Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w ostrych białaczkach szpikowych

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 117 125 JERZY HOŁOWIECKI Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w ostrych białaczkach szpikowych Haematopoetic stem cell transplantation for acute myeloblastic leucaemias C.O. Instytut M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Oddział w Gliwicach Oddział Transplantacji Szpiku STRESZCZENIE Ostre białaczki szpikowe (AML) mają wspólne objawy kliniczne, w rzeczywistości stanowią jednak grupę chorób róŝniących się zmianami genetycznymi i molekularnymi, które mogą mieć róŝne przebiegi i wymagać innego leczenia. Uwzględnia to klasyfikacja WHO z 2008 r. Prace badawcze poszerzyły wiedzę i diagnostykę, uświadomiły teŝ potrzebę coraz większej personalizacji leczenia. Natomiast opracowanie leków ukierunkowanych na zmiany molekularne okazuje się być trudniejsze niŝ się spodziewano i najskuteczniejszą metodą leczenia pozostaje transplantacja komórek krwiotwórczych, której zastosowanie rośnie wraz z postępem w tej dziedzinie. Omówiono najwaŝniejsze osiągnięcia i dowody pozwalające sformułować następujące wskazania do leczenia AML przy pomocy przeszczepu alogenicznego: 1. AML o wysokim ryzyku, takie jak: a) AML poprzedzona wystąpieniem zespołu mielodysplastycznego MDS, b) AML u osób wcześniej leczonych chemioterapia z innych powodów, c) AML, w której występuje niepowodzenie leczenia indukującego remisję. 2. AML w pierwszej remisji (CR1) naleŝące do cytogenetycznej grupy ryzyka pośredniego i wysokiego. 3. KaŜda postać AML w drugiej lub kolejnej całkowitej CR (>CR1). Omówiono teŝ rosnące zainteresowanie autotransplantacją, która ma udokumentowaną wartość w AML z grupy korzystnego i pośredniego ryzyka w fazie CR1, w przypadku braku dawcy lub zbyt duŝego ryzyka alotransplantacji. SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa AML Przeszczepianie szpiku Przeszczepienie komórek krwiotwórczych. SUMMARY Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of diseases with some common clinical features but in fact different in terms of cytogenetic and molecular characteristics. This results in different clinical course, prognosis and differences in optimal treatment. The progress in cytogenetic and molecular studies contributed to more reliable WHO 2008 classification of leukemia s and to better diagnostics but did nor translate so far to expected development of molecular targeted treatment. Therefore, hematopoietic stem cell transplantation HSCT remains the only one curative treatment modality with continuously increasing number od transplants registered both in European and American registries. In this article based on review of most important developments and clinical trials the background for the use of particular transplant modalities in different subtypes and phases of AML was discussed, and the following indications for allohsct in adult AML were defined: 1. High-risk AML including: a) antecedent hematological disorders like myelodysplasia (MDS), b) treatment-related leukemia, c) induction failure. 2. Patients in CR1 with intermediate- or poor- risk cytogenetics or molecular markers. 3. All patients with AML in CR2 and beyond. The usage of autologous HSCT should be considered in AML patients with favorable or intermediate risk cytogenetics in CR1, who do not have a donor. KEY WORDS: Acute myeloblastic leukemia AML Bone marrow transplantation Haematopoetic stem cell transplantation.

118 J. HOŁOWIECKI Ostre białaczki szpikowe mają wspólne objawy kliniczne, w rzeczywistości stanowią jednak grupę chorób róŝniących się zmianami genetycznymi i molekularnymi [1 3], a co za tym idzie mogą mieć róŝny przebieg i wymagać innego leczenia [4, 5]. W związku z tym zmieniona została w 2008 roku klasyfikacja białaczek szpikowych (AML) zalecana przez WHO [6, 7], która wyróŝnia 8 kategorii i 25 podtypów. Ilustracją ich odmienności mogą być skrajne róŝnice pomiędzy białaczką promielocytową spowodowana translokacją t(15:17), którą moŝna obecnie w ponad 80% wyleczyć farmakologicznie [8], a postaciami takimi jak np. białaczka z delacją chromosomu 7, w której wszystkie dostępne metody leczenia dają wyniki niezadawalające. Prace badawcze nad poznaniem zmian molekularnych powodujących zaburzenia proliferacji, róŝnicowania i samoodtwarzania poszerzają wiedzę i diagnostykę. Przyczyniły się teŝ do uświadomienia sobie konieczności coraz większej personalizacji leczenia [9]. Natomiast opracowanie leków ukierunkowanych na zmiany molekularne okazuje się być trudniejsze niŝ się spodziewano, najpewniej ze względu na istnienie nie jednej, lecz kilku równoległych nieprawidłowości. Dlatego leczenie oparte na transplantacji szpiku (BMT) lub komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej (PBSCT) pozostaje jedyną metodą dającą szansę na wyleczenie, większości odmian AML. Potwierdza to rosnące zastosowanie udokumentowane w rejestrach europejskich i innych międzynarodowych. Jak wynika ze statystyk EBMT [10], w 2009 roku wykonano ponad 4250 transplantacji, w tym 2635 w pierwszej całkowitej remisji (CR1) (z tego 2157 transplantacji alogenicznych i 478 autologicznych) oraz 1849 w kolejnych remisjach (w tym 1574 alogenicznych i 75 autologicznych). Z wstępnych danych moŝna spodziewać się, Ŝe w 2010 liczba transplantacji w AML wzrośnie o ponad 10%. Według danych NMDP rocznie wykonuje się na świecie około 6000 transplantacji alogenicznych u chorych z AML [11]. Podstawą tak wyraźnego rozwoju transplantacji szpiku jest postęp w badaniach podstawowych i klinicznych. NaleŜałoby tu wymienić w szczególności następujące kierunki rozwoju: 1. Poprawa kompleksowego leczenia chorych z rozpoznaniem ostrej białaczki, przez co wzrasta liczba pacjentów kwalifikujących się do leczenia transplantacją, w tym chorych w starszych grupach wieku, w których zachorowalność jest szczególnie duŝa. 2. Dokładniejsza diagnostyka molekularna i genetyczna pozwala na pewniejsze i szybsze kwalifikowanie chorych do optymalnego leczenia. 3. Procedury transplantacji są coraz skuteczniejsze i bezpieczniejsze dzięki postępowi w praktyce klinicznej i w systemie doboru dawców zgodnych w układzie HLA. Zastosowanie transplantacji szpiku alogenicznego w ostrych bialaczkach szpikowych (AML) Przy kwalifikacji do leczenia transplantacja szpiku trzeba brać pod uwagę następujące czynniki: 1. Charakterystykę choroby, która obejmuje: a) wskaźniki ryzyka określone badaniami cytogenetycznymi i molekularnymi, b) wskaźniki ryzyka samej choroby AML zaleŝne od innych cech zdefiniowanych w klasyfikacji WHO [6], AML poprzedzona zespołem MDS lub wcześniejszymi zmianami hematologicznymi, AML u chorych leczonych wcześniej lekami przeciwnowotworowymi, c) lub od innych cech powodujących niepowodzenie leczenia indukującego remisję (częściowa remisja, wydłuŝenie czasu do CR, kolejna remisja po nawrocie), 2. Charakterystyka chorego: wiek, cechy biologiczne i współistniejące choroby [13]. 3. Wskaźniki ryzyka związane z samą procedurą transplantacyjną zdefiniowane w tzw. wskaźniku EBMT lub Gratwohla [14]. Sformułowanie aktualnych wskazań do leczenia transplantacją wymaga uzyskania odpowiedzi na szereg pytań, które potwierdziłyby, Ŝe przyjęte kryteria kwalifikacji mają wpływ na uzyskiwane wyniki.

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w AML 119 Odpowiedź na pytanie Czy opieranie się na wyróŝnianiu cytogenetycznych grup ryzyka znajduje potwierdzenie w praktyce? daje meta-analiza prospektywnych badań u chorych leczonych alotransplantacją w okresie pierwszej całkowitej remisji [12]. Oceniano korzyść mierzoną czasem przeŝycia wolnym od nawrotu białaczki (RFS), dla chorych po uzyskaniu CR1 leczonych następnie alotransplantacją komórek krwiotwórczych (HSC) w porównaniu do pacjentów leczonych samą chemioterapią konsolidującą lub autotransplantacja (AHSCT). 1. W grupie ryzyka cytogenetycznego korzystnego (favourable) wskaźnik ryzyka HR (95% CI) obliczony na podstawie analizy 10 badań klinicznych wynosił 1,06 (0,8 1,42), p=0,68 co wskazuje na brak korzyści z alotransplantacji w tej grupie. 2. U chorych z ryzykiem pośrednim na podstawie 14 badań klinicznych HR wynosił 0,76 (0,68 0,85), p<0.01, co wskazuje na korzyść z alotransplantacji. 3) W grupie złego ryzyka (poor- risk) w oparciu o 14 badań obliczono HR 0,69 (0,57 0,84), p<0.01, co równieŝ wskazuje na korzyść z alotransplantacji. MoŜna, zatem wnioskować, Ŝe korzyść z leczenia aloprzeszczepem szpiku odnoszą głównie chorzy z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka określonego cytogenetycznie i molekularnie, gdyŝ uzyskuje się u nich znamienne wydłuŝenie czasu przeŝycia wolnego od nawrotu choroby w porównaniu z innym leczeniem. Znalazło to odbicie w odpowiednich zaleceniach [15]. Tu naleŝy przypomnieć, Ŝe największa grupa chorych o pośrednim ryzyku (prawie 50%), w której kariogram jest normalny jest niejednorodna i klasyfikacja WHO [6, 9] uznała prowizoryczne wyodrębnienie postaci z mutacją NMP1 i CE- BPA, które maja korzystniejsze rokowanie od pozostałych w tej grupie, jeŝeli nie ma równoczesnej zmiany FLT3-ITD. Na razie brak jest podstaw, aby tych chorych przesunąć do grupy korzystnego ryzyka przy rozwaŝaniu aloprzeszczepu. Obecność wewnętrznej tandemowej duplikacji genu FLT3 (FLT3- ITD), stwierdzanej w 30% AML z normalnym kariogramem [1 3] nie jest uznana w klasyfikacji WHO jako podstawa do wyróŝnienia osobnego podtypu, wpływa jednak niekorzystnie na rokowanie tzw. podtyp pośredni 2 przesuwający do grupy o złym rokowaniu [5]. MoŜe ona być traktowana jako argument wzmacniający wskazanie do alotransplantacji, chociaŝ brakuje jednoznacznego stanowiska w tej sprawie. WaŜna jest odpowiedz na pytanie czy korzyść z leczenia transplantacją alogenicznych komórek krwiotwórczych mogą odnieść pacjenci w starszych kategoriach wieku, co ma zasadnicze znaczenie w obliczu wydłuŝania się średniego wieku populacji w krajach cywilizowanych i znacznego wzrostu częstości zachorowań w starszym wieku, w którym częściej występują równieŝ inne choroby, ograniczające tolerancję leczenia (tzw. comorbidity ). W celu udostępnienia transplantacji ludziom słabszym biologicznie (starszym, z współistnieniem innych chorób) podstawowe znaczenie mają: a) zmniejszenie toksyczności kondycjonowania, b) zapewnienie skutecznego zapobiegania i leczenia powikłań takich jak infekcje i c) choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GVH. Kondycjonowanie o zredukowanej intensywności (reduced intensity conditioning RIC) wprowadzono z myślą o zmniejszeniu toksyczności. Polega na zmniejszeniu dawek chemioterapii i TBI oraz połoŝeniu nacisku na leki o działaniu immunosupresyjnym (fludarabina, surowica antylimfocytarna) dla ułatwieniu wszczepu. Takie kondycjonowanie nie powoduje silnych skutków ubocznych, ale teŝ nie niszczy doszczętnie szpiku biorcy (kondycjonowanie niemieloablacyjne) oraz resztkowej choroby. Oznacza to przeniesienie znacznej części działania eradykującego resztki szpiku i komórek klonu białaczkowego, na komórki zawarte w materiale przeszczepionym od dawcy, a konkretnie na limfocyty. Równocześnie wskutek rozciągniętego w czasie kondycjonowania trzeba się liczyć z trudniejszymi warunkami wszczepienia dla komórek krwiotwórczych. W sumie oznacza to potrzebę przeszczepienia większej liczby komórek od dawcy, niekiedy teŝ doszczepiania limfocytów dawcy (DLI), co nie zawsze jest moŝliwe.

120 J. HOŁOWIECKI Pomimo tych utrudnień, w ostatnich latach szereg racjonalnych badań klinicznych potwierdził uŝyteczność i skuteczność zredukowanego kondycjonowania RIC [16, 17, 18, 19]. Analizy kliniczne wykazały jednak, Ŝe korzyści ze znacznie niŝszej toksyczność i co za tym idzie niskiego wskaźnika wczesnej śmiertelności zaleŝnej od przeszczepienia (TRM), niweczone są wysokim wskaźnikiem nawrotów, obserwowanym po transplantacjach z RIC. Przyczyną jest najpewniej zbyt duŝa masa resztkowa komórek białaczkowych (MRD) po słabym kondycjonowaniu W rezultacie przeŝycie całkowite po kondycjonowaniu mieloablacyjnym i zredukowanym są podobne, a główną korzyścią RIC pozostaje moŝliwość leczenia pacjentów biologicznie słabszych. Potencjalnych moŝliwości rozwiązania tego problemu moŝna spodziewać się przez kontrolowane i dostosowane indywidualnie sposoby eradykacji MRD [9] oraz w wynajdywaniu niskotoksycznych, ale bardziej mieloablacyjnych sposobów kondycjonowania. Przykładem tej drugiej moŝliwości jest wprowadzenie doŝylnych postaci busulfanu lub teŝ innych leków o dobrych wskaźnikach terapeutycznych, takich jak treosulfan. Jego wartość potwierdziły międzynarodowe badania kliniczne [21, 22]. Dobra profilaktyka i leczenie zakaŝeń wymagają unowocześniania ośrodków transplantacji szpiku, co np. w Polsce jest stopniowo realizowane w ramach NPZCHN i programu Polgraft. Trudniej jest pokryć wysoki koszt niektórych leków zalecanych w ramach profilaktyki zakaŝeń grzybiczych i wirusowych, pomimo, ze moŝe to być znacznie korzystniejsze niŝ jeszcze bardziej kosztowne leczenie rozwiniętych zakaŝeń. Problem zakaŝeń jest przedmiotem badań klinicznych, które sa podstawą ulepszonych zaleceń postępowania [24, 25]. Opanowanie problemu zakaŝeń jest warunkiem dalszego rozwoju transplantacji i musi być w centrum uwagi. Dobór dawcy ma duŝe znaczenie dla uniknięcia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), jak równieŝ dla wszczepienia komórek krwiotwórczych. W tej dziedzinie dokonał się bardzo duŝy postęp, który ma podstawowe znaczenie dla rozwoju systemu rejestrów dawców niespokrewnionych oraz moŝliwości szybkiego doboru optymalnego dawcy. Stało się to moŝliwe dzięki: 1. Wprowadzeniu do praktyki typowania dawcy i biorcy w oparciu o badania DNA o wysokiej rozdzielczości [24 26]. 2. Badaniom, które zidentyfikowały loci HLA o największym znaczeniu dla powodzenia przeszczepu [25 27]. W rezultacie liczba przeszczepów alogenicznych od niespokrewnionych dawców w AML systematycznie powiększa się. Wg danych NMDP (28) liczba ta w okresie 2002 do 2010 roku wzrosła prawie 4-krotnie, przy czym w kategorii wieku 50 65 lat jest to wzrost 6-krotny, a liczba przeszczepień u osób w wieku powyŝej 65 lat przekracza 10%. Równocześnie analizy kliniczne wskazują na porównywalne wyniki uzyskiwane u chorych z AML po przeszczepach od dawców rodzinnych i niespokrewnionych [28 30], a analizy NMDP [11, 31] na systematyczną poprawę wskaźników 1-rocznego przeŝycia, pomimo wzrostu z czasem średniej wieku. O ile w okresie 1987 1998 u 833 leczonych wskaźnik ten wynosił 26%, to w okresie 2006 2008 u 2061 leczonych alotransplantacją od niespokrewnionych dawców, wzrósł do 55%, a więc ponad 2-krotnie. Bardzo powaŝnym problemem jest przewlekła postać GVHD [24], której częstość jest większa przy przeszczepianiu komórek z krwi obwodowej, o większej zawartości limfocytów. Jest to przedmiot obszernych opracowań. Wiek dawcy jest jednym z najbardziej istotnych wskaźników ryzyka. Powinien jednak uwzględniać indywidualne cechy biologiczne i współistniejące choroby, a nie tylko wiek kalendarzowy. Przytoczone wyŝej dane o rosnącym stosowaniu przeszczepów od niespokrewnionych dawców u osób starszych oraz lepsze wyniki potwierdzają, Ŝe postulat udostępnienia transplantacji tej największej części populacji chorych na AML jest spełniany. Potwierdzają to teŝ wieloośrodkowe analizy pacjentów w wieku 40 79 lat leczonych alotransplantacją po RIC nieidentyfikujące wieku, jako czynnika ryzyka wpływającego na całkowite przeŝycie [32], jak równieŝ inne obserwacje kliniczne [18, 19].

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w AML 121 <60 l Cytogenetyczna grupa ryzyka: Korzystne HDAraC 3.0 /m2 /12 h x 1,3,5 d x 3/4 + Lecz.Podtrzymujace. [1] HAM/ Podobne x 1-2 AHSCT [2B] Badania Kliniczne Cytogenetyczna grupa ryzyka: Pośrednie Badania Kliniczne Sib-HSCT HAM / Podobne x 1-2 AHSCT [2B] HDAraC 3.0 /m2 /12 h x 1,3,5 d x 3-4? 1. Cytogenetyczna grupa ryzyka: Wysokie. 2. AHD-AML, 3. TR AML 4. CR2 i kolejne CR, PR Badania Kliniczne SibHSCT URD-HSCT >60 l Ocena stanu A leczenie jak <60 l B Leczenie z redukcją czasu / dawki, Badania kliniczne Ryc. 1. Leczenie AML po uzyskaniu remisji dostosowane do ryzyka Fig. 1. AML treatment after remission proportionate to the risk Opis skrótów: AHD-AML białaczki poprzedzone zaburzeniami hematologicznymi / MDS, TR AML białaczki wtórne po leczeniu, >/< 60 chorzy w wieku powyŝej/poniŝej 60 lat, Sib-HSCT przeszczep od rodzeństwa zgodnego w HLA, HAM / Podobne leczenie wysokimi dawkami AraC i mitoksantronem, lub podobne programy, AHSCT przeszczepienie autologicznych komórek krwiotwórczych lub szpiku, HDAraC leczenie wysokimi dawkami arabinozydu cytozyny, URD-HSCT przeszczepienie komórek krwiotwórczych lub szpiku od niespokrewnionyxh dawców, grupy ryzyka oparte na charakterystyce genetycznej: korzystne (favourable), pośrednie (intermediate), wysokie (high) Koszt transplantacji w AML stanowi zwykle jednorazowy wydatek, który jest łatwo dostrzegalny i robi wraŝenie szczególnie duŝego, Analizy efektywności kosztowej wykazują jednak, Ŝe alloprzeszczep od rodzeństwa jest w AML bardziej efektywny niŝ chemioterapia [33]. Podsumowując, wskazania do leczenia przeszczepieniem alogenicznych komórek krwiotwórczych u dorosłych chorych z AML, są uzasadnione w: 1. Postaciach AML o wysokim ryzyku, takich jak: a. AML poprzedzona wystąpieniem zespołu mielodysplastycznego MDS, b. AML u osób wcześniej leczonych chemioterapią z innych powodów, c. AML w której występuje niepowodzenie leczenia indukującego remisję. 2. AML w pierwszej remisji (CR1) naleŝąca do cytogenetycznej grupy ryzyka pośredniego i wysokiego. 3. KaŜda postać AML w drugiej lub kolejnej całkowitej CR (>CR1).

122 J. HOŁOWIECKI DGN- AML INDUKCJA (DAC/DA) HLA-rodzenstwa, rodziców Sib.donor(+) KONSOLID. (HAM) KONSOLID. ( HD -AraC ) Sib.Donor(- ) Szukanie URD URD(- ) Pobranie SC SIB- HSCT URD (+) URD- HSCT Auto-HSCT Ryc. 2. Program PALG przyspieszonego poszukiwania dawcy Fig. 2. PALG accelerated donor search program Opis skrótów: SC komórki krwiotwórcze, URD dawca niespokrewniony, Sib. Donor dawca rodzinny (rodzeństwo zgodne w HLA), znaki +/( ) oznaczają dostępność/brak dawcy, URD-HSCT przeszczep od dawcy niespokrewnionego, Auto- HSCT przeszczep autologiczny, Sib-HSCT przeszczep od rodzeństwa zgodnego w HLA, HAM leczenie wysokimi dawkami AraC i mitoksantronem, HDAraC leczenie wysokimi dawkami arabinozydu cytozyny, DAC/DA leczenie indukujące remisję daunorubicyna, arabinozydu cytozyny, z dodatkiem lub bez kladrybiny. Te zalecenia przedstawiono schematycznie na Rycinie 1. Na Rycinie 2 jest schemat wczesnego rozpoczęcia ustalenia dostępności dawcy, zaproponowany w celu zmniejszenia niepowodzeń wskutek spóźnionego zastosowania leczenia przeszczepieniem. KaŜdy kwalifikowany chory powinien być traktowany indywidualne z dodatkowym uwzględnieniem stanu biologicznego i współistniejących chorób, co ułatwiają systemy oceny tzw. fraility index [12]. Pomocne jest przy tym rozwaŝenie ryzyka samego zabiegu (wskaźnik EBMT-Gratwohla), który uwzględnia wiek biorcy, stadium choroby, czas od diagnozy do transplantacji, rodzaj dawcy (niespokrewniony dawca niekorzystny), kombinacje płci dawcy i biorcy (kobieta, jako dawca dla męŝczyzny niekorzystny). Wartość tej prostej skali potwierdzono analizą ponad 56 tysięcy przeszczepów; przy braku wszystkich wymienionych czynników ryzyka (score 0) przeŝycie 5-letnie było rzędu 75%, a śmiertelność zaleŝna od przeszczepienia wynosiła15%, podczas gdy w przypadku obecności wszystkich czynników ryzyka (score 7) odpowiednio 24% i 47%. Powinno się równieŝ uwzględnić warunki socjo-ekonomicze, które są szczególnie waŝne w razie przewlekłych powikłań.

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w AML 123 Zastosowanie transplantacji autologicznych komórek krwiotwórczych w AML Postęp w stosowaniu przeszczepów szpiku alogenicznego, zmniejszył zainteresowanie leczeniem przeszczepem autologicznym (AHSCT), co obrazują dane rejestru EBMT, jak równieŝ statystyka dotycząca Polski (na przestrzeni 5 lat spadek z 6,5% wśród wszystkich autotransplantacji do 1%). Wydaje się, Ŝe było to spowodowane jednostronną interpretacją niektórych badań, pomijającą zalety AHSCT, takie jak niskie wskaźniki powikłań i śmiertelności oraz moŝliwość zastosowania u osób starszych, a skupiającą się na wadach takich jak wyŝszy wskaźnik nawrotów, Zwracają na to uwagę nowsze opracowania [35 39]. Wynika z nich, Ŝe: 1) zastosowanie AHSCT powinno być rozwaŝane u chorych z AML z grupy ryzyka korzystnego i pośredniego, w CR1, w przypadku braku dawcy, lub zbyt duŝego ryzyka związanego z aloprzeszczepem, 2) potrzebne są badania prospektywne dla oceny wartości AHSCT w określonych podtypach AML. Dowodem aktualności tego problemu było zorganizowanie w czasie kongresu EBMT w 2011 roku w ParyŜu osobnej sesji poświęconej zastosowaniu autoprzeszczepów w AML. Leczenie AML jest przedmiotem bardzo duŝej liczby publikacji, które ostatnio skupiają się na śledzeniu choroby resztkowej przed [40] i po transplantacji [41], na ulepszaniu procedur i ocenie efektywności kosztowej [42] oraz na krytycznych przemyśleniach na temat wartości i perspektyw dalszego rozwoju transplantacji, jako metody leczenia tej choroby. PIŚMIENNICTWO 1. Bullinger L, Döhner K, Kranz R, et al. An FLT3 gene-expression signature predicts clinical outcome in normal karyotype AML. Blood 2008; 1: 18. 2. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al. German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2008; 358(18): 1909-1918. 3. Mrózek K, Bloomfield CD. Clinical significance of the most common chromosome translocations in adult acute myeloid leukemia. J Natl Cancer Inst Monogr 2008; 39: 52-57. 4. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: Systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301(22): 2349-2361. 5. Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115(3): 453-474. 6. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the WHO Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114(5): 937 951. 7. Hołowiecki J, Hołowiecka A. Ostre Białaczki Szpikowe - 2009. Acta Haemat. Polonica 2009; 40: 545-559. 8. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, Naoe T,Lengfelder E, Büchner T, Döhner H, Burnett AK, Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113(9): 1875-1891. 9. Hokland P, Ommen HB. Towards individualized follow-up in adult acute myeloid leukemia in remission. Blood 2011; 117(9): 2577-2584. 10. Baldomero H, Gratwohl M, Gratwohl A et al.. The EBMT activity survey 2009: trends over the past 5 years. Bone Marrow Transplant 2011; 46(4): 485-501.1. 11. HCT in AML trends in hematopoietic cell transplantation for acute myelogenous leukemia (AML). National Marrow Donor Program Medical Education Jan 2011; 12215. 12. Searle SD, Mitnitski A, Gahbauer EA, Gill TM, Rockwood K. A standard procedure for creating a frailty index. BMC Geriatr 2008; 30: 8-24. 13. Gratwohl A, Stern M, Brand R, et al Risk score for outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis. European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Leukemia Net. Cancer 2009; 115(20): 4715-4726. 14. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: Systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301(22): 2349-2361. 15. NMDP/ASBMT Recommended Timing for Transplant Consultation, 2009. http://www.marrow.org/md-guidelines. 16. Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier B, et al. Treatment for acute myelogenous leukemia by low-dose, total-body, irradiationbased conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 444-453.

124 J. HOŁOWIECKI 17. Mielcarek M, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Comparable outcomes after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation with unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(12): 1499-1507. 18. Oran B, Giralt S, Saliba R, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of high-risk acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome using reduced-intensity conditioning with fludarabine and melphalan. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(4): 454-462. 19. Ringdén O, Labopin M, Ehninger G, et al. Reduced intensity conditioning compared with myeloablative conditioning using unrelated donor transplants in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2009; 27(27): 4570-4577. 20. Martino R, Iacobelli S, Brand R, et al. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional highdose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood 2006; 108(3): 836-46. 21. Holowiecki J, Giebel S, Wojnar J, i wsp. Treosulfan and fludarabine low-toxicity conditioning for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2008. 22. Casper J, Wolff D, Knauf W, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies after dose-escalated treosulfan/fludarabine conditioning. J Clin Oncol 2010; 28(20): 3344-51. 23. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15(10): 1143-1238. 24. Apperley J., Carreras E, Gluckman E.,Gratwohl A. Masszi T. Hematopoetic stem cell transplantation. EBMT /European School of Haematology, Paris 2008. 25. Spellman S, Setterholm M, Maiers M, et al. Advances in the selection of HLA-compatible donors: refinements in HLA typing and matching over the first 20 years of the National Marrow Donor Program Registry. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14(9, Suppl. 3): 37-44. 26. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007; 110(13): 4576-4583. 27. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, Horowitz M. Clinical significance of donor-recipient HLA matching on survival after myeloablative hematopoietic cell transplantation from unrelated donors. Tissue Antigens 2007; 69 (Suppl. 1): 25-30. 28. Moore J, Nivison-Smith I, Goh K, et al. Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(5): 601-607. 29. Chang CK, Storer BE, Scott BL, et al. Hematopoietic cell transplantation in patients with myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia arising from myelodysplastic syndrome: similar outcomes in patients with de novo disease and disease following prior therapy or antecedent hematologic disorder. Blood 2007; 110(4): 1379-1387. 30. Schetelig J, Bornhäuser M, Schmid C, et al. Matched unrelated or matched sibling donors result in comparable survival after allogeneic stem-cell transplantation in elderly patients with acute myeloid leukemia: A report from the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 2008; 26(32): 5183-5191. 31. Karanes C, Nelson GO, Chitphakdithai P, et al. Twenty years of unrelated donor hematopoietic cell transplantation for adult recipients facilitated by the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14(9, Suppl. 3): 8-15. 32. McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, et al. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2010; 28(11): 1878-1887. 33. Ashfaq K, Yahaya I, Hyde C et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of stem cell transplantation in the management of acute leukaemia: a systematic review. Health Technol Assess 2010; 14(54): 1-141. 34. Oliansky DM, Appelbaum F, Cassileth PA, Keating A, Kerr J, Nieto Y, Stewart S, Stone RM, Tallman MS, McCarthy PL Jr, Hahn T. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute myelogenous leukemia in adults: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14(2): 137-80. 35. Hamadani M, Awan FT, Copelan EA. Hematopoietic stem cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14(5):556-67. 36. Seshadri T, Keating A. Is there a role for autotransplants in AML in first remission?. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 15(1): 17-20. 37. Novitzky N, Thomas V, du Toit C, McDonald A. Is there a role for autologous stem cell transplantation for patients with acute myelogenous leukaemia? A retrospective analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2010 Sep 23. [Epub ahead of print]. 38. Majhail NS, Bajorunaite R, Lazarus HM, Wang Z, Klein JP, Zhang MJ, Rizzo JD. High probability of long-term survival in 2-year survivors of autologous hematopoietic cell transplantation for AML in first or second CR. Bone Marrow Transplant 2011; 46(3): 385-392. 39. Fernandez HF, Sun Z, Litzow MR et al. Autologous transplantation gives encouraging results for young adults with favorable-risk acute myeloid leukemia but is not improved with gemtuzumab ozogamicin. Blood 2011 Mar 17. [Epub ahead of print].

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w AML 125 40. Krönke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al. Monitoring of Minimal Residual Disease in NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia: A Study From the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. J Clin Onco. 2011 May 9. [Epub ahead of print]. Stahl T, Badbaran A, Kröger N, et al. Mimal residual disease diagnostics in patients with acute myeloid leukemia in the post-transplant period: comparison of peripheral blood and bone marrow analysis. Leuk Lymphoma 2010; 51(10):1837-1843. 41. Ashfaq K, Yahaya I, Hyde C, Andronis L, Barton P, Bayliss S, Chen YF. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of stem cell transplantation in the management of acute leukaemia: a systematic review. Health Technol Assess 2010; 14(54): 1-141. 42. Gupta V, Tallman MS, Weisdorf DJ. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for adults with acute myeloid leukemia: myths, controversies, and unknowns. Blood 2011; 117(8): 2307-2318. 43. McCarthy PL, Hahn T. Self-determinism: allobmt for AML. Blood 2011; 117(7): 2080-2081. Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r. Adres do korespondencji: Centrum Onkologii Instytut M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Oddział w Gliwicach Oddział Transplanatcji Szpiku 44-101 Gliwice ul. WybrzeŜe AK 15 Tel: 48 32 27 886 66, 48 32 278 87 77 Fax: 48 32 209 11 17 E-mail: holow@sum.edu.pl