedokrwistości (wegetarianki, zaburzenia wchłaniania) oraz z niedokrwistością (Hb<11 mg/dl). Uzasadnione jest również kontynuowanie podawania preparatów żelaza w okresie laktacji. Dzienna dawka żelaza w diecie powinna wynosić 18 mg, u kobiet w okresie ciąży 26-27 mg, a w okresie laktacji 20 mg. Według rekomendacji CDC (Center of Diseases Control) od pierwszej wizyty prenatalnej, kobiecie ciężarnej należy zalecać suplementację żelaza doustnymi preparatami w dawce 30 mg dziennie, a w przypadku stwierdzenia niedokrwistości 60-120 mg dziennie. Postępowanie takie ma być skuteczną prewencją niedoborów żelaza i niedokrwistości z wszystkimi ich konsekwencjami zarówno dla przebiegu ciąży, jak i dla rozwoju płodu 27. Wybierając preparat do suplementacji, należy przede wszystkim wziąć pod uwagę biodostępność żelaza i profil tolerancji preparatu. Warto w tym kontekście zwrócić uwagę także na fakt, iż najczęstszymi problemami w zakresie tolerancji suplementów diety przez kobiety w ciąży są nudności, wymioty i zaparcia. DHA Kwas dokozaheksaenowy (DHA) jest wielonienasyconym kwasem tłuszczowym z grupy omega-3. Należy do długołańcuchowych, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (long chain polyunsaturated fatty acids - LCPUFA). W czasie ciąży bezwzględne stężenie DHA w krwi matki wzrasta, co wynika z mobilizacji tego składnika z matczynej tkanki tłuszczowej, a prawdopodobnie również ze zwiększonej syntezy. Jest on transferowany przez łożysko i w dużej mierze (głównie w trzecim trymestrze ciąży) odkładany w mózgu płodu, gdzie jest głównym składnikiem budulcowym. Stanowi też materiał budulcowy dla siatkówki oka. Badania wykazują, że DHA wywiera wielokierunkowe działanie neuroprotekcyjne na mózg dziecka, szczególnie przez pierwsze 1000 dni jego rozwoju, kiedy to rezerwuar DHA w mózgu wzrasta tysiąckrotnie 28,29. W niedawno opublikowanym przeglądzie aktualnej literatury przedmiotu zasugerowano, że największy potencjał w zakresie prewencji skutków zmian zapalnych w mózgu płodu w rezultacie urazów prenatalnych posiada strategia suplementowania za pomocą antyoksydantów (N-acetylocysteina lub melatonina) i DHA (hamowanie nadmiernej reakcji neurozapalnej). Tego typu strategia prewencyjna ma szansę zmniejszyć o ponad 75% ryzyko rozwoju takich patologii, jak porażenie mózgowe, autyzm czy ADHD 30. Przeprowadzono wiele randomizowanych, kontrolowanych za pomocą placebo badań, w których analizowano wpływ suplementowania ciężarnych za pomocą omega-3 LCPUFA na czas trwania ciąży, na masę urodzeniową dzieci, widzenie i funkcje poznawcze, a także na układ immunologiczny matek 516 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 515-523

i dzieci 31. Niektóre z tych badań wykazały, że suplementacja DHA nie tylko wydłuża czas trwania ciąży, ale również korzystnie wpływa na parametry urodzeniowe noworodków 32,33. Na podstawie obserwacyjnych badań długofalowych, prowadzonych w dużej grupie dzieci duńskich, wyciągnięto wnioski, że spożywanie ryb przez ciężarne matki zwiększa zdolności poznawcze dzieci 34. Wykazano, że iloraz inteligencji czteroletnich dzieci matek suplementowanych w ciąży DHA był wyższy niż rówieśników bez suplementacji prenatalnej 35. Zwrócono też uwagę na zmniejszone ryzyko alergii pokarmowej i IgE-zależnego atopowego zapalenia skóry u dzieci w pierwszym i drugim roku życia, a także na mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia astmy u dzieci, których matki spożywały wielonienasycone kwasy tłuszczowe z grupy omega-3 w czasie ciąży 36,37. Niektóre badania wskazują, że suplementacja DHA prowadzona w czasie ciąży zmniejsza częstość przeziębień i ich długość trwania u dzieci w pierwszym roku życia 38-40. Jakkolwiek w literaturze przedmiotu przeważają doniesienia wskazujące na dobroczynne, wielokierunkowe efekty prenatalnej suplementacji DHA, należy jednak zaznaczyć, że nie wszyscy badacze są zgodni co do odległych korzyści wynikających z suplementacji ciężarnych 41. Makrides i wsp. obserwując czteroletnie dzieci, nie zanotowali korzystnych efektów suplementowania ich matek przez cały okres ciąży dawką 800 mg DHA dziennie 42. Są to jednak pojedyncze doniesienia, które nie wpływają na aktualne zalecenia towarzystw naukowych i grup eksperckich rekomendujących wzbogacanie diety kobiet ciężarnych o DHA. Głównym źródłem DHA w diecie są ryby morskie, które należy spożywać w ilości co najmniej dwóch porcji po 200 g tygodniowo. W Polsce spożycie ryb morskich jest niewielkie, a ponadto wiele gatunków ryb morskich zawiera dioksyny i metylortęć, które mogą być niebezpieczne dla ciężarnych, matek karmiących i małych dzieci. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne (PTG) rekomenduje, aby kobiety w ciąży, w przypadku niskiego spożycia ryb i pokarmów stanowiących inne źródła DHA, przyjmowały 500-600 mg DHA dziennie już od pierwszego miesiąca ciąży. Ciężarne o wysokim ryzyku porodu przedwczesnego powinny przyjmować 1000 mg DHA dziennie. Bezpiecznym źródłem DHA jest związek uzyskiwany metodą biotechnologiczną z alg rodzaju Schizochytrium sp., które, aby zapobiec wbudowaniu w ich strukturę różnych zanieczyszczeń pochodzących z wody morskiej (szczególnie metali ciężkich), są hodowane w warunkach kontrolowanych toksykologicznie 43,44. Długołańcuchowe, wielonienasycone kwasy tłuszczowe, zwłaszcza omega-3 LCPUFA, są także zalecane dla dzieci, zwłaszcza w pierwszych latach ży- cia. Nie zaleca się dodatkowej suplementacji DHA w diecie niemowląt karmionych piersią, natomiast rekomenduje się suplementację DHA dla kobiet karmiących piersią. Dzieci do trzeciego roku życia powinny spożywać kwasy tłuszczowe omega-3 w dawce 150-200 mg dziennie. U dzieci, które nie spożywają regularnie ryb, należy uwzględnić suplementację tych kwasów 45. Witamina D Witamina D w zdecydowanej większości wytwarzana jest w skórze pod wpływem promieniowania słonecznego. Stosunkowo niewiele tej witaminy dostarczane jest z pożywieniem, zwłaszcza gdy pozostaje ono ubogie w ryby. Ze względu na uwarunkowania klimatyczne i nawyki dietetyczne szacuje się, iż w populacji polskiej niedobór witaminy D ma 68-95% ciężarnych w lecie i 97-100% w zimie. Stwierdzono też, że 100% polskich noworodków ma stężenie 25(OH)D we krwi wynoszące <20 ng/ml, a 46,3% poniżej 11 ng/ml, przy oczekiwanym - 30-60 ng/ml (75-150 nmol/l) 46,47. Witamina D znana jest głównie jako regulator gospodarki wapniowo-fosforanowej. Wpływa na układ kostny, mięśniowy i nerwowy. Skutkiem niedoboru witaminy D jest krzywica, której klasyczne objawy kostne, ze względu na systematyczną suplementację witaminy D u niemowląt, obecnie widzimy rzadko. Dla neonatologów i pediatrów problem stanowią zaburzenia mineralizacji kości u wcześniaków (choroba metaboliczna kości u wcześniaków). Około 80% substancji mineralnych odkłada się w okresie trzeciego trymestru życia wewnątrzmacicznego. Słabo zmineralizowane kości ma blisko 55% noworodków z masą urodzeniową poniżej <1000 g i 23% noworodków z masą urodzeniową <1500 g 48. W wielu przypadkach jest to wynikiem niedoboru witaminy D, którą dziecko pozyskuje od matki 49,50. Jak wykazują niektóre badania, stężenie witaminy D u ciężarnych ma wpływ na masę kostną dzieci w życiu pozamacicznym. Dzieci w wieku 9 lat, których matki miały deficyt lub niedobór 25(OH)D w trzecim trymestrze ciąży, miały mniejsze wymiary i mniejszą mineralną zawartość kości niż dzieci matek bez deficytu, co zwiększa ryzyko złamań 51,52. Należy przy tym zaznaczyć, że nie wszyscy badacze problemu potwierdzają takie zależności 53. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że osteoprotekcyjne działanie witaminy D to jedynie czubek góry lodowej, jeśli chodzi o korzyści zdrowotne wynikające z prawidłowej podaży tej witaminy. Plejotropowe działanie witaminy D dotyczy wielu tkanek oraz układów i to już od okresu prenatalnego 54. Na podstawie przeglądu piśmiennictwa można wskazać na zależności między niedoborem witaminy D u matek a małą urodzeniową masą ciała 55,56. Wiele STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 515-523 517

uwagi poświęca się też roli tej witaminy w funkcjonowaniu układu immunologicznego. Stwierdzono, że niskie stężenie 25(OH)D w krwi pępowinowej zwiększa ryzyko wystąpienia zakażeń układu oddechowego (w tym RSV - Respiratory Syncytial Virus) u noworodków i niemowląt 57,58. Większe spożycie witaminy D przez ciężarne i wyższe stężenie 25(OH)D w krwi pępowinowej zmniejszają częstość epizodów świszczącego oddechu u małych dzieci. Wykazano też zależność między występowaniem atopowego zapalenia skóry, alergią pokarmową czy astmą a niedoborem witaminy D u matek i w krwi pępowinowej 59-61. Wielu autorów podkreśla, że nie ma dostatecznych dowodów, aby twierdzić, że suplementacja witaminy D u ciężarnych zapobiega: zahamowaniu wzrastania płodu, rzucawce, przedwczesnym porodom oraz infekcjom u matek i u noworodków czy cukrzycy ciążowej 62-63 (GDM), ale są i takie doniesienia, które wskazują na związek między niskim poziomem 25(OH)D a zwiększonym ryzykiem GDM 64. Nie ma też zgodności co do związku między stężeniem 25(OH)D u ciężarnych a ryzykiem występowania cukrzycy u dzieci. Badania norweskie dowodzą, że niskie stężenie 25(OH)D stwierdzone u matek w okresie ciąży zwiększa ryzyko występowania cukrzycy typu I u dzieci do lat 15 65, natomiast badania fińskie i duńskie nie potwierdzają takiej zależności 66,67. Podobnie jak u dorosłych, badano związek między stężeniem 25(OH)D u ciężarnych w trzecim trymestrze a czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u dzieci. Williams i wsp. nie stwierdzili, aby ekspozycja płodu na wyższe (>75 nmol/l) stężenia 25(OH)D u matek miała wpływ na układ krążenia dziecka w wieku 9 lat czy na jego inteligencję, ale badania dzieci szkolnych (niezależnie od stężenia witaminy z okresu płodowego) wykazały, że stężenie 25(OH)D <50 nmol/l wiąże się z niższym stężeniem frakcji cholesterolu o dużej gęstości i wyższym stężeniem insuliny na czczo 61,68. Podobnie jak w przypadku jodu, żelaza czy DHA, zwrócono uwagę na znaczenie witaminy D w rozwoju i funkcjonowaniu układu nerwowego. Z badań hiszpańskich wynika, że stężenie witaminy D u matek dodatnio koreluje z umysłowym i psychomotorycznym rozwojem dzieci w wieku 14 miesięcy 69. Zwraca się też uwagę na zmniejszone ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane u dzieci urodzonych w miesiącach letnich 70 oraz przez matki, które spożywały więcej mleka i witaminy D 71. Neuroprotekcyjne działanie witaminy D wynika prawdopodobnie z faktu, iż jej receptor jądrowy reguluje ekspresję genów odpowiedzialnych za rozwój układu nerwowego u płodu 72,73. McGrath stwierdził, że ryzyko wystąpienia schizofrenii u dziecka jest tym większe, im niższy jest pourodzeniowy poziom 25(OH)D, a prawidłowa prenatalna podaż witaminy D mogłaby zapobiec 43,6% przypadków tej choroby 74. Zważywszy na plejotropowe działanie witaminy D, Zespół Ekspertów z krajów centralnej i wschodniej Europy ostatnio zarekomendował istotne zwiększenie dobowych dawek suplementacyjnych tej witaminy w populacji kobiet ciężarnych 75. Suplementacja w dawce 1500-2000 IU/dobę powinna rozpocząć się nie później niż od drugiego trymestru ciąży. Położnicy powinni rozważyć włączenie suplementacji witaminą D wkrótce po potwierdzeniu ciąży. Jeśli to możliwe, okresowe monitorowanie stężenia 25(OH)D powinno być wykonywane w celu doboru optymalnej dawki witaminy D i weryfikacji skuteczności jej suplementacji. Celem suplementacji witaminą D jest uzyskanie i podtrzymanie stężenia 25(OH)D wynoszącego 30-50 ng/ml (75-125 nmol/l). Dawka witaminy D dla niemowląt do 6. m.ż., karmionych piersią i mlekiem modyfikowanym ma wynosić 400 IU/dobę (10,0 µg/dobę) z uwzględnieniem zawartości witaminy w mleku modyfikowanym, między 6. a 12. m.ż. 400-600 IU/dobę (10,0-15,0 µg/dobę), w zależności od dobowej dawki witaminy D dostarczanej z pokarmem. Dla dzieci i nastolatków (1-18 r.ż.) z prawidłową masą ciała rekomendowana dawka to 600-1000 IU/dobę (15,0-25,0 µg/dobę), a z masą ciała >90 centyla 1200-2000 IU/dobę (30-50 µg/dobę), w okresie od września do kwietnia lub przez cały rok, jeśli synteza skórna jest niewystarczająca. Wcześniaki otrzymujące żywienie enteralne powinny być suplementowane witaminą D w dawce 400-800 IU/dobę (10-20 µg/dobę) do skorygowanego wieku 40. tygodnia ciąży. Po tym okresie dawka powinna być taka, jak u niemowląt donoszonych, czyli 400 IU/dobę. Kwas foliowy Doniesienia z ostatnich lat wskazują, że korzyści z około- i postkoncepcyjnej suplementacji kwasem foliowym dotyczą nie tylko prewencji otwartych wad cewy nerwowej. Ponieważ kwas foliowy (KF) to jeden z najważniejszych donorów reszt metylowych dla zarodka/płodu, molekuła ta reguluje procesy metylowania, a jej optymalne stężenie jest niezbędne dla utrzymania odpowiedniego poziomu imprintingu genów kontrolujących funkcje intelektualne 76. Kwas foliowy moduluje epigenetyczne procesy wzrastania płodu (programowanie wewnątrzmacicznego wzrostu) poprzez wpływ na metylowanie IGF2 77. Zaobserwowano, że niski poziom KF u matek w ciąży, u których nie prowadzono suplementacji folianami, jest związany z nadpobudliwością dzieci w wieku 8-9 lat oraz z poważnymi zaburzeniami w zakresie 518 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 515-523

mowy w wieku 3 lat, a także ze wzrostem ryzyka wystąpienia autyzmu w obserwacji 10-letniej 77,78. Przeciętna dieta kobiety w ciąży pokrywa do 50% dobowego zapotrzebowania na kwas foliowy. PTG rekomenduje przyjmowanie 400 mcg/d KF przez okres co najmniej 6 tygodni przed zajściem w ciążę i do końca 2. trymestru (ostatnio opublikowane badania wskazują, że podawanie KF w trzecim trymestrze ciąży wiąże się z 25-procentowym wzrostem ryzyka pojawienia się astmy u dziecka między 3 a 5 r.ż.). Dawki wyższe KF zalecane są kobietom ze współczynnikiem masy ciała (BMI)>30, pacjentkom z hiperhomocysteinemią i podczas leczenia anemii megaloblastycznej 79. W Polsce (dane z 2009 r.) jedynie 23,6% kobiet przyjmuje KF przed pierwszą ciążą, a spośród tych, które taką suplementację przyjmują, jedynie 12% stosuje rekomendowaną dawkę i w zalecanym czasie 79,80. Ponieważ 4-6 tyg. przyjmowania 400 mcg/dobę KF nie zapewnia jego protekcyjnego rezerwuaru w erytrocytach na poziomie >906 nmol/l, ostatnio sugeruje się, aby zwiększyć dawkę KF do 800 mcg/dobę lub wydłużyć czas przyjmowania KF w dawce 400 mcg/d do 16 tygodni przed zajściem w ciążę. Sugestie te nie mają jednak na dzień dzisiejszy mocy oficjalnych rekomendacji. W ostatnich latach toczy się debata na temat potencjalnych konsekwencji uwarunkowanego genetycznie osłabionego wchłaniania folianów, za które odpowiedzialne są niektóre polimorfizmy genów odpowiedzialnych za metabolizm tych związków. Jakkolwiek wszystkie dostępne dowody na skuteczność prewencji wad cewy nerwowej dotyczą wyłącznie suplementowania kwasu foliowego, kobiety w ciąży dotknięte tym relatywnie rzadkim polimorfizmem mogą być beneficjentami suplementowania przy użyciu 5-metylotetrahydrofolianu 80. prof. dr hab. n. med. Tomasz Paszkowski Autorstwo manuskryptu: Beata Kulik-Rechberger - opracowanie koncepcji badania/pracy naukowej, zestawienie danych, analiza i interpretacja danych, napisanie artykułu, merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu, Tomasz Paszkowski - opracowanie koncepcji badania/pracy naukowej, zestawienie danych, analiza i interpretacja danych, napisanie artykułu, merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu. III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytet Medyczny 20-954 Lublin, ul. Jaczewskiego 8 tomasz.paszkowski@am.lublin.pl DO ZAPAMIĘTANIA Planując strategię suplementacyjną dla kobiety ciężarnej, należy brać pod uwagę następujące przesłanki wynikające z obecnego stanu wiedzy: podawanie ciężarnym suplementów diety wg zasady wszystkim wszystko nie ma uzasadnienia w Evidence Based Medicine, a nawet może być szkodliwe; suplementacja w zakresie niektórych substancji odżywczych (kwas foliowy, witamina D, DHA, jod, żelazo) posiada dowody przemawiające za ich skutecznością w prewencji nie tylko poważnych powikłań położniczych, ale również problemów zdrowotnych dziecka w okresie postnatalnym; warunkami skuteczności prewencyjnej suplementów diety stosowanych u kobiet w ciąży są: optymalny skład, właściwe dawki poszczególnych składników, stosowanie suplementów przez odpowiedni czas. PIŚMIENNICTWO 1 Lifschitz C. Wiadomości dotyczące znaczenia składników odżywczych, które mają długotrwały wpływ na zdrowie kobiet w ciąży i niemowląt. Stand Med Pediatr 2013;10:507-19. 2 Godfrey KM, Barker DJ. Fetal nutrition and adult disease. Am J Clin Nutr 2000;71(5 Suppl):1344-52. 3 Smedts HP, de Vries JH, Rakhshandehroo M i wsp. High maternal vitamin E intake by diet or supplements is associated with congenital heart defects in the offspring. BJOG 2009;116:416-23. 4 Maleszka R. Epigenetic integration of environmental and genomic signals in honey bees. Epigenetics 2008;3:188-92. 5 Stagnaro-Green A, Pearce EN. Iodine and pregnancy: a call to action. Published online May 22, 2013 www.dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(13)60717-5. 6 Zimmermann MB. The effects of iodine deficiency in pregnancy and infancy. Paediat Perinatal Epidemiol 2012;26(Suppl. 1):108-17. 7 Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3975-87. 8 Chan S, Kachilele S, McCabe CJ i wsp. Early expression of thyroid hormone deiodinases and receptors in human fetal cerebral cortex. Brain Res Dev Brain Res 2002;138:109-16. 9 Li Y, Shan Z, Teng W i wsp. Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30 months. Clin Endocrinol 2010;72:825-9. 10 Auso E, Lavado-Autric R, Cuevas E i wsp. A moderate and transient deficiency of maternal thyroid function at the beginning of fetal neocorticogenesis alters neuronal migration. Endocrinology 2004;145:4037-47. 11 Berbel P, Mestre JL, Santamaria A i wsp. Delayed neurobehavioral development in children born to pregnant women with mild hypothyroxinemia during the first month of gestation: the importance of early iodine supplementation. Thyroid 2009;19:511-19. 12 Henrichs J, Ghassabian A, Peeters RP i wsp. Maternal hypothyroxinemia and effects on cognitive functioning in childhood: how and why? Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79:152-62. 13 Hynes KL, Otahal P, Hay I i wsp. Mild iodine deficiency during pregnancy is associated with reduced educational outcomes in the offspring: 9-Year follow-up of the gestational iodine cohort. J Clin Endocrinol Metab 2013;89:1954-62. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 515-523 519

14 Szybiński Z, Jarosz M, Hubalewska-Dydejczyk A i wsp. Iodine-deficiency and the restriction of salt consumption - a 21st century challenge. Endokrynol Pol 2010;61:135-40. 15 Scholl TO. Iron status during pregnancy: setting the stage for mother and infant. Am J Clin Nutr 2005;81:1218-22. 16 Bothwell TH. Iron requirements in pregnancy and strategies to meet them. Am J Clin Nutr 2000;72(Suppl.1):257-64. 17 Lozoff B, Beard J, Connor J i wsp. Long-lasting neural and behavioral effects of iron deficiency in infancy. Nutr Rev 2006;64:34-43. 18 Lozoff B, Clark KM, Jing Y i wsp. Dose-response relationships between iron deficiency with or without anemia and infant social-emotional behavior. J Pediatr 2008;152:696-702. 19 Słomka A, Żekanowska E, Piotrowska K i wsp. Metabolizm żelaza z zagadnieniami matczyno-płodowego krążenia żelaza. Postępy Hig Med Dośw 2012;66:876-87. 20 Tamura T, Goldenberg RL, Hou J i wsp. Cord serum ferritin concentrations and mental and psychomotor development of children at five years of age. J Pediatr 2002; 140:165-70. 21 Lozoff B, Castillo M, Clark KM i wsp. Iron supplementation in infancy contributes to more adaptive behavior at 10 years of age. J Nutr 2014;144:838-45. 22 Haider BA, Olofin I, Wang M. Anaemia, prenatal iron use, and risk of adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;346:3443. 23 Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie profilaktyki niedoboru żelaza oraz niedokrwistości z niedoboru żelaza niską dawką żelaza hemowego u kobiet - stan wiedzy na 2013 rok. Ginekol Pol 2014;85:74-78. 24 Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie suplementacji witamin i mikroelementów podczas ciąży. Ginekol Pol 2011;82:550-53. 25 Weinberg ED. Can iron be teratogenic? Biometals 2010;23:181-84. 26 Morey SS. CDC Issues guidelines for prevention, detection and treatment of iron deficiency. Am Fam Physician 1998;58:1475-77. 27 Judge MP, Cong X, Harel O i wsp. Maternal consumption of a DHA-containing functional food benefits infant sleep patterning: An early neurodevelopmental measure. Early Hum Dev 2012;88:531-37. 28 Lassek WD, Gaulin SJ. Maternal milk DHA content predicts cognitive performance in a sample of 28 nations. Mater Child Nutr 2013;5. Doi: 10.1111/mcn.12060. 29 Strickland AD. Prevention of cerebral palsy, autism spectrum disorder, and attention deficit-hyperactivity disorder. Med Hypotheses 2014;82:522-8. 30 Larqué E, Gil-Sánchez A, Prieto-Sánchez MT i wsp. Omega 3 fatty acids, gestation and pregnancy outcomes. Br J Nutr 2012;107(Suppl 2):77-84. 31 Makrides M, Gibson RA, McPhee AJ i wsp. Effect of DHA supplementation during pregnancy on maternal depression and neurodevelopment of young children: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:1675-83. 32 Carlson SE, Colombo J, Gajewski BJ i wsp. DHA supplementation and pregnancy outcomes. Am J Clin Nutr 2013;97:808-15. 33 Oken E, Østerdal ML, Gillman MW i wsp. Associations of maternal fish intake during pregnancy and breastfeeding duration with attainment of developmental milestones in early childhood: a study from the Danish National Birth Cohort. Am J Clin Nutr 2008;88:789-96. 34 Herrera E. Implications of dietary fatty acids during pregnancy on placental, fetal and postnatal development - a review. Placenta 2002;23(Supl.A):9-19. 35 Furuhjelm C, Warstedt K, Fagerås M i wsp. Allergic disease in infants up to 2 years of age in relation to plasma omega-3 fatty acids and maternal fish oil supplementation in pregnancy and lactation. Pediatr Allergy Immunol 2011;22:505-14. 36 Olsen SF, Østerdal ML, Salvig JD i wsp. Fish oil intake compared with olive oil intake in late pregnancy and asthma in the offspring: 16 y of registry-based follow-up from a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2008;88:167-75. 37 Imhoff-Kunsch B, Stein AD, Mrtorell R i wsp. Prenatal docosahexaenoic acid supplementation and infant morbidity: randomized controlled trial. Pediatrics 2011;128:505-12. 38 Hageman JHJ, Hooyenga P, Diersen-Schade DA i wsp. The impact of dietary long-chain polyunsaturated fatty acids on respiratory illness in infants and chlidern. Curr Allergy Astma Rep 2012;12:564-73. 39 Makrides M, Gunaratne AW, Collins CT. Dietary n-3lc-pufa during the perinatal period as a strategy to minimize childhood allergic disease. Nestle Nutr Inst Workshop Ser 2013;77:155-62. 40 Campoy C, Escolano-Margarit MV, Anjos T i wsp. Omega 3 fatty acids on child growth, visual acuity and neurodevelopment. Br J Nutr 2012;107(Suppl2):85-106. 41 Makrides M, Gould JF, Gawlik NR i wsp. Four-year follow-up of children born to women in a randomized trawl of prenatal DHA supplementation. JAMA 2014; 311:1802-4. 42 Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące zastosowania suplementacji kwasem dokozaheksaenowym w profilaktyce porodu przedwczesnego. Ginekol Pol 2014;85:318-20. 43 Rekomendacje Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie stosowanie kwasów omega-3 w położnictwie. Ginekol Pol 2010;81:467-69. 44 Stanowisko Grupy Ekspertów w sprawie suplementacji kwasu dokozaheksaenowego i innych kwasów tłuszczowych omega-3 w populacji kobiet ciężarnych, karmiących piersią oraz niemowląt i dzieci do lat 3. Standardy Medyczne Pediatria 2010;7:729-36. 45 Czech-Kowalska J, Kryskiewicz E, Jaworski M i wsp. Mothers and newborns vitamin D status and bone mass according to seanson-preliminary results. Acta Medica Protuguesa 2012;25(supl. 2),article 151. 46 Czech-Kowalska J, Dobrzańska A. Vitamin D status in term newborn infants. Klin Perinatol Ginekol 2002;36:41-46. 47 Figueras-Aloy J, Álvarez-Domínguez E, Pérez-Fernández JM i wsp. Metabolic bone disease and bone mineral density in very preterm infants. J Pediatr 2014;164:499-504. 48 Devereux G, Litonjua AA, Turner SW i wsp. Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood. Am J Clin Nutr 2007;85:853-9. 49 Burris HH, Van Marter LJ, McElrath TF i wsp. Vitamin D status among preterm and full-term infants at birth. Pediatr Res 2014;75:75-80. 50 Javaid MK, Crozier SR, Harvey NC i wsp. Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study. Lancet 2006 ;367:36-43. 51 De-Regil LM, Palacios C, Ansary A i wsp. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:CD008873. 52 Lawlor DA Wills AK, Fraser A i wsp. Association of maternal vitamin D status during pregnancy with bone-mineral content on offspring: a prospective cohort study. Lancet 2013;381:2176-83. 53 Czech-Kowalska, Dobrzańska A i wsp. Znaczenie witaminy D w okresie ciąży i laktacji. Gin Pol Med Proj 2011;1:48-61. 54 Robinson CJ, Wagner CL, Hollis BW i wsp. Maternal vitamin D and fetal growth in early-onset severe preeclamsia. Am J Obstet Gynecol 2011;204:556-58. 55 Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE i wsp. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2013;346:1169. 520 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 515-523

56 Belderbos ME, Houben ML, Wilbrink B i wsp. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatrics 2011;127:1513-20. 57 Camargo CA Jr, Ingham T, Wickens K i wsp. Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Pediatrics 2011;127:180-87. 58 Weisse K, Winkler S, Hirche F i wsp. Maternal and newborn vitamin D status and its impact on food allergy development in the German LINA cohort study. Allergy 2013; 68:220-28. 59 Jones AP, Palmer D, Zhang G i wsp. Cord blood 25-hydroxyvitamin D3 and allergic disease during infancy. Pediatrics 2012;130:1128-35. 60 Williams DM, Fraser A, Fraser WD i wsp. Associations of maternal 25-hydroxyvitamin D in pregnancy with offspring cardiovascular risk factors in childhood and adolescence: findings from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Heart 2013;99:1849-56. 61 Thorne-Lyman A, Fawzi WW. Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Perinat Epidemiol 2012;26(Suppl 1):75-90. 62 Schneuer FJ, Roberts CL, Guilbert C i wsp. Effects of maternal serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in the first trimester on subsequent pregnancy outcomes in an Australian population. Am J Clin Nutr 2014;99:287-95. 63 Burris HH, Rifas-Shiman SL, Kleinman K i wsp. Vitamin D deficiency in pregnancy and gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2012;207:182-88. 64 Sorensen IM, Joner G, Jenum PA i wsp. Maternal serum levels of 25-hydroxy-vitamin D during pregnancy and risk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetes 2012;61: 175-78. 65 Miettinen ME, Reinert L, Kinnunen L i wsp. Serum 25-hydroxyvitamin D level during early pregnancy and type 1 diabetes risk in the offspring. Diabetologia 2012; 55:1291-94. 66 Thorsen SU, Mortensen HB, Carstensen B i wsp. No difference in vitamin D levels between children newly diagnosed with type 1 diabetes and their healthy siblings: a 13-years nationwide Danish study. Diabetes Care 2013;36:157-8. 67 Williams DM, Fraser A, Sayers A i wsp. Associations of childhood 25-hydroxyvitamin D2 and D3 and cardiovascular risk factors in adolescence: prospective findings from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Eur J Prev Cardiol 2014;21:281-90. 68 Morales E, Guxens M, Llop S i wsp. Circulating 25-hydroxyvitamin D3 in pregnancy and infant neuropsychological development. Pediatrics 2012;130;913-20. 69 Torkildsen O, Grytten N, Aarseth J i wsp. Month of birth as a risk factor for multiple sclerosis: an update. Acta Neurol Scand 2012;195:58-62. 70 Mirzaei F, Michels KB, Munger K i wsp. Gestational vitamin D and the risk of multiple sclerosis in offspring. Ann Neurol 2011;70:30-40. 71 Dror DK. Vitamin D status during pregnancy: maternal, foetal, and postnatal outcomes. Cur Opin Obstret Gynecol 2011;23:422-26. 72 Eyles DW, Feron F, Cui X i wsp. Developmental vitamin D deficiency causes abnormal brain development. Psychoneuroendocrinology 2009;34(Supl.1):247-57. 73 McGrath JJ, Eyles DW, Pedersen CB i wsp. Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: a population-based case-control study. Arch Gen Psychiatry 2010;67:889-94. 74 Płudowski P, Karczmarewicz E, Chlebna-Sokół D i wsp. Witamina D: Rekomendacje dawkowania w populacji osób zdrowych oraz w grupie ryzyka deficytów - wytyczne dla Europy Środkowej 2013 r. Standardy Medyczne Pediatria 2013;10:573-57. 75 Steegers-Theunissen RP, Obermann-Borst SA, Kremer D i wsp. Periconceptional maternal folic acid use of 400 µg per day is related to increased methylation of the IGF2 gene in the very young child. Plos One 2009;4:7845. 76 Suren P, Roth C, Bresnahan M i wsp. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA 2013;309:570-7. 77 Roth C, Magnus P, Schjolberg S i wsp. Folic acid supplements in pregnancy and severe language delay in children. JAMA 2011;306:1566-73. 78 Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie suplementacji witamin i mikroelementów podczas ciąży. Ginekol Pol 2011;82:550-53. 79 Chmurzyńska A, Malinowska A, Idaszak K. Schematy suplementacji diety kwasem foliowym u kobiet w wieku reprodukcyjnym. Żywienie Człowieka i Metabolizm 2009; 36:66-71. 80 Obeid R, Holzgreve W, Pietrzik K. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects? J Perinat Med 2013;41:469-83. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 515-523 521