Powikłania kardiologiczne leczenia raka piersi. Chemioterapia XXI wieku to większe dawki leków, częstsze stosowanie terapii skojarzonej, długoterminowej i długofalowej. Coraz odważniej leczy się pacjentów z powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Powikłania te mogą wystąpić zarówno w trakcie terapii, jak i zaraz po jej zakończeniu. Co roku w Polsce około 12 tysięcy kobiet zapada na raka piersi. Około 5 tysięcy chorych na ten nowotwór umiera. Chemioterapia uzupełniająca jest stosowana u tych chorych, które nie mają wyjściowo przerzutów. Kwalifikuje się do niej pacjentki po usunięciu guza piersi, jeśli ryzyko wznowy (i ewentualnego późniejszego przerzutowania) pomimo leczenia miejscowego ocenia się na poziomie ponad 10% w ciągu 10 lat. Uzupełniająca hormonoterapia jest stosowana u pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stopniu zaawansowania, jeżeli w guzie obecne są receptory estrogenowe lub progesteronowe. W leczeniu raka piersi wykorzystuje się antracykliny (doxorubicyna, epirubicyna), leki alkilujące (cyklofosfamid), taksany (paklitaksel, docetaksel), antymetabolity (capecytabina, 5-fluorouracyl) oraz leki anty-angiogenne (np. bewacyzumab). U jednej czwartej chorych kobiet, u których rozpoznano wczesnego raka piersi, stwierdza się nadekspresję receptora typu 2 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER-2, human epidermal growth factor receptor 2). Wiąże się ona z dużym ryzykiem nawrotu raka i zgonu z powodu choroby przerzutowej. Stąd do terapii wprowadzono trastuzumab, który jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie receptora HER-2. Trastuzumab wydłuża przeżycie i poprawia jego jakość, gdy podaje się go w połączeniu z taksanami jako leczenie pierwszego rzutu u chorych z przerzutowym rakiem piersi. Okazał się on również skuteczny w monoterapii. Prawdziwym przełomem stało się wprowadzenie trastuzumabu do terapii uzupełniającej, co potwierdziły cztery duże międzynarodowe badania w grupie 13 tysięcy kobiet z nadekspresją receptora HER-2. Powikłania sercowe - Skala problemu Chemioterapia XXI wieku to większe dawki leków, częstsze stosowanie terapii skojarzonej, długoterminowej i długofalowej. Coraz odważniej leczy się pacjentów z powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Powikłania te mogą wystąpić zarówno w trakcie terapii, jak i zaraz po jej zakończeniu. Mogą wystąpić również w większym odstępie czasowym. Do wielokrotnie wymienianych grup ryzyka kardiotoksycznych powikłań sercowo-naczyniowych należy praktycznie każdy pacjent z jakąkolwiek chorobą serca: czy to z wadą zastawkową, czy z chorobą niedokrwienną serca, po przebytym zawale serca, z dysfunkcją lewej komory. Możemy się spodziewać, że w każdej z tych grup chorych ryzyko powikłań chemioterapii i pojawienia się uszkodzenia mięśnia sercowego jest bardziej prawdopodobne. Trzeba jednak też pamiętać o powszechnych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego, które same w sobie są pewnym ekwiwalentem uszkodzenia mięśnia sercowego i również predysponują do wystąpienia powikłań kardiotoksycznych po lekach onkologicznych. O ile jednak nie dojdzie do martwicy lub całkowitej utraty komórek mięśnia sercowego, a występuje jedynie ich dysfunkcja, pewna interwencja - w postaci czasowego lub trwałego zaprzestania chemioterapii bądź włączenia leczenia kardiologicznego - może ten proces nie tylko zahamować, ale nawet odwrócić. 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/8
Patofizjologia powikłań kardiologicznych leczenia onkologicznego Wszystkie leki stosowane w terapii raka piersi mogą mieć niepożądany negatywny wpływ na funkcję układu krążenia (tabela 1). Liczne dane pochodzące z badań przeprowadzanych w latach 70. wskazywały na występowanie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentek poddawanych radioterapii z powodu raka piersi (tabela 2). Napromienianie lewej połowy klatki piersiowej wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zawału serca u pacjentek poddawanych radioterapii w latach 1970-1986. Zwiększonego ryzyka wystąpienia zawału i niewydolności serca nie zauważono u pacjentek poddawanych radioterapii skierowanej tylko na obszar gruczołu piersiowego. Potencjalny patomechanizm powikłań kardiologicznych radioterapii jest związany z mechanizmem uszkodzenia śródbłonka oraz dysfunkcją mikrokrążenia. W przypadku dołączenia do radioterapii adjuwantowej chemioterapii (cyklofosfamid, metotreksat, fluorouracyl - CMF), obserwuje się dalszy istotny statystycznie wzrost ryzyka rozwoju niewydolności serca w porównaniu z pacjentkami leczonymi tylko radioterapią. Ponadto wykazano, iż radioterapia i palenie papierosów mają synergistyczny wpływ na ryzyko wystąpienia zawału serca. Analizując ryzyko kardiologiczne chemioterapii stwierdzamy, że największy problem stanowią nadal antracykliny. Patomechanizm kardiotoksyczności jest związany ze stresem oksydacyjnym. W jego wyniku dochodzi do upośledzenia funkcji skurczowej i rozkurczowej mięśnia sercowego oraz postępującego, niestety nieodwracalnego uszkodzenia mięśnia sercowego (tabela 3). Ryzyko tych zdarzeń jest bezpośrednio związane z łączną podaną dawką antracyklin (tabela 1) oraz czasem, jaki upłynął od podania antracyklin. Wiek powyżej 65 roku życia wiąże się z istotnym wzrostem ryzyka powikłań kardiologicznych po antracyklinach. Tabela 1. Najczęstsze typy kardiotoksyczności leków onkologicznych. 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/8
Tabela 2. Powikłania radioterapii uzupełniającej - metaanaliza 8 badań rozpoczętych przed 1975 r. Tabela 3. Różnice kardiotoksycznośći pomiędzy antracyklinami i trastuzumabem 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/8
Taksany (paklitaksel, docetaksel) mają powinowactwo do komórek układu bodźcoprzewodzącego i dlatego ich najczęstszymi kardiologicznymi działaniami niepożądanymi jest bradykardia bądź różnego typu nadkomorowe zaburzenia rytmu. U osób z chorobą wieńcową mogą też prowadzić do ostrych zespołów wieńcowych. Skojarzenie taksanów z antracyklinami może natomiast potęgować ryzyko rozwoju skurczowej niewydolności serca. Antymetabolity 5-Fluorouracyl lub kapecytabina mogą powodować dysfunkcję śródbłonka lub skurcz naczynia wieńcowego. Opisywano również powikłania arytmiczne oraz zakrzepowo-zatorowe. Zupełnie inna są problemy związane z kardiotoksycznością nowych leków onkologicznych. Leki blokujące receptor HER2 (np. trastuzumab, lapatinib) blokują w ten sposób naturalny szlak sygnałów wewnątrzkomórkowych, niezbędny do prawidłowego funkcjonowania kardiomiocyta. Na modelu zwierzęcym potwierdzono, że permanentny blok tego szlaku jest odpowiedzialny za rozwój kardiomiopatii. Leki hamujące angiogenezę, np. bewacyzumab blokujący VEGF, również mogą hamować mechanizmy związane z tworzeniem mikrokrążenia i prawidłowym funkcjonowaniem miokardium. W przypadku leków blokujących angiogenezę pierwszym kardiologicznym działaniem niepożądanym jest nadciśnienie tętnicze, które najprawdopodobniej toruje drogę do rozwoju pełnoobjawowej niewydolności serca. W odróżnieniu od antracyklin nowoczesne leki onkologiczne wydają się nie powodować trwałego uszkodzenia mięśnia sercowego, a raczej jego przejściową dysfunkcję rozkurczową i skurczową (tabela 3). We wszystkich badaniach klinicznych nad trastuzumabem, do leczenia kwalifikowano pacjentki z bardzo dobrą wyjściową EF (co najmniej >50%), a i tak odnotowywano zaburzenia czynności skurczowej serca. Suter dokumentował, że częstość wszystkich powikłań kardiologicznych w trakcie terapii trastuzumabem była niska (ciężka CHF-0,60%; każda objawowa CHF- 2,15%; potwierdzone istotne obniżenie LVEF-3,04%). Częstość przypadków przerwania leczenia trastuzumabem z powodu zaburzeń czynności serca utrzymała się na poziomie 4,3%. Należy podkreślić, że chore z zaburzeniami czynności serca związanymi z podawaniem trastuzumabu, otrzymywały wcześniej wyższe łączne dawki doksorubicyny (287 mg/m2 w porównaniu do 257 mg/m2) lub epirubicyny (480 mg/m2 w porównaniu do 422 mg/m2) oraz miały niższą wyjściową 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/8
wartość LVEF i wyższy indeks masy ciała (body mass index, BMI). To potwierdza, że toksyczność trastuzumabu jest związana przede wszystkim z wcześniej podanymi antracyklinami. Perez odnotowała, że jeśli dochodzi do spadku EF po terapii antracyklinami, to ryzyko niewydolności serca w trakcie terapii trastuzumabem jest istotnie większe. W większości przypadków, po czasowym odstawieniu leczenia trastuzumabem i włączeniu standardowej terapii niewydolności serca, po poprawie stanu mięśnia sercowego udawało się kontynuować leczenie trastuzumabem. Trwają analizy dotyczące kardiotoksyczności lapatinibu. Z danych badania EGF100151 zgromadzonych do 30 kwietnia 2007 wynika, że 2.1% pacjentek otrzymujących lapatinib i kapecytabinę (leki te podawano po skończonym leczeniu trastuzumabem) doświadczyło spadku LVEF (68 przypadków bezobjawowych, 14 przypadków objawowej niewydolności serca. Mediana czasu dla wystąpienia spadku to 17 tygodni, średni spadek LVEF względem wartości wyjściowych 18.4% (przedział: 11% do 46%). Odsetek kardiotoksyczności w przebiegu uogólnionej choroby nowotworowej jest większy niż w przypadku leczenia uzupełniającego (tabela 4). Jest to związane z faktem gorszego stanu klinicznego pacjentek w momencie rozpoczęcia terapii. Chore te wykazują się niskim poziomem aktywności życiowej, z powodu duszności wynikającej ze zmian przerzutowych w płucach. Często cierpią również na zaburzenia funkcji nerek, wątroby oraz uogólniony stan zapalny. Pod maską przewlekłego zmęczenia często rozwijają się u nich objawy niewydolności serca. Umiejętne prowadzenie diagnostyki różnicowej jest w przypadku tej grupy chorych szczególnie ważne. Lekarz powinien pamiętać, że chemioterapia jest dla nich leczeniem ratującym życie. Tabela 4. Kardiotoksyczność podczas terapii skojarzonej raka piersi Tamoksyfen w porównaniu z inhibitorami aromatazy, częściej wywołuje powikłania zakrzepowo-zatorowe. Z drugiej strony tamoksyfen może mieć pewne działania kardioprotekcyjne. Badanie BIG 1-98 wykazało, że terapia letrozolem w porównaniu z tamoksyfenem była związana z niewielkim wzrostem powikłań wieńcowych, podczas gdy badanie MA.17 porównujące letrozol z placebo nie wykazało wzrostu ryzyka powikłań wieńcowych. Objawy kliniczne W związku z powikłaniami i kardiotoksycznością należy pamiętać o podstawowych objawach klinicznych rozwijającej się niewydolności serca. Trzeba zwrócić uwagę na pierwsze objawy: duszność wysiłkową, słabszą tolerancję wysiłku (zdarza się, że pacjenci z powodu duszności trafiają najpierw na oddziały pulmonologiczne, gdzie, są diagnozowani w kierunku choroby płuc, tymczasem okazuje się, że występujące u nich objawy spowodowane są przez niewydolność serca lub nakładanie się niewydolności serca na tę duszność ). Pierwszymi objawami mogą być również tachykardia czy objawy retencji płynów w postaci przyrostu masy ciała (powyżej 2 kg na tydzień). Na podstawie tych prostych parametrów klinicznych,, onkolodzy wypracowali algorytm wskazujący pierwsze objawy rozwijającej się kardiotoksyczności. Objawową niewydolność serca kwalifikujemy w zależności od tolerancji wysiłku i duszności, występującej przy danej aktywności w klasach według NYHA. Mówiąc o podziale objawów niewydolności serca należy pamiętać, że dzisiaj mówi się nie tylko o klasach klinicznych niewydolności serca, ale również stanach w jej obrębie. Za objawową niewydolność serca uznaje się stan C i D. Wedle aktualnej klasyfikacji mamy jednak również stan B, określający stan 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/8
bezobjawowej dysfunkcji lewej komory i stan A, będący stanem bezobjawowej dysfunkcji lewej komory bez klinicznych objawów niewydolności serca, w tym stanie mamy do czynienia z współwystępowaniem pewnych czynników ryzyka predysponujących do rozwoju niewydolności serca. Według tego podziału, w stanie A znajdują się osoby o podwyższonym ryzyku rozwoju niewydolności serca, ale jeszcze bez uszkodzenia mięśnia sercowego, bez dysfunkcji mięśnia sercowego, bez objawów niewydolności serca. Można zatem stwierdzić, że do tej grupy kwalifikują się wszyscy pacjenci po przebytej chemioterapii i radioterapii. Jeżeli pacjent ma wcześniej dodatkowo potwierdzoną dysfunkcję i objawy, mówimy o kolejnym stopniu niewydolności serca. Diagnostyka Zgodnie z zaleceniami należy przeprowadzić pewne nieinwazyjne badania. Dysponujemy różnymi narzędziami do rozpoznawania i monitorowania powikłań kardiotoksycznych. Metodą referencyjną, ale zarazem najmniej dostępną i obciążającą dla pacjenta jest badanie biopsyjne. Dysponujemy ponadto badaniami nieinwazyjnymi: elektrokardiografią, echokardiografią i innymi badaniami obrazowymi, które stosuje się coraz częściej. Oprócz tego dużo rzadziej przeprowadza się także badania radioizotopowe, z których omówieniami możemy się spotkać w starszych pracach na temat kardiotoksycznego działania leków chemioterapeutycznych. Mamy również nową grupę badań i biochemicznych nie tylko martwicy, ale również przeciążenia mięśnia sercowego jako objawów powikłań kardiotoksycznych po chemioterapii. Badaniem zalecanym ze względu na swoją dostępność i małe obciążenie dla pacjenta jest badanie echokardiograficzne, głównie z określeniem frakcji wyrzutowej. Należy podkreślić fakt, że najbardziej komfortową sytuacją jest taka, kiedy przed zastosowaniem interwencji kardiotoksycznej mamy do dyspozycji parametry wyjściowe. Nie posiadając oceny funkcji skurczowej lewej komory serca przed włączeniem chemioterapii, trudno jest się ustosunkować do obrazu, który obserwujemy w trakcie monitorowania pacjenta. Badanie biopsyjne jest nie tylko obarczone ryzykiem powikłań. Głównym ograniczeniem tej metody jest brak specjalistów w dziedzinie oceny histopatologicznej mięśnia sercowego, którzy mogli by właściwie ocenić wyniki. Dużo łatwiej dostępnym badaniem, mogącym wykazać rozwijającą się kardiotoksyczność jest badanie elektrokardiograficzne. Nie obserwujemy tu specyficznych zmian. W zapisie EKG mogą wystąpić różnego rodzaju zmiany, od najbardziej obrazowych (jak np. cechy niedokrwienia mięśnia sercowego) do mniej specyficznych. Wydaje się, że kryterium oceny stanowić może obserwacja pewnej dynamiki: jeżeli porównując zapisy EKG obserwujemy zmiany załamków T, zmiany odcinka ST, nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu może to wskazywać na rozwijające się powikłania, jednak zmiany te nie są specyficzne i mogą wskazywać na duże uszkodzenia mięśnia sercowego. Innym nieinwazyjnym badaniem jest obserwacja zmienności rytmu zatokowego, której nieprawidłowości w grupie 20 kobiet bez objawów z zachowaną funkcją skurczową lewej komory, w trakcie chemioterapii było metodą identyfikacji pierwszych objawów kardiotoksycznosci. Kolejnym rzadziej dziś stosowanym badaniem jest scyntygrafia - niegdyś często stosowana i opisywana. Diagnostyka biochemiczna ma istotne znaczenie nie tylko w samej kardiologii przy diagnozowaniu ostrych zespołów wieńcowych. Powoli zaczyna wchodzić również do kardioonkologii. Kardiotoksyczne powikłania chemioterapii mogą się objawiać podwyższeniem różnego rodzaju markerów uszkodzenia mięśnia sercowego: markerów martwicy (troponin, CK-MB), czy przeciążenia mięśnia sercowego (głównie peptydów natriuretycznych). Stwierdzono, że u pacjentów, którzy w trakcie chemioterapii mieli ujemny poziom troponin, frakcja wyrzutowa utrzymywała się na stałym poziomie, a przynajmniej nie ulegała obniżeniu. Pacjenci, u których w trakcie chemioterapii stwierdzano martwicę serca w postaci dodatnich troponin, istotnie tracili frakcję wyrzutową (20% utraty frakcji wyrzutowej). 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/8
Peptydy natriuretyczne posiadają ugruntowaną pozycję w algorytmie rozpoznawania niewydolności serca (pierwszy krok diagnostyczny, szczególnie z podkreśleniem negatywnej wartości diagnostycznej). Stwierdzenie prawidłowych wyników wartości BNP oznacza duże prawdopodobieństwo wykluczenia niewydolności serca. Wzrost stężenia BNP koreluje z utratą frakcji wyrzutowej: im wyższe stężenia BNP, tym utrata frakcji większa. Również zastosowanie metody laboratoryjnej, jaką jest NT-proBNP daje podobne obserwacje. Możliwości prewencji i leczenia W działaniach prewencyjnych kluczowym wydaje się: - racjonalna kwalifikacja chorych do radio/chemioterapii - kwalifikacja pacjentek u których ewentualna korzyść onkologiczna terapii przewyższa ryzyko powikłań kardiologicznych, - ścisła obserwacja pacjentek z wyjściowym podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (pacjentki z chorobą wieńcową, po przebytych ostrych zespołach wieńcowych, z otyłością, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, łagodną wadą zastawkową serca), - wczesne rozpoznanie objawów niewydolności serca celem wdrożenia optymalnego leczenia kardiologicznego, - przerywanie terapii onkologicznej w momencie spadku LVEF do wartości bezwzględnej 40%, - farmakoterapia kardioprotekcyjna. Przy stosowaniu chemioterapii ważnym rozwiązaniem jest poszukiwanie schematów leczenia bez antracyklin (np. schemat docetaxel-carboplatyna-trastuzumab), bądź z wykorzystaniem antracyklin liposomalnych lub pegylowanych. Taka strategia nie zmniejsza raczej skuteczności leczenia onkologicznego, zwiększa natomiast bezpieczeństwo kardiologiczne. Ważne jest nieprzekraczanie bezpiecznej łącznej dawki kumulacyjnej i podawanie antracyklin w powolnym wlewie dożylnym. Spośród leków kardioprotekcyjnych swoistych dla antracyklin wymienić należy deksrazoxan, lek chelatujący żelazo, który hamuje reakcję Fentona w sercu, czyli powstawanie wolnych rodników hydroksylowych. Podejrzewa się jednak iż w połączeniu z antracyklinami, ma on działanie addycyjne i mielosupresyjne. Kolejne wątpliwości dotyczą obniżenia skuteczności leczenia przeciwnowotworowego przy łącznym podawaniu tego leku z antracyklinami. Do klasycznych kardiologicznych leków kardioprotekcyjnych należą z pewnością ACEI, których skuteczność prewencyjną w redukcji powikłań sercowo-naczyniowych potwierdziła Cardinale w swojej pracy opublikowanej w Circulation w 2006 roku. Stosowanie pozostałych grup leków tj. beta-adrenolityków, moczopędnych itp. pozostaje w ścisłym związku z pojawieniem się objawów rozwijającej się jatrogennej niewydolności serca. Rokowanie Oxford Overview porównujące wyniki wszystkich randomizowanych badań klinicznych pokazuje, że 5-letnie podawanie tamoksyfenu zmniejsza współczynnik zgonów z powodu raka piersi o 31%. Zastosowanie u chorych inhibitorów aromatazy daje istotne wydłużenie czasu wolnego od choroby (DFS, Disease Free Survival) oraz istotne zwiększenie odsetka przeżycia całkowitego u chorych z przerzutami w węzłach chłonnych. Chemioterapia uzupełniająca zmniejsza ryzyko nawrotu choroby o 30-50%, przy czym większe korzyści odnoszą z niej chore z guzami o niewielkiej liczbie receptorów estrogenowych. Wykazano, że w 3-letnim okresie obserwacji stosowanie trastuzumabu w terapii uzupełniającej zmniejsza ryzyko nawrotu mniej więcej o połowę. Po dwóch latach obserwacji łączna analiza wstępnych wyników badania NSABP B-31 oraz NCCTG N9831 wykazała, że w wyniku leczenia trastuzumabem umieralność zmniejszyła się o jedną trzecią. Natomiast w badaniach HERA i BCIRG zaobserwowano tendencję do poprawy całkowitego przeżycia. Obserwacje pacjentek z badania HERA wskazują, że trastuzumab stosowany w ramach chemioterapii uzupełniającej 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/8
istotnie wydłuża ogólne przeżycie (HR 0,66 p=0,0115) oraz przeżycie wolne od progresji choroby nowotworowej (HR 0,64 ptrastuzumab wydłuża również istotnie życie pacjentek z uogólnioną chorobą nowotworową, nawet ze zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym. Podsumowanie Musimy się liczyć z ryzykiem kardiotoksyczności. Ryzyko pojawienia się kardiotoksycznych powikłań chemioterapii występuje u każdego pacjenta chorego na serce, czy nawet u osoby z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Onkolodzy coraz odważniej stosują chemioterapię u pacjentów z grup podwyższonego ryzyka, co dla kardiologów z kolei oznacza, że problem będzie się nasilał i będą mieli coraz więcej takich pacjentów. U większości chorych z zaburzeniami czynności serca w trakcie terapii trastuzumabem powrót funkcji serca do wartości prawidłowych nastąpił w okresie krótszym niż 6 miesięcy. Dobra współpraca kardiologa i onkologa może sprawić, że każda pacjentka wyleczona z jatrogennej niewydolności serca może być dalej optymalnie leczona onkologicznie przy zachowaniu dobrej jakości życia. 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 8/8